新型肽的制作方法

本发明涉及新型肽，更具体地本发明涉及包含新型牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质过敏症治疗用肽、对上述肽进行编码的多核苷酸、包含上述多核苷酸的表达载体及包含上述肽的牙本质疾病或牙髓疾病的预防或治疗用药学组合物、牙本质疾病或牙髓疾病的预防或改善用医药外品组合物及预防或改善用保健功能性食品组合物。
背景技术：
：牙髓作为存在于牙齿内部的填满牙髓腔的柔软的结合组织，是指神经和血管分布得丰富，并且达到牙本质内侧面的地方。在这种牙髓中产生的病变被称为牙髓疾病。牙髓疾病的原因非常丰富，在大部分的情况下，通过基于龋齿的细菌感染和牙齿的穿孔、断裂、龟裂、牙周袋，来向牙髓内部产生感染而发生。并且，外伤、磨耗、牙齿龟裂及治疗时在牙科用设备中产生的热和摩擦等也可诱发牙髓疾病。基于细菌感染的牙髓炎可延伸为齿根端疾病和牙周疾病。当发生牙髓疾病时，按照牙髓充血、牙髓炎、牙髓坏死的顺序进行。在牙髓坏死的情况下，由于牙髓死亡，从而完全不能向牙髓供给血液，因此导致使整个牙周组织消失，来最终可导致齿根端疾病或整个牙齿的异常。在牙髓、齿根端疾病的治疗中使用牙髓复制剂和牙根管填充材料，通常使用氢氧化钙、矿物三氧化物凝聚体(mta，mineraltrioxideaggregate)、古塔胶(gutta-percha)等。在矿物三氧化物凝聚体的情况下，具有密封力和生物体亲和性，从而在治疗中呈现效果，但是相对地，作为牙科治疗剂产生高费用、变色，从而发生审美性问题。在古塔胶的情况下，费用经济且流动性好，但是是导致丧失牙髓生活力的非生理性的治疗方法。当前为止治疗牙本质牙髓疾病的保守的治疗方法而言，使治疗的牙齿变弱或易碎，并且具有再感染的危险。由此，活跃地进行用于开发可有效地治疗上述牙本质疾病或牙髓疾病的治疗剂的研究。例如，在韩国公开专利第2012-0089547号中公开包含成釉细胞、顶芽细胞或它们的培养液作为有效成分的硬组织形成及牙本质或牙髓组织再生用组合物，在韩国公开专利第2009-0033643号中公开有新型来源于牙囊的牙齿干细胞及其培养方法。技术实现要素：解决的技术问题本发明人为了开发更有效地治疗牙本质疾病或牙髓疾病的制剂，锐意努力，其结果开发呈现牙髓组织的再生促进用细胞治疗及牙本质过敏症治疗效果的肽，并且完成了本发明。技术方案本发明的一目的在于，提供促进新型牙本质或牙髓组织的再生及牙本质疾病或牙髓疾病的治疗用肽。本发明的再一目的在于，提供对上述肽进行编码的多核苷酸。本发明的另一目的在于，提供包含上述多核苷酸的表达载体。本发明的还一目的在于，提供包含上述肽的牙本质疾病或牙髓疾病的预防或治疗用药学组合物。本发明的又一目的在于，提供包含上述肽的牙本质疾病或牙髓疾病的预防或改善用医药外品组合物。本发明的又一目的在于，提供包含上述肽的牙本质疾病或牙髓疾病的预防或改善用保健功能性食品组合物。本发明的又一目的在于，提供包括将包含上述肽的组合物给药到个体的步骤的牙本质疾病或牙髓疾病的预防或治疗方法。本发明的又一目的在于，提供包括将包含上述肽的组合物给药到个体的步骤的促进牙本质或牙髓组织的再生的方法。本发明的又一目的在于，提供包含以下通式1的氨基酸序列的肽或包含上述肽的组合物的促进牙本质或牙髓组织的再生的用途、牙本质过敏症的预防或治疗用途及牙本质疾病或牙髓疾病的预防或治疗用途。k-y-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8(通式1)上述通式1中，r1为精氨酸r、赖氨酸k或谷氨酰胺q；r2为精氨酸r或谷氨酰胺q；r3、r4及r5分别为精氨酸r或赖氨酸k；r6为天冬酰胺n或丝氨酸s；r7及r8为赖氨酸k或酪氨酸y。本发明的另一目的在于，提供包含序列号1至序列号96中的任意一种氨基酸序列的肽或包含上述肽的组合物的促进牙本质或牙髓组织的再生的用途、牙本质过敏症的预防或治疗用途及牙本质疾病或牙髓疾病的预防或治疗用途。发明效果本发明的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质过敏症治疗用肽呈现优秀的牙本质或牙髓组织的再生促进效果，因此可广泛地用于用于治疗与多种牙本质和牙髓相关的疾病的预防或治疗的制剂的开发。附图说明图la为表示在本发明中提供的各个肽针对于作为成牙本质细胞分化标志基因的牙本质涎磷蛋白(dspp)的表达产生的影响按组进行比较的结果的图表。图lb为表示在处理本发明的肽的mdpc-23细胞中，对作为成牙本质细胞分化标志的牙本质涎磷蛋白基因的表达水平进行比较的结果的图表。图lc为表示在本发明的组11及组12的肽得到处理的mdpc-23细胞中，对作为成牙本质细胞分化标志的牙本质涎磷蛋白、dmpl(牙本质基质蛋白1)及nestin(巢蛋白)基因的表达水平进行比较的结果的图表。图ld为表示针对于与牙髓组织细胞有关的本发明的肽的细胞毒性进行评价的结果的图表。图2作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行12周的移植之后，由此在生物体内中所生成的牙本质/牙髓组织-类似组织的显微镜照片，a部分至c部分为表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙(ha/tcp)的对照组的移植物进行6周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：a部分200μm、b部分100μm、c部分50μm)；d部分至f部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组11的肽的移植物进行6周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：d部分200μm、e部分100μm、f部分50μm)；g部分至i部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽的移植物进行6周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：g部分200μm、h部分100μm、i部分50μm)；j部分至l部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行6周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：j部分200μm、k部分100μm、l部分50μm)。