一种二芳基亚砜及砜衍生物及其制备方法和应用与流程

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种二芳基亚砜及砜衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

随着人们生活节奏的加快，工作压力的提高，很多人长期处于亚健康状态，各种精神类疾病如抑郁症、焦虑症等的患病率也随之显著增加。抑郁症分为轻度、中度、重度。其中，患有重度抑郁症的病者受到的危害程度最大，临床上表现为注意力不集中、行动迟缓、情绪失落且无快感、有轻生的想法等。重度抑郁症分布在世界各地，尤其在大城市的患病率较高。重度抑郁症的病人基数大，自杀率高，且具有高百分比的遗传特质，抑郁症给患者家庭带来了巨大的经济负担及精神压力。

目前，临床针对抑郁症有以下几种治疗药物：传统三环类抗抑郁药(tricyclicantidepressants,tca)、单胺氧化酶抑制剂(monoamineoxidaseinhibitors,maoi)、以及近年来出现的一些新作用机制的药物，如选择性5-羟色胺(5-ht)再摄取抑制剂(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,ssri)、选择性5-ht和去甲肾上腺素(ne)再摄取抑制剂(serotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors,snri)、ne和特异性5-ht能抗抑郁药(noradrenergicandspecificserotonergicantidepressant,nassa)等。现有临床药物对大部分抑郁症患者有效，然而，仍有30-40％的患者对现有药物产生不应答，需要辅助抗抑郁药物治疗才能缓解抑郁症状。且传统抗抑郁药物普遍起效时间长，ssris作为一线药物具有其明显的治疗效果，但许多患者对其治疗产生不应答，且一般2-4周后才出现明显的药效。

沃替西汀是抑郁症市场中一个成功的新药，由lundbeck和takeda公司联合研发并于2013年9月获美国fda批准上市，用于重度抑郁症的治疗。沃替西汀是具有新颖的多作用模式机制的抗抑郁药物。其对5-ht转运体具有选择性抑制作用，对ne和多巴胺能神经元几乎没有影响，同时对5-ht1a受体具有激动作用，对5-ht1b受体具有部分激动作用，对5-ht3a、5-ht7及5-ht1d受体具有拮抗作用，属多作用模式(multimodal)药物，具有较好的安全性、耐受性和有效性。但是，沃替西汀在体内半衰期长达66小时，起效时间长，一般服药2周后达到血药稳态浓度(worldjpharmacol,2015,4(1):17-30)，并有致恶心、呕吐及性功能障碍等副作用。因此其作为一种长期使用的药物存在隐患和不足。

本发明通过对沃替西汀代谢通路的分析，设计并合成了相关氧化产物及衍生物，它们作为沃替西汀代谢产物及其类似物，具有治疗精神类疾病的有效性，并且有望在缩短起效时间、缩短体内半衰期、防止药物积蓄、提高稳定性等方面有所改善。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种如式-1的二芳基亚砜及砜衍生物，具体包括1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)及1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-2)。

本发明的另一目的在于提供一种如式-1的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法。

本发明的又一目的在于提供一种如式-1的二芳基亚砜及砜衍生物在制备抑郁症、焦虑症、癫痫症、精神分裂症等疾病的治疗药物中的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

本发明所述的如式-1所示的二芳基亚砜及砜衍生物的制备方法，包括如下步骤

1)将如式-2所示的沃替西汀氢溴酸盐溶于溶剂a中，加入碱a的水溶液，将ph调至9，水相用溶剂a萃取，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸出溶剂，得到如式-3所示的沃替西汀游离碱；

2)将如式-3所示的沃替西汀游离碱溶于溶剂b中，加入二碳酸二叔丁酯，25℃下反应1～3h，得到如式-4所示的4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯；

3)将如式-4所示的4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在溶剂c中分别采用控制性氧化法(1)和控制性氧化法(2)进行控制性氧化；