图3作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行6周的移植来在生物体内中所生成的包含于牙本质/牙髓组织-类似组织的胶原蛋白的形成水平的显微镜照片，a部分至c部分表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行6周的移植的结果(比例尺：a部分500μm、b部分200μm、c部分50μm)，d部分至f部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组11的肽的移植物进行6周的移植的结果(比例尺：d部分500μm、e部分200μm、f部分50μm)，g部分至i部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽的移植物进行6周的移植的结果(比例尺：g部分500μm、h部分200μm、i部分50μm)，j部分至l部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行6周的移植的结果(比例尺：j部分500μm、k部分200μm、l部分50μm)。图4为作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行6周的移植来在生物体内中所生成的包含于牙本质/牙髓组织-类似组织中，对作为成牙本质细胞特异性分化标志基因的dsp和作为成骨细胞特异性分化标志的bsp的表达水平进行评价的结果的免疫染色照片，a部分及e部分表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行6周的移植的结果，b部分及f部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组11的肽的移植物进行6周的移植的结果，c部分及g部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽的移植物进行6周的移植的结果，d部分及h部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行6周的移植的结果，a部分、b部分、c部分及d部分的箭头表示在新形成的牙本质-类似组织中dsp被表达的部分，e部分、f部分、g部分及h部分的箭头表示在新形成的骨头类似组织中bsp被表达的部分。比例尺为50μm。图5作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行12周的移植之后，由此在生物体内中所生成的牙本质/牙髓组织-类似组织的显微镜照片，a部分至c部分为表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行12周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：a部分500μm、b部分200μm、c部分50μm)；d部分至f部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组11的肽的移植物进行12周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：d部分500μm、e部分200μm、f部分50μm)；g部分至i部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽的移植物进行12周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：g部分500μm、h部分200μm、i部分50μm)；j部分至l部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行12周的移植的结果的显微镜照片(j部分500μm、k部分200μm、l部分50μm)。图6作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行12周的移植之后，包含于在生物体内中所生成的牙本质/牙髓组织-类似组织的胶原蛋白的形成水平的显微镜照片，a部分至c部分为表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：a部分500μm、b部分200μm、c部分50μm)，d部分至f部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组11的肽的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：d部分500μm、e部分200μm、f部分50μm)，g部分至i部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：g部分500μm、h部分200μm、i部分50μm)，j部分至l部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：j部分500μm、k部分200μm、l部分50μm)。图7作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行12周的移植来在生物体内中所生成的牙本质/牙髓组织-类似组织中，对作为成牙本质细胞特异性分化标志基因的dsp和作为成骨细胞特异性分化标志的bsp的表达水平进行评价的结果的免疫染色照片，a部分及e部分表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行12周的移植的结果；b部分及f部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组11的肽的移植物进行12周的移植的结果；c部分及g部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽的移植物进行12周的移植的结果；d部分及h部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行12周的移植的结果；a部分、b部分、c部分及d部分的箭头表示在新形成的牙本质-类似组织中dsp被表达的部分；e部分、f部分、g部分及h部分的箭头表示在新形成的骨头类似组织中bsp被表达的部分。比例尺为50μm。图8作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行12周的移植来在生物体内中所生成的牙本质/牙髓组织-类似组织的结构的扫描式电子显微镜照片，a部分及b部分表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：a部分50μm、b部分20μm)，c部分及d部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽(序列号96)的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：c部分50μm、d部分20μm)，e部分及f部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：e部分50μm、f部分20μm)。图9作为表示将包含本发明的肽的移植物移植到人类牙齿的牙根管之后，对由此形成的成牙本质细胞/牙髓组织-类似组织进行分析的结果的显微镜照片及扫描式电子显微镜照片，a部分及b部分表示对移植有仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行染色的结果(比例尺：a部分500μm、b部分50μm)，c部分、d部分及d’部分表示对移植有包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽(序列号96)的移植物进行染色的结果，d部分为c部分的1号框的放大图，d’部分为c部分的2号框的放大图(比例尺：c部分500pm、d部分50μm、d’部分50μm)；e部分及f部分表示对移植有仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物利用扫描式电子显微镜进行拍摄的结果(比例尺：e部分50μm、f部分10μm)；g部分及h部分表示对移植有包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽(序列号96)的移植物利用扫描式电子显微镜进行拍摄的结果(比例尺：g部分50μm、h部分10μm)；p表示再生的牙髓组织，de表示现有的牙本质壁，dt表示现有的牙本质小管，od表示成牙本质细胞，op表示成牙本质细胞突起，位于d部分的箭头表示与成牙本质细胞突起一同使成牙本质细胞-类似细胞再生。图10作为在间接盖髓术模型中的浅窝洞模型中，以组织学的方式分析新型肽对生理性牙本质(第三期牙本质)形成产生影响的显微镜照片，a部分至c部分为表示在露出的牙本质部位的牙本质小管入口未涂敷任何物质的对照组的结果的显微镜照片(比例尺：a部分500μm、b部分100μm、c部分50μm)；d部分至f部分为在露出的牙本质部位的牙本质小管入口涂敷组11的肽(1.5μg)的结果的显微镜照片(比例尺：d部分500μm、e部分100μm、f部分50μm)；g部分至i部分为在露出的牙本质部位的牙本质小管入口涂敷组12的肽(1.5μg)的结果的显微镜照片(比例尺：g部分500μm、h部分100μm、i部分50μm)。p表示牙髓(pulp)，d表示牙本质(dentin)，td表示新形成的生理性牙本质(新形成的第三牙本质(newlyformedtertiarydentin))。图11作为在间接盖髓术模型中的深窝洞模型中，以组织学的方式分析新型肽对生理性牙本质(第三期牙本质)形成产生影响的显微镜照片，a部分至c部分为表示未涂敷任何物质且填充玻璃离子水门汀(glassionomercement)的对照组的结果的显微镜照片(比例尺：a部分500μm、b部分100μm、c部分50μm)；d部分至f部分表示涂敷组11的肽(1.5μg)且填充玻璃离子水门汀的结果的显微镜照片(比例尺：d部分500μm、e部分100μm、f部分50μm)；g部分至i部分为涂敷组12的肽(1.5μg)且填充玻璃离子水门汀的结果的显微镜照片(比例尺：g部分500μm、h部分100μm、i部分50μm)。p表示牙髓(pulp)，d表示牙本质(dentin)，td表示新形成的生理性牙本质(新形成的第三牙本质(newlyformedtertiarydentin))。图12作为在直接盖髓术模型中，以组织学的方式分析新型肽对生理性牙本质(第三期牙本质)形成产生影响的显微镜照片，a部分至c部分为表示未涂敷任何物质且填充玻璃离子水门汀的对照组的结果的显微镜照片(比例尺：a部分200μm、b部分100μm、c部分50μm)；d部分至f部分表示未涂敷任何物质且利用矿物三氧化物凝聚体密封之后利用玻璃离子水门汀覆盖的阳性对照组的结果的显微镜照片(比例尺：d部分500μm、e部分200μm、f部分50μm)；g部分至i部分为涂敷组11的肽(1.5μg)且利用矿物三氧化物凝聚体密封之后利用玻璃离子水门汀覆盖的结果的显微镜照片(比例尺：g部分200μm、h部分100μm、i部分50μm)，j部分至l部分为涂敷组12的肽(1.5μg)且利用矿物三氧化物凝聚体密封之后利用玻璃离子水门汀覆盖的结果的显微镜照片(比例尺：j部分500μm、k部分100μm、l部分50μm)。d表示牙本质(dentin)，od表示骨性牙质(osteodentin)，td表示新形成的生理性牙本质(新形成的第三牙本质)。具体实施方式本发明人为了开发更有效地治疗牙本质疾病或牙髓疾病的制剂，进行多种研究，最终开发了由10个氨基酸构成的新型肽。开发的上述新型肽作为为取代可呈现牙本质疾病或牙髓疾病治疗效果的肽的氨基酸序列的一部分而制备，并且确认了可增加作为成牙本质细胞分化标志基因的牙本质涎磷蛋白、dmpl及nestin基因的表达水平，从而既呈现促进牙本质再生的效果，又对于牙髓组织的细胞未呈现任何细胞毒性。