其中，所述控制性氧化法(1)为采用1.1当量的氧化剂c，在0～5℃下进行反应，得到如式-5-1所示的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；所述控制性氧化法(2)为采用2.4当量的氧化剂c，在20～40℃下进行反应，得到如式-5-2所示的4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；

4)将如式-5-1所示的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯或如式-5-2所示的4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于溶剂d中，加入氢溴酸，于50～70℃加热反应1～5h，再加入碳酸氢钠溶液调ph至2～3，室温下静置，析出白色晶体，于冰箱放置过夜，过滤，干燥，得产物如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐或如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪的氢溴酸盐；

制备路线如下所示：

具体地，步骤(1)中所述的溶剂a可以但不限于是乙酸乙酯、乙酸异丙酯、氯仿、二氯甲烷、甲苯等，优选溶剂a是乙酸乙酯。碱a可以但不限于是碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等，优选碱a是碳酸氢钠。所述的沃替西汀氢溴酸盐(式-2)和碱a的摩尔比是1:1～1.2，优选摩尔比是1:1.2。

步骤(2)中所述的溶剂b可以但不限于是二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿等，优选溶剂b是二氯甲烷。所述的沃替西汀游离碱(式-3)和二碳酸二叔丁酯(boc酸酐)的摩尔比为1:1～1.5，优选摩尔比为1:1.2。进一步地，优选反应时间为1h。

步骤(3)中所述的溶剂c可以但不限于是二氯甲烷，乙酸乙酯，氯仿等，优选溶剂为二氯甲烷。氧化剂c可以但不限于是间氯过氧苯甲酸(mcpba)，叔丁基过氧化氢(tbhp)，异丙苯过氧化氢(chp)，优选氧化剂c为间氯过氧苯甲酸。所述的控制性氧化法(1)中4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4)和氧化剂c的摩尔比为1:1～1.3，优选摩尔比是1:1.1。所述控制性氧化法(2)中4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4)和氧化剂c的摩尔比为1:2～2.4，优选摩尔比是1:2.4。

步骤(4)中所述的溶剂d可以但不限于是甲醇、乙醇等，优选溶剂d为乙醇。所述的4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1)或4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-2)和氢溴酸的摩尔比为1:2～10，优选摩尔比为1:4。进一步地，优选反应温度为65℃，反应时间为2.5h。

需要指出的是，本发明提供了如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，将上述化合物用碱碱化后，可得到相应的游离碱，该游离碱可与其它有机酸或无机酸形成药学上可接受的盐，因而药学上可接受的其它酸加成盐也包含在本发明之中。

另外，本发明提供了如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐可形成不同的晶型、水合物、溶剂合物或前药。上述各种形式的衍生物也包含在本发明之中。

所述1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐作用于5-ht能神经系统，具有显著的抗抑郁活性，可用于制备抗抑郁症、焦虑症、癫痫症、精神分裂症等疾病的药物。

所述1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐可以经口服或其它方式给药。经口服给药时，采用常规的制剂技术，将该化合物与常规的药学上可接受的载体混合制成常规的固体制剂，包括颗粒剂、胶囊或片剂等；非经口服给药时，采用常规的制剂技术将其制成注射液、输液剂或栓剂等。

一种药物组合物，含有治疗有效量的上述如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐为活性成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。所述药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备，如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成所需的剂型。

所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂或表面活性剂。

所述的如式-1-1所示的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及如式-1-2所示的1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐和所述的药物组合物用于制备抗抑郁症、焦虑症、癫痫症、精神分裂症等疾病的药物。

所述的抗抑郁症、焦虑症、癫痫症、精神分裂症等疾病的药物的施用量是根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病和严重程度等变化来采取不同的用量。

与现有技术相比，本发明的优势在于：

(1)本发明设计合成了结构新颖的二芳基亚砜及砜衍生物，通过采用二碳酸二叔丁酯将1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的游离仲胺基进行保护；再经控制性氧化反应，分别得到n-保护的亚砜及砜衍生物，后经串联的脱保护、成盐步骤，得到1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)及1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-2)。本合成方法简单，反应时间短，操作简便。

(2)动物实验结果显示：本发明所提供的的1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐及1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐对5-ht能神经系统的抑制效果显著优于沃替西汀。

附图说明

附图1为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪的核磁共振氢谱。

附图2为4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的核磁共振氢谱。

附图3为4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的核磁共振碳谱。

附图4为4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的核磁共振氢谱。

附图5为4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的核磁共振碳谱。

附图6为1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的核磁共振氢谱。

附图7为1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的核磁共振碳谱。

附图8为4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的核磁共振氢谱。

附图9为4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的核磁共振碳谱。

附图10为1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的核磁共振氢谱。

附图11为1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的核磁共振碳谱。

附图12为sd大鼠强迫游泳实验放弃挣扎时间柱形统计图。

附图13为sd大鼠悬尾实验静止时间柱形统计图。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。

实施例1：1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪(式-3)的制备

将沃替西汀氢溴酸盐(式-2,1.52g,4.02mmol)混悬于30ml乙酸乙酯中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml,4.8mmol)，调ph＝9，溶液变为澄清，静置、分液，水相用20ml乙酸乙酯萃取2次，合并有机相并以10ml饱和食盐水洗涤2次，有机相经无水硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂得到1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪(式-3)1.04g，收率：86.8％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝8.0hz,1h),7.15(s,1h),7.09–7.05(m,2h),7.03(d,j＝8.0hz,1h),6.84-6.88(m,1h),6.50(d,j＝8.0hz,1h),3.06(d,j＝4.8hz,8h),2.36(s,3h),2.32(s,3h)见图1。

实施例2：4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4)的制备

将1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪(式-3,1.0g，3.35mmol)溶于20ml二氯甲烷中，随后加入boc酸酐(925μl,4.02mmol)，启动搅拌，25℃下反应1h。向反应瓶中加入10ml水，搅拌0.5h后静置、分液，水层以10ml二氯甲烷萃取2次，合并有机层，减压蒸出溶剂得产物1.27g，收率：95.1％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝8.0hz,1h),7.15(s,1h),7.10–7.09(m,3h),6.87(t,j＝8.0hz,1h),6.53(d,j＝8.0hz,1h),3.61(t,j＝4.0hz,4h),3.01(s,4h),2.36(s,3h),2.32(s,3h),1.52(d,j＝16hz,9h)见图2。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ154.95,149.01,142.36,139.25,136.12,134.65,131.71,127.87,127.83,126.34,125.54,124.62,119.91,79.68,51.63,28.49,21.20,20.61见图3。

实施例3：4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4)的制备

将1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪(式-3,1.1g,3.69mmol)溶于20ml二氯甲烷中，随后加入boc酸酐(1ml,4.43mmol)，搅拌，25℃下反应3h。向反应瓶中加入10ml水，搅拌0.5h后静置、分液，水层以10ml二氯甲烷萃取2次，合并有机层，减压蒸出溶剂得产物1.40g，收率：95.2％。

实施例4：4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1)的制备

将4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4,1.0g,2.51mmol)溶于20ml二氯甲烷并置于0℃的冰水浴中，将75％mcpba(0.64g,2.76mmol)溶于10ml二氯甲烷中，用恒压滴液漏斗逐滴滴加，滴加完毕后搅拌反应2h。加入饱和碳酸氢钠溶液调ph＝9，静置、分液，水相用10ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相并以10ml饱和食盐水洗涤2次，有机相以无水硫酸钠干燥后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物0.78g，收率：75.0％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.81(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.37-7.41(m,2h),7.10–7.33(m,2h),6.93(d,j＝8.0hz,2h),3.36(s,2h),3.21(s,2h),2.86–2.90(m,2h),2.51(s,3h),2.32–2.34(m,2h),2.22(s,3h),1.39(s,9h)见图4。¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ154.65,150.58,141.38,140.40,136.93,131.92,131.47,127.76,127.00,126.44,126.06,122.34,79.93,52.73,28.41,21.25,19.05见图5。