并且，制备与牙髓组织细胞一同包含上述肽的移植物，并且将制备的上述移植物移植于免疫系统受损的小鼠的皮下组织，并且经过6周至12周之后，对被移植的组织进行分析，最终确认了如下：在生物体内形成与牙本质-牙髓组织最类似的形态的牙本质-牙髓类似组织，胶原蛋白的形成水平增加，作为成牙本质细胞特异性分化标志基因的dsp的表达水平增加，相反地，作为成骨细胞特异性分化标志的bsp的表达水平未特别地增加。并且，通过电子显微镜对上述被移植的组织的形状进行分析，其结果，确认了成牙本质细胞-类似细胞以栅栏状排列方式存在于现有的牙本质壁上，它们的细胞突起与伸长的核一同，向现有的牙本质小管伸长。并且，确认了在间接盖髓术成犬模型及直接盖髓术成犬模型中的上述肽的效果，最终确认了与在人的自然牙齿牙本质中可观察的相同的生理性牙本质通过新型肽形成。因此，可知本发明的肽呈现牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质过敏症的治疗效果。到目前为止毫无报告呈现这种效果的本发明的肽，并且由本发明人最初开发。作为用于实现上述目的的一实施方式，本发明提供包含以下通式1的氨基酸序列的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质疾病或牙髓疾病的治疗用肽。k-y-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8(通式1)在上述通式1中，r1为精氨酸r、赖氨酸k或谷氨酰胺q；r2为精氨酸r或谷氨酰胺q；r3、r4及r5分别为精氨酸r或赖氨酸k；r6为天冬酰胺n或丝氨酸s；r7及r8为赖氨酸k或酪氨酸y。本发明的术语“牙本质(dentine)”还被称为牙质、象牙质，是指形成牙齿的大部分的、具有呈黄色的白色的坚硬的组织。上述牙本质在牙冠部中由牙釉质覆盖，在齿根部中由牙骨质覆盖，因此不露出于牙齿表面，但是随着岁数大，若牙釉质磨损，则牙本质将暴露在牙冠的牙颈部或咬合面。上述牙本质虽然是一种骨组织，但是形成牙本质的细胞的本体位于牙髓内，并且仅其突起向牙本质内延伸，在上述方面上和通常的骨组织不同。本发明的术语“牙髓组织(dentalpulp)”还被称为“牙髓”，是指存在于牙齿的内部的填满牙髓腔的柔软的结合组织。在解剖学上还可指丰富的神经和血管的分布，并且达到牙本质的内侧面的位置的区域。在本发明中提供的肽既不呈现细胞毒性，又可使作为成牙本质细胞分化标志基因的牙本质涎磷蛋白、dmpl及nestin基因的表达水平增加，并且在与牙髓组织细胞一同移植于生物体内的情况下，上述牙髓组织细胞可呈现形成牙本质/牙髓组织-类似组织的特性。在本发明中提供的肽只要能够呈现牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质疾病或牙髓疾病的治疗效果，就会使具有构成上述的氨基酸序列和一种以上的氨基酸残基具有不同的序列的突变体肽也包含于在本发明中提供的肽的范畴。通常，在本发明所属
技术领域：
中公知在整体上未变更分子的活性的蛋白质及多肽中的氨基酸的交换。最普遍地发生的交换为氨基酸残基ala/ser、val/ile、asp/glu、thr/ser、ala/gly、ala/thr、ser/asn、ala/val、ser/gly、thy/phe、ala/pro、lys/arg、asp/asn、leu/ile、leu/val、ala/glu、asp/gly之间的交换。并且，通过氨基酸序列上的突变或修饰可包含与肽的热、ph等有关的结构性稳定性增加或牙本质或牙髓组织的再生促进能力增加的肽。例如，本发明中提供的作为位于序列号1的肽的3号的酸性氨基酸的谷氨酰胺即使被作为碱性氨基酸的赖氨酸或精氨酸取代，也可直接显示在本发明中提供的肽的效果；位于序列号1的肽的4号或5号的作为碱性氨基酸的精氨酸即使被作为酸性氨基酸的谷氨酰胺或作为碱性氨基酸的赖氨酸取代，也可直接显示在本发明中提供的肽的效果；位于序列号1的肽的6号或7号或9号的作为碱性氨基酸的赖氨酸即使被作为碱性氨基酸的精氨酸或作为芳香族氨基酸的酪氨酸取代，也可直接显示在本发明中提供的肽的效果；位于序列号1的肽的8号的作为酸性氨基酸的天冬酰胺即使被作为中性氨基酸的丝氨酸取代，也可直接显示在本发明中提供的肽的效果；位于位于序列号1的肽的10号的作为芳香族氨基酸的酪氨酸即使被作为碱性氨基酸的赖氨酸取代，也可直接显示在本发明中提供的肽的效果。如上所述，在构成本发明的肽的酸性氨基酸、碱性氨基酸或芳香族氨基酸分别被具有相同性质的氨基酸取代的情况下，当然即使分别被与此不同的酸性氨基酸、碱性氨基酸、中性氨基酸或芳香族氨基酸取代，也可直接呈现在本发明中提供的肽的效果，因此，构成本发明的肽的氨基酸序列和一个以上的氨基酸残基具有不同的序列的突变体肽也属于在本发明。并且，本发明的肽即使具有在它的n-末端或c-末端附加有任意氨基酸的形态，也可直接呈现在本发明中提供的肽的效果，因此包含于在本发明中提供的肽的范畴。作为一例，可成为在上述肽的n-末端或c-末端附加有1至300个的氨基酸的形态，作为另一例，可成为在上述肽的n-末端或c-末端附加有1至100个氨基酸的形态，又作为另一例，可成为在上述肽的n-末端或c-末端附加有1至24个氨基酸的形态。为了从生物体内的蛋白质切割酶保护，并且增加稳定性，本发明的肽可以为它的n-末端和/或c-末端等由化学式修饰或利用有机端保护或在肽末端等中追加氨基酸来变形的形态。尤其在化学上合成的肽的情况下，由于n-及c-末端带电荷，因此，为了去除这种电荷可对n-末端进行乙酰化(acetylation)、对n-末端进行甲基化(metylation)和/或对c-末端进行酰胺化(amidation)或可包括d-氨基酸导入、ch2-nh、ch2-s、ch2-s＝o、ch2-ch2在内的肽键变形、主链变形、侧链变形，但并不限定于此。制备肽模仿体化合物的方法作为在本发明
技术领域：