实施例5：4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1)的制备

将4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4,0.5g,1.25mmol)溶于10ml二氯甲烷并置于0℃的冰水浴中，分次加入75％mcpba(0.32g,1.39mmol)，反应2h。加入饱和碳酸氢钠溶液调ph＝9，静置、分液，水相用8ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相并以10ml饱和食盐水洗涤2次，有机相以无水硫酸钠干燥后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物325mg，收率：62.7％。

实施例6：4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1)的制备

将4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4,0.5g,1.25mmol)溶于10ml二氯甲烷并置于0℃的冰水浴中，逐滴滴加5m的tbhp癸烷溶液(276μl,1.38mmol)，反应2h小时。加入饱和碳酸氢钠溶液调ph＝9，静置、分液，水相用8ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相并以10ml饱和食盐水洗涤2次，有机相以无水硫酸钠干燥后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物189mg，收率：36.4％。

实施例7：4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1)的制备

将4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4,0.5g,1.25mmol)溶于10ml二氯甲烷并置于0℃的冰水浴中，逐滴滴加80％chp溶液(200μl,g,1.38mmol)，反应2h。加入饱和碳酸氢钠溶液调ph＝9，静置、分液，水相用8ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相并以10ml饱和食盐水洗涤2次，有机相以无水硫酸钠干燥后经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得产物222mg，收率：42.7％。

实施例8：1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)的制备

将4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1,1.0g,2.41mmol)溶于10ml乙醇中，加入1.1ml48％的氢溴酸，65℃下反应2.5h，反应完成后加入10ml饱和碳酸氢钠溶液，调ph＝3，室温下静置，有白色固体慢慢析出，于冰箱放置过夜，过滤、干燥后得产品832mg，收率：87.5％。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.80(s,2h),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.59(td,j＝8.0,1.6hz,1h),7.46(td,j＝8.0,1.6hz,1h),7.36(d,j＝8.0hz,1h),7.27(d,j＝8.0hz,1h),7.17–7.14(m,2h),3.23–3.11(m,4h),2.99(s,2h),2.71-2.67(m,2h),2.44(s,3h),2.30(s,3h)见图6。¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ151.30,141.32,141.15,140.44,136.96,131.84,131.37,127.66,126.95,126.01,125.96,122.25,54.07,46.01,21.23,19.08见图7。

实施例9：1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)的制备

将4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1,1.0g,2.41mmol)溶于6ml乙醇中，加入1.1ml48％的氢溴酸，65℃下反应1h，反应完成后加入饱和碳酸氢钠溶液，调ph＝3，室温下静置，有白色固体慢慢析出，于冰箱放置过夜，过滤、干燥后得产品669mg，收率：70.3％。

实施例10：1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)的制备

将4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1,1.0g,2.41mmol)溶于6ml乙醇中，加入550μl48％的氢溴酸，65℃下反应2.5h，反应完成后加入饱和碳酸氢钠溶液，调ph＝3，室温下静置，有白色固体慢慢析出，于冰箱放置过夜，过滤、干燥后得产品346mg，收率：36.4％。

实施例11：1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪盐酸盐(式-1-1)的制备

将4-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-1,1.0g,2.41mmol)溶于6ml乙醇中，加入2.0ml饱和盐酸二氧六环溶液，65℃下反应1h，反应过程中有产物白色固体慢慢析出，冷却、静置，经过滤、干燥后得产品842mg，收率：85.9％。

实施例12：4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-2)的制备

将4-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-4,1.3g,3.26mmol)溶于20ml二氯甲烷并置于30℃水浴中，加入75％mcpba(1.93g,8.40mmol)，搅拌，反应完全后以饱和碳酸氢钠溶液调ph＝9，静置、分液，水相用10ml二氯甲烷萃取2次，合并有机相并以10ml饱和食盐水洗涤2次，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压蒸出溶剂得4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯1.22g，收率：87.4％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(d,j＝8.0,1h),8.06(d,j＝8.0,1h),7.57-7.33(m,3h),7.13(d,j＝8.0,1h),6.90(s,1h),3.26(s,4h),,2.70(s,4h),2.30(s,3h),2.05(s,3h),1.40(s,9h)见图8。¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ154.81,143.65,137.77,137.49,136.37,134.71,132.84,130.89,130.32,126.31,126.02,124.49,80.01,53.12,43.08,28.44,21.34,19.65见图9。

实施例13：1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-2)的制备

将4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-2,1.0g,2.32mmol)溶于10ml乙醇中，加入1.1ml氢溴酸，65℃下反应2.5h，反应完全后加入10ml饱和碳酸氢钠溶液，调ph＝3，室温下静置冷却，有白色固体慢慢析出，于冰箱放置过夜，经过滤、干燥后得产品850mg，收率：89.2％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.18(s,2h),8.30(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),8.14(d,j＝8.4hz,1h),7.67(td,j＝8.0,1.6hz,1h),7.48(td,j＝8.0,1.6hz,1h)7.40(dd,j＝8.0,1.6hz,1h),7.33(d,j＝8.0,1h),7.01(s,1h),3.11(s,8h),2.40(s,3h),2.14(s,3h)见图10。¹³cnmr(101mhz,dmso-d6)δ150.59,143.59,137.05,136.93,135.57,135.55,132.88,129.95,129.38,126.64,126.57,124.97,49.25,42.30,20.84,18.83见图11。

实施例14：1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪盐酸盐的制备(式-1-2)

将4-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(式-5-2,1.0g,2.42mmol)溶于10ml乙醇中，加入2.0ml饱和盐酸二氧六环溶液，65℃下反应1h，反应过程中有产物白色固体慢慢析出，冷却、静置，经过滤、干燥后得产品822mg，收率：86.2％。

测试例一：大鼠强迫游泳实验

实验动物：60只雄性sd大鼠，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司，动物合格证号：(scxk)2015000535529，动物饲养于标准屏障系统动物房，适应饲养环境至少3天。

禁食情况：实验前禁食过夜，给药后4小时喂食，自由饮水。

动物分组：将大鼠分为8组，每组三只，分别为：①阴性对照(空白)组；②阳性对照(沃替西汀)组(6mg/kg)；③式-1-1低剂量组(2mg/kg)；④式-1-1中剂量组(6mg/kg)；⑤式-1-1高剂量组(20mg/kg)；⑥式-1-2低剂量组(2mg/kg)；⑦式-1-2中剂量组(6mg/kg)；⑧式-1-2高剂量组(20mg/kg)。

给药途径：灌胃。

动物处理：实验结束后二氧化碳安乐死。

实验过程：将37℃温水加入强迫游泳装置，液面约为装置高度70％位置，约30cm，动物置于水中开始录制视频，时长6分钟，回看视频，记录6分钟内后4分钟动物放弃挣扎时间，单位秒。

空白组大鼠放弃挣扎时间为46.3±23s，阳性对照组放弃挣扎时间为9.83±5.98s，如式-1-1所示的化合物1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的低剂量组放弃挣扎时间为16.5±5.50s，中剂量组放弃挣扎时间为8.00±5.29s，高剂量组放弃挣扎时间为3.33±3.08s；如式-1-2所示的化合物1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸的低剂量组放弃挣扎时间为21.7±5.32s，中剂量组放弃挣扎时间为12.7±2.34s，高剂量组放弃挣扎时间为11.5±2.07s。