中公知的方法，例如可参照quantitativedrugdesign,c.a.ramsdengd.,choplinpergamonpress(1992)中记载的内容。本发明的术语“主链变形”是指构成肽的氨基酸的主要部分的链形或环形的主链被称为主链(主链：backbone)，并且将构成上述肽主链的氨基酸直接变形为氨基酸类似物的被称为主链变形。氨基酸类似物是指氨基酸主链的氮或α-碳中，通过取代作用对氢原子进行变形的氨基酸。本发明的术语“侧链变形”是指从成为构成肽的氨基酸的主要部分的链形或环形主链如分枝延伸的原子团被称为侧链(侧链：side-chains)，利用化学物质对这些侧链进行变形的被称为侧链变形。作为肽侧链变形的例包含：如还原烷基化反应；基于乙酰亚胺酸甲酯的酰胺化；基于乙酸酐的烷基化；基于氰酸的氨基的甲氨酰化；基于2，4，6-三硝基苯磺酸(tnbs)的氨基酸的三硝基苄基化；基于琥珀酸酐的氨基的烷基化；以及处理5-磷酸吡哆醛pyridoxal-5-phosphate后还原为nabh4的如吡哆醛化(pyridoxylation)的氨基的变形等。并且，本发明的肽可独立使用，并且可以与如溶剂等接受的各种载体(cattier)混合使用，为了增大稳定性及功效还可包含碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖等；抗氧化剂(antioxidants)，如抗坏血酸(ascorbicacid)或谷胱甘肽(glutathione)等；螯合剂(chelatingagents)；低分子蛋白质或其他稳定剂(stabilizers)等使用。根据本发明的一实施例，合成相当于在本发明中提供的通式1的96种的肽，并检验上述合成的肽对作为成牙本质细胞分化标志基因的牙本质涎磷蛋白基因的表达水平产生的影响。其结果，确认了如下：与在未处理本发明的肽的mdpc-23细胞(对照组)中测定的作为成牙本质细胞分化标志的牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸(mrna)水平相比，处理上述96种的肽的mdpc-23细胞中，上述牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平均呈现1.3倍以上的值(表13至表24)。根据当前为止的报告，众所周知，若dspp的信使核糖核酸的水平增加，则促进成牙本质细胞分化及牙本质再生，因此可知如下：呈现使上述牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平增加的上述96种的肽呈现促进成牙本质细胞分化及牙本质再生的效果(tadurusreenathetal，，thejournalofbiologicalchemistry,vol.278,no.27,issueofjuly4,pp.24874-24880,2003；williamt.butleretal,connectivetissueresearch,44(suppl.1)：171-178、2003)。作为另一实施方式本发明提供对上述肽进行编码的多核苷酸。上述多核苷酸可通过取代，缺失，插入或它们的组合进行突变。在化学合成核苷酸序列制备的情况下，可使用在本发明所属领域中公知的合成法，例如在文献(engelsanduhlmann,angewchemintedengl.,37:73-127,1988)中记载的方法，并且可利用三酯、亚磷酸盐、亚磷酰胺及h-亚磷酸盐方法、聚合酶链锁反应(pcr)及其他自动引物方法，固体支撑物上的寡核苷酸合成法来合成。例如，对本发明的肽进行编码的多核苷酸可包含序列4的碱基序列。作为另一实施方式，本发明提供利用包含上述多核苷酸的表达载体、包含上述表达载体的转化体及上述转化体来制备上述肽的方法。本发明的术语“表达载体”是指作为在所目的的宿主细胞中可表达目的肽的重组载体，包含以能够操作的方式相连接的必须的调节要素的基因制备物，从而表达基因插入物。上述表达载体包含公开密码子、终结密码子、启动子、操纵等的表达调节要素，上述公开密码子及终结密码子通常被视为对多肽进行编码的核苷酸序列的一部分，并且当给药基因制备物时必须在个体呈现作用，并且位于编码序列和框架(inframe)。载体的启动子可以为结构性或诱导性启动子。本发明的术语“能够操作的方式相连接(operablylinked)”是指以执行通常的功能的方式对核酸表达调节序列和目的的蛋白质或核糖核酸(rna)进行编码的核酸序列功能性地相连接(functionallinkage)的状态。例如，对启动子和蛋白质或核糖核酸进行编码的核酸序列以能够操作的方式相连接来可对编码序列的表达产生影响。可利用在本发明
技术领域：
中公知的基因重组技术制备与表达载体的操作性相连接，作为部位-特异性脱氧核糖核酸(dna)切割及连接可使用本发明所属
技术领域：
中通常公知的酶等。并且，为了促进从细胞培养液的肽的分离，上述表达载体可包含用于排出上述肽的信号序列。还可在所插入的核酸序列的有效的翻译中需要特异性公开信号。这些信号包含atg公开密码子及相邻的序列。在有些情况下，需要提供可包含atg公开密码子的外因性翻译调节信号。这种外因性翻译调节信号及公开密码子可以为多种天然及合成供给源。可通过适当的转录因子或翻译强化因子的导入增加表达效率。并且，为了使上述肽的检测变得容易，上述表达载体还可包含可使用任意内肽酶去除的蛋白质标签。本发明的术语“标签(tag)”是指呈现可进行定量的活性或特性的分子，可以为化学荧光物质(fluoracer)如荧光素等；荧光分子，如包含荧光蛋白或相关蛋白质的多肽荧光物质；还可以为myc标签、标志(flag)标签、组氨酸标签、亮氨基酸标签、免疫球蛋白g(igg)标签、链霉亲和素标签等的表位标签。尤其，在使用表位标签的情况下，优选地由6个以上的氨基酸参加构成，更优选地可使用由8个至50个氨基酸参加构成的肽标签。在本发明中，上述表达载体可包含对上述的本发明的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质疾病或牙髓疾病的治疗用肽进行编码的核苷酸序列，此时所使用的载体只要能够生产上述肽，就不特别限制于此，优选地，可以为质粒脱氧核糖核酸、噬菌体脱氧核糖核酸，更优选地可以为商业上开发的质粒(puc18、pbad、pidtsamrt-amp等)、大肠杆菌来源的质粒(pyg601br322、pbr325、puc118、puc119等)、枯草芽孢杆菌来源质粒(pub110、ptp5等)、酵母-来源质粒(yepl3、yep24、ycp50等)、噬菌体脱氧核糖核酸(charon4a、charon21a、embl3、embl4、λgt10、λgtll、λzap等)、动物病毒载体(逆转录病毒(retrovirus)、腺病毒(adenovirus)、牛痘病毒(vacciniavirus)等)、昆虫病毒载体(杆状病毒(baculovirus)等)。