测试结果见附图12。

测试例二：大鼠悬尾实验

实验动物：60只雄性sd大鼠，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司，动物合格证号：(scxk)2015000535529，动物饲养于标准屏障系统动物房，适应饲养环境至少3天。

禁食情况：实验前禁食过夜，给药后4小时喂食，自由饮水。

动物分组：将大鼠分为8组，每组三只，分别为：①阴性对照(空白)组；②阳性对照(沃替西汀)组(6mg/kg)；③式-1-1低剂量组(2mg/kg)；④式-1-1中剂量组(6mg/kg)；⑤式-1-1高剂量组(20mg/kg)；⑥式-1-2低剂量组(2mg/kg)；⑦式-1-2中剂量组(6mg/kg)；⑧式-1-2高剂量组(20mg/kg)。

给药途径：灌胃。

动物处理：实验结束后二氧化碳安乐死。

实验过程：用棉布固定大鼠尾部，倒挂于悬尾装置，头离桌面约10厘米，测试录制6分钟视频，回看视频进行评分，记录实验6分钟内后4分钟动物挣扎放弃的时间，单位秒。

空白组大鼠放弃挣扎时间为178±8.11s，阳性对照组(6mg/kg)放弃挣扎时间为89.5±9.29s，化合物1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)的低剂量组放弃挣扎时间为180.8±14.9s，中剂量组放弃挣扎时间为103±13.7s，高剂量组放弃挣扎时间为62.5±18.4s；化合物1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-2)的低剂量组放弃挣扎时间为94.8±12.3s，中剂量组放弃挣扎时间为83±6.36s，高剂量组放弃挣扎时间为42.2±8.19s。

测试结果见附图13。

测试例三：大鼠脑通透性实验

实验动物：48只雄性sd大鼠，购于上海西普尔-必凯实验动物有限公司，动物合格证号：2007001670178，动物饲养于标准屏障系统动物房，适应饲养环境至少3天。

禁食情况：实验前禁食过夜，给药后4小时喂食；自由饮水。

给药途径：po-1:20mg/kg(10ml/kg)通过口服灌胃给药(n＝24)

血样收集：心脏穿侧采集血液，置于提前用15％edta-k2，预处理的ep管中，以3000g，5min离心得到血浆，置于干冰环境保存，运输，再转移至-80℃冰箱存储。

脑组织收集：二氧化碳安乐死动物，确认死亡后，用剪刀剖开颈部和颅骨表层皮肤，清除颈部肌肉和结缔组织，与枕骨大孔处，用剪刀剪开枕骨，并向上掀开颅骨，暴露脑部，取出脑后，用生理盐水冲洗表面血迹，再用滤纸吸干生理盐水，称重，置于匀浆管中，加入脑重5倍体积的水，匀浆处理，得到均匀的脑组织匀浆液，置于干冰环境保存，运输，再转移至-80℃冰箱存储。

采样时间点：给药前(pre-dose)和给药后0.25,0.5,1,2,4,8,24小时,总8个时间点,终末采集血浆和脑组织样品。

实验仪器：梅特勒电子天平mettler-toledoxp26，thermofisher-70℃超低温冰箱(美国)；eppendorf5415r低温冷冻离心机(德国)；ikavibraxvxr小型摇床(德国)；ikavortex振荡器(德国)；kq5200da超声波清洗器(昆山)；移液枪(gilson)；vortex-genie2(奥然科技有限公司)；2ml冻存管(greinerbio-one)；15ml&50ml离心管(corning)；注射器(上海米沙瓦医科工业有限公司)。液质联用仪(hplc-ms/ms)由api4000qtrap三重四极杆质谱仪，shimadzulc-30ad高效液相二元泵，shimadzusil-30ac自动进样器，shimadzucto-30a柱温箱以及shimadzucbm-20a脱气机组成。采用analyst5.1数据采集和处理系统。agilent1200液相色谱仪(美国)：由g1312a型四元输液泵元泵，g1322a脱气机等组成。

实验过程：健康sd大鼠48只，体重190-210克，按20mg/kg的剂量给每只大鼠进行灌胃给药，大鼠给药前和给药后0.25，0.5，1，2，4，8，24小时安乐死动物，采集得到血浆和脑组织。向血浆和脑组织样品中加入10ng/ml丁螺环酮乙腈溶液沉淀蛋白，涡旋混合3min，12000rpm离心3min，取75μl上清液，加入75μl水，涡旋混合3min，再取上清10μl上清液进行lc-ms/ms分析。实验结果显示化合物1-[2-(2,4-二甲基苯亚磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-1)的aucbrain/aucplasma值为25.4％，化合物1-[2-(2,4-二甲基苯磺酰基)苯基]哌嗪氢溴酸盐(式-1-2)的aucbrain/aucplasma值为64.3％，表明(式-1-1)及(式-1-2)两个化合物都能很好地通过血脑屏障。同时，式-1-1在脑中及血浆中的绝对暴露量更高，而式-1-2在脑中的相对暴露量更高。

表1大鼠脑通透性实验结果

测试例四：5-ht3a受体拮抗实验

1、实验材料：

①细胞：

将来源于wuxiapptec(上海)公司的鼠源m5-ht3a重组杆状病毒转导于hek-293t细胞株，在培养箱中(37℃，5％co2)孵育24小时后开始电生理试验。

②细胞外液(浴槽液)的组成：

nacl(145mm)、kcl(4mm)、cacl2(2mm)、mgcl2(1mm)、glucose(10mm)，hepes(10mm),ph为7.4；渗透压调为295mosm,上述溶液的配制均使用去离子水。

③电极液的组成：

kcl(120mm)、koh(31.25mm)、cacl2(5.374mm)、mgcl2(1.75mm)、hepes(10mm)、na2-atp(4mm)，用1n氢氧化钾调节ph至7.2，渗透压调至～285mosm；过滤后-20℃后保存。

④仪器：

手动膜片钳系统(axonmulticlamp700b,dididata1440,pclamp10,ect.)；低通滤波设定在4khz。

2.实验过程：

①实验前准备：

将所有待测化合物(沃替西汀，式-1-1，式-1-2)与5-ht分别溶解于dmso中，配置成储备溶液，于-20℃保存。实验前用细胞外液将上述储备溶液稀释到各测试的最终浓度，并在测试前目测各溶液中是否有沉淀析出。

②手动膜片钳记录：

采用全细胞式(whole-cellmode)记录(whole-cellmode)。在细胞贴附式状态下增加负压吸引或者给予电压脉冲刺激，使电极尖端膜片在管口内破裂，即形成全细胞记录模式。膜片微电极由玻璃毛细管用电极拉制仪分两步拉制而成，充入电极内液后电极电阻为2-5mω。取出经过24小时孵育的35mm的培养皿，置于倒置显微镜载物台上，用细胞外液灌流。建立全细胞记录模式后，保持电压钳制在-60mv，在诱发的采样模型中进行记录。所有记录均在经10μm5-ht诱导出的电流稳定后进行。胞外灌流给药从低浓度开始，每个浓度给予一条刺激记录，再给下一个浓度。

使用clampfit(10.2版，moleculardevices)，excel(2003版，microsoft)和graphpadprism进行进一步数据分析和曲线拟合。数据均以均值±标准差表示。在数据处理中，判断对m5-ht3a的阻断效应时，用电流的抑制率表示不同检测浓度下各化合物的作用。

ic50数值由hill方程进行拟合所得：

y：i/icontrol(即用单独施加5-ht诱导出的电流来标准化)；max：为100％；min：为0％；[drug]：测试物浓度；nh：hill斜率；ic50：测试物的最大半数抑制浓度。

表25-ht3a受体拮抗实验结果

从试验结果可以看出，这两个化合物对5-ht3a受体具有明显的抑制作用。

以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。