上述表达载体根据宿主细胞蛋白质的表达量和修饰等呈现得不同，因此优选地选择最适合与目的的宿主细胞而使用。可向宿主导入在本发明中提供的上述表达载体来进行转换，从而可制备本发明中提供的转化体，通过使包含于上述表达载体的多核苷酸表达，来可使用于生产上述肽。可通过多种方法进行上述转化，只要能够生产上述肽，就并不特别限定于此，但是可使用cacl2沉淀法、在cacl2沉淀法中使用被称为二甲基亚砜(dmso，dimethylsulfoxide)的还原物质来提高效率的hanahan方法、电穿孔法(electroporation)、磷酸钙沉淀法、原生质融合法、使用碳化硅纤维的搅拌方法、农杆菌介导的转化法、利用聚乙二醇(peg)的转化法、硫酸葡聚糖、脂质体及干燥/抑制介导的转化方法等。并且，使用于制备上述转化体的宿主也只要能够生产上述肽，就并不特别限定于此，但是可以为细菌细胞，如大肠杆菌、链霉菌、鼠伤寒沙门氏菌等；酵母细胞，如酿酒酵母、裂殖酵母；菌类细胞，如毕赤酵母等；昆虫细胞，如果蝇、夜蛾sf9细胞；动物细胞，如cho、cos、nso、293、bowmelanoma细胞等；或植物细胞。上述转化体还可使用于生产本发明的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质过敏症治疗用肽的方法。具体地，生产本发明的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质疾病或牙髓疾病治疗用肽的方法可包括：步骤(a)：通过培养上述转化体来获得培养物；以及步骤(b)，从上述培养物回收本发明的肽。本发明的术语“培养”是指使微生物在适当地人工调节的环境条件下生育的方法。在本发明中，作为培养上述转化体的培养方法可利用在本发明所属
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中国公知的方法进行。具体地，作为上述培养只要通过表达本发明的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质疾病或牙髓疾病治疗用肽，来可进行生产，就并不特别限定于此，但是在分批补料工序或注入补料或反复注入分批补料工序(fedbatchorrepeatedfedbatchproess)中，可进行连续式培养。使用于培养的培养基在包含碳源、氮源、氨基酸、维生素等的通常的培养基内，在好气性条件下，调节温度、ph等并且需要以适当的方式满足特定菌株的条件。作为可使用的碳源将葡萄糖及木糖的混合糖用作主碳源，除此之外，包含：糖如蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、淀粉、纤维素等；以及油，如碳水化合物、大豆油、葵花籽油、蓖麻油、椰子油等；以及脂肪酸，如脂肪、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸；以及醇，如甘油、乙醇；以及有机酸，如醋酸等。这些物质可作为个别的或混合物使用。作为可使用的氮源可使用无机氮源，如氨、硫酸铵、氯化铵、乙酸铵、磷酸铵、碳酸铵及硝酸铵等；氨基酸，如谷氨酸、蛋氨酸、谷氨酰胺等；以及有机氮源，如蛋白胨、nz-胺、肉类提取物、酵母提取物、麦芽提取物、玉米浸渍液、酪蛋白水解物、鱼类或其分解生成产物、脱脂大豆饼或其分解产物等。它们的氮源可独立或组合使用。在上述培养基中作为磷源可包含磷酸钾、磷酸氢二钾及相应的含钠盐。作为可使用的磷源包含磷酸二氢钾或磷酸氢二钾或相应的含钠盐。并且作为无机化合物可使用氯化钠、氯化钙、氯化铁、硫酸镁、硫酸铁、硫酸锰及碳酸钙。最后，在上述物质上可加必须生长物质，如氨基酸及维生素等。并且，在培养培养基中可使用适当的前体。上述的原料在培养过程中可通过适当的方式以分批式、流加式或连续式添加于培养物，但并不限定于此。可通过以适当的方式使用基础化合物，如氢氧化钠、氢氧化钾、氨等；酸化合物，如磷酸或硫酸等来调节培养物的ph。并且，通过使用如脂肪酸聚乙二醇酯等消泡剂来可抑制气泡生成。为了保持好气状态，向培养物内注入氧或含氧气体(例如空气)。优选地，通常培养物的温度为27℃至37℃，优选地，是30℃至35℃。上述肽的生成量成为最大值为止一直进行培养。以这种目的通常在10小时至100小时内实现。并且，可通过本发明所属
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中公知的方法剂型从培养物回收上述肽的步骤。具体地，只要可适用于所生产的上述肽的回收，就并不特别限制上述回收方法，优选地，可使用离心分离、过滤、提取、喷雾、干燥、蒸发、沉淀、结晶化、电泳、分级溶解(例如，硫酸铵沉淀)，色谱(例如离子交换，亲和性，疏水性和大小排出)等方法。作为另一实施方式，本发明提供包含上述肽的牙本质疾病或牙髓疾病的预防或治疗用药学组合物。如上所示，在与牙髓组织细胞一同向生物体内移植本发明的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质过敏症治疗用肽的情况下，上述牙髓组织细胞可促进形成牙本质/牙髓组织-类似组织，并且通过在损伤的牙本质部位或牙髓部位涂敷上述肽，来可形成与在人的自然牙齿牙本质中可观察到的相同的牙本质，因此，可用作因牙本质或牙髓组织损伤而发生的牙本质疾病或牙髓疾病治疗用药学组合物的有效成分。包含于上述药学组合物的肽还能够以肽独立的形态使用，还能够以由上述肽反复连接2次以上而成的多肽的形态使用，还能够以呈现牙本质疾病或牙髓疾病治疗效果的药物与上述肽的n-末端或c-末端相结合的复合形态使用。本发明的术语“牙本质疾病”或“牙髓疾病”是指因上述牙本质及牙髓组织的损伤，引起使牙髓组织和与此相结合的牙本质损伤而发病的全部疾病。在本发明中，上述牙本质疾病或牙髓疾病只要是基于本发明的肽呈现治疗效果，就并不特别限定于此，但是作为一例可以为牙本质过敏症、牙髓充血、牙髓炎、牙髓变性、牙髓的坏死及坏疽症等。本发明的术语“预防”是指通过包含本发明的肽的牙本质疾病或牙髓疾病的预防或治疗用药学组合物的给药，来抑制或延迟牙本质疾病或牙髓疾病的发生的全部行为。本发明的术语“治疗”是指将包含本发明的肽作为有效成分的药学组合物给药到需要治疗牙本质疾病或牙髓疾病的个体，来促进牙本质或牙髓组织的再生，从而进行牙本质疾病或牙髓疾病的治疗的全部行为。本发明的药学组合物可制备成在上述肽中还包含在药学组合物的制备中通常所使用的适当的载体(天然的或天然的载体)、赋形剂或稀释剂的牙本质疾病或牙髓疾病治疗用药学组合物的形态。具体地，上述药学组合物可剂型化为可分别按通常的方法给药到诱发牙本质疾病或牙髓疾病的部位的灭菌注射液的形态来使用。在本发明中作为可包含于上述药学组合物的载体、赋形剂及稀释剂可例举乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯橡胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯，羟基苯甲酸丙酯，滑石，硬脂酸镁，矿物油，胶原蛋白等。在制剂化的情况下，可使用通常使用的填充剂、增亮剂、结合剂，润湿剂，崩解剂，表面活性剂等稀释剂或赋形剂来制备。尤其是，灭菌水溶液，非水性溶剂、悬浮剂，乳剂，冷冻干燥剂，坐剂，软膏剂(例如，牙髓移装材料等)。作为非水性溶剂、悬浮剂可使用植物性油，如丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇、橄榄油等；能够注射的酯，如油酸乙酯等。作为坐剂的基剂可使用witepsol、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、肉食树、甘油明胶等。包含于本发明的药学组合物的上述肽的含量并不特别局限于此，但是以最终组合物总量为基准，可包含0.0001重量百分比至50重量百分比的上述肽，更优选地可包含0.01至20重量百分比的上述肽。能够以药剂学上有效的量给药上述本发明的药学组合物，本发明的术语“药剂学上有效的量”是指以能够适用于医学治疗或预防的合理的受益/风险比率，针对于疾病的治疗或者预防充分的量，可根据疾病的严重度、药物的活性、患者的年龄、体重、健康、性别、患者对药物的敏感度、所使用的本发明组合物的给药时间、给药途径及排出比率治疗期间、所使用的本发明的组合物配合或包含同时使用的药物的要素及其他在医药领域中公知的要素确定有效用量水平。本发明的药学组合物可独立给药或与公知的牙本质疾病或牙髓疾病治疗用药学组合物并用给药。最重要的是均考虑上述要素来给药无副作用以最少的量可取得最大效果的量。本发明所属
技术领域：
的普通技术人员可考虑使用目的、疾病中毒程度、患者的年龄、体重、性别、既往症或作为有效成分使用的物质的种类等来确定本发明的药学组合物的给药量。例如，每一名成人可给药0.1ng至约100mg/kg的本发明的药学组合物，优选地，能够以1ng至约10mg/kg给药，本发明组合物的给药频度并不特别限定于此，但是可以1天给药一次或分割用量来给药几次。上述给药量在任意方面并不限定本发明的范围。本发明作为再一实施方式，提供牙本质疾病或牙髓疾病治疗方法，上述牙本质疾病或牙髓疾病治疗方法包括以药剂学上有效的量将上述药学组合物给药到除了牙本质疾病或牙髓疾病发生的人之外的个体的步骤。本发明的术语“个体”是指可无限制地包括包括需要治疗牙本质疾病或牙髓疾病的小鼠、家畜等的哺乳动物，但是在发生上述疾病的个体中排除人。本发明的牙本质疾病或牙髓疾病治疗用药学组合物的给药途径只要是可达到目的组织，就还可通过任意通常的路径来给药。本发明的药学组合物并不特别限定于此，但是可根据目的通过口腔内给药或口腔内注射等的路径来给药。作为另一实施方式，本发明提供包含上述肽的牙本质疾病或牙髓疾病的预防或改善用医药外品组合物。本发明的术语“改善”是指与所治疗的病症相关的参数，例如，至少减少症状的程度的全部行为。在本发明中，上述改善可如下解释：将包含本发明的肽作为有效成分的药学组合物给药到需要治疗牙本质疾病或牙髓疾病的个体，来促进牙本质或牙髓组织的再生，从而使牙本质疾病或牙髓疾病的症状好转或有利的全部行为。本发明的术语“医药外品”是指在以对人或动物的疾病进行诊断、治疗、改善、减轻、处置或预防的目的使用的物品中，与医药品相比作用轻微的物品，例如根据药师法，医药外品是指排除作为医药品的用途使用的物品，用于治疗人·动物的疾病或用于预防的纤维·橡胶产品、对人体的作用轻微或不直接作用且器具或不是机械的和与此类似的、用于防止感染病的杀菌·杀虫剂等包含于此。在本发明中，并不特别限定包含上述肽的医药外品组合物的种类，但是作为一例，可以为口腔用消毒清洁剂，口腔清洁用品，牙膏，牙线，口腔用软膏等。作为另一实施方式，本发明提供包含上述肽的牙本质疾病或牙髓疾病的预防或改善用保健功能性食品组合物。作为本发明的术语“食品”有乳浓制品，包括肉类、香肠、面包、巧克力、糖果类、快餐类、饼干类、比萨、方便面、其他面类、口香糖类、冰淇淋；各种汤；饮料；茶；保健饮料；酒精饮料；维生素复合剂；保健功能食品及保健食品等，包括常规意义上的所有食品。上述保健功能(性)食品(functionalfood)是指作为和特定保健用食品(foodforspecialhealthuse、foshu)相同的术语，除了营养供给之外，还以可有效地呈现生物体调节功能的方式加工的医学、医疗效果高的食品。其中，“功能(性)”是指对人体的结构及功能调节营养素或如生理学作用等在保健用途中取得有用的效果。可通过本发明所属
技术领域：
中通常所使用的方法制备本发明的食品，制备上述保健功能(性)食品时可添加通常所添加的原料及成分来制备。并且，作为上述食品的剂型而言，只要是认定为食品的剂型，就可无限制地使用。本发明的食品用组合物具有如下优点：能够制备成多种形态的剂型，与普通药品不同，将食品作为原料，从而无当长期服用药品时可发生的副作用等，并且便携性优秀，因此本发明的食品可作为用于增进牙本质疾病或牙髓疾病的预防或改善的效果的辅助剂来摄取。上述保健食品(healthfood)是指与普通食品相比，具有积极的保持健康或增进健康的效果的食品，保健辅助食品(healthsupplementfood)是指健康辅助目的的食品。根据情况，可混用保健功能食品、保健食品、保健辅助食品的术语。具体地，上述保健功能食品是指将本发明的肽添加于饮料，茶类，香料、口香糖类、饼干类等食品材料或作为利用胶囊化、粉末化、悬浮液等制备的食品，在摄取上述食品的情况下，在健康方面带来特定的效果，但是与普通药品不同将食品作为原料，从而具有当长期服用药品时无可发生的副作用的优点。本发明的食品组合物可日常摄取，因此针对于牙本质疾病或牙髓疾病的预防或改善可期待高效果，由此可非常有用地使用。上述食品组合物还可包含在生理上接受的载体，并不特别限制载体的种类，只要是在本发明所属
技术领域：
中通常所使用的载体，就都可使用。并且，上述食品组合物可包含通常适用于食品组合物来可提高气味、味道、视觉等的追加成分。例如，可包含维生素a、c、d、e、b1、b2、b6、b12、烟酸(niacin)、生物素(biotin)、叶酸(folate)、泛酸(pantothenicacid)等。并且，可包含锌(zn)、铁(fe)、钙(ca)、铬(cr)、镁(mg)、锰(mn)、铜(cu)、铬(cr)等的矿物质。并且，可包含赖氨酸、色氨酸、半胱氨酸、缬氨酸等的氨基酸。并且，上述食品组合物可包含食品添加剂(foodadditives)如防腐剂(山梨酸钾、苯甲酸钠、水杨酸、脱氢醋酸钠)、杀菌剂(漂白粉与高效漂白粉、次氯酸钠等)、抗氧化剂(丁基羟基茴香醚(bha)、丁基羟基甲苯(bht)等)、着色剂(如焦油色素)、发色剂(亚硝酸钠、亚醋酸钠等)、漂白剂(亚硫酸钠)、调料(msg谷氨酸钠等)、甜味剂(甘素、环磺酸盐、邻苯甲酰磺酰亚胺、钠等)、香料(香草醛、内酯等)、膨胀剂(明矾、d-酒石酸氢钾等)、强化剂、乳化剂、增稠剂(糊料)、被膜剂、胶基础剂、泡沫抑制剂，溶剂，改良剂等。可根据食品的种类筛选上述添加物，并使用适当的量的上述添加物。可直接添加本发明的肽或可与其他食品或食品成分一同使用。可按照通常的方法适当地使用。可根据其使用目的(预防、健康或治疗性处置)适当地确定有效成分的混合量。通常，当制备食品或饮料时，相对于食品或饮料，可添加50重量份以下的本发明的食品组合物，具体地，可添加20重量份以下的量。但是，在以健康及卫生为目的长时间摄取的情况下，可包含上述范围以下的量，并且在安全性方面无任何问题，因此作为有效成分还可使用上述范围以上的量。作为本发明的食品组合物的一例，可用作保健饮料组合物，在上述情况下，与通常的饮料相同可含有多种调味剂或天然碳水化物等作为追加成分。上述天然碳水化合物可以为单糖，如葡萄糖，果糖等；二糖，如麦芽糖、蔗糖等；多糖，如糊精、环糊精等；糖醇，如木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇等。甜味剂可使用天然甜味剂，如奇异果甜蛋白、甜叶菊提取物等；合成甜味剂，如、邻苯甲酰磺酰亚胺、阿斯巴甜等。作为上述天然碳水化合物的比率，每100ml的本发明的保健饮料组合物可以为约0.01g至0.04g，具体地可以为约0.02g至0.03g。除了上述之外，保健饮料组合物还可包含多种营养剂、维生素、电解质、风味剂、着色剂、果胶酸、果胶酸盐、海藻酸、海藻酸盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、ph调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、乙醇或碳酸化剂等。除此之外，还可包含用于制备天然果汁、果汁饮料或蔬菜饮料的果肉。这种成分可独立使用或混合使用。这种添加剂的比率并不特别重要，但是通常相对于100重量份的本发明的保健饮料组合物，在0.01重量份至0.1重量份的范围下选择。若本发明的食品组合物可呈现牙本质疾病或牙髓疾病的预防或改善效果，就能够以多种重量百分比包含本发明的食品组合物，具体地，相对于食品组合物的总重量，可包含0.00001重量百分比至100重量百分比或0.01重量百分比至80重量百分比的本发明的肽，但是并不限定于此。作为本发明的再一实施方式，提供包括将包含上述肽的组合物给药到个体的步骤的牙本质疾病或牙髓疾病的预防或治疗方法。作为另一实施方式，本发明提供包括将包含上述肽的组合物给药到个体的步骤的促进牙本质或牙髓组织的再生的方法。作为本发明的再一实施方式，提供包含以下通式1的氨基酸序列的肽或包含上述肽的组合物的促进牙本质或牙髓组织的再生的用途、牙本质过敏症的预防或治疗用途及牙本质疾病或牙髓疾病的预防或治疗用途。k-y-r1-r2-r3-r4-r5-r6-r7-r8(通式1)上述通式1中，r1为精氨酸r、赖氨酸k或谷氨酰胺q；r2为精氨酸r或谷氨酰胺q；r3、r4及r5分别为精氨酸r或赖氨酸k；r6为天冬酰胺n或丝氨酸s；r7及r8为赖氨酸k或酪氨酸y。作为本发明的另一实施方式，本发明提供包含序列号1至序列号96中的任意一种氨基酸序列的肽或包含上述肽的组合物的促进牙本质或牙髓组织的再生的用途、牙本质过敏症的预防或治疗用途及牙本质疾病或牙髓疾病的预防或治疗用途。以下通过实施例对本发明进行详细的说明。但是这些实施例只用于例示性地说明本发明，本发明的范围并不局限于此。实施例1：牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质过敏症治疗用肽的合成本发明人通过9-芴甲氧羰基(9-fluorenylmethyloxycarbonyl，fmoc)方法合成呈现牙本质或牙髓组织的再生促进效果的肽(序列号1)，并且取代合成的上述肽的氨基酸来合成了各组的肽(表1至表12)。n-kyqrrkknky-c(序列号1)首先，利用赖氨酸或精氨酸取代上述序列号1的肽或上述序列号1的肽的5号至7号的氨基酸来合成了组1的肽(表1)。表1组1的肽序列号氨基酸序列(n-c)1kyqrrkknky2kyqrrkrnky3kyqrrrknky4kyqrrrrnky5kyqrkkknky6kyqrkrknky7kyqrkkrnky8kyqrkrrnky然后，利用赖氨酸或精氨酸取代上述序列号1的肽的5号至7号的氨基酸，并利用丝氨酸取代8号氨基酸来合成了组2的肽(表2)。表2组2的肽序列号氨基酸序列(n-c)9kyqrrkksky10kyqrrkrsky11kyqrrrksky12kyqrrrrsky13kyqrkkksky14kyqrkrksky15kyqrkkrsky16kyqrkrrsky然后，利用赖氨酸或精氨酸取代序列号1的肽的5号至7号氨基酸，利用酪氨酸取代9号氨基酸来合成了组3的肽。表3组3的肽序列号氨基酸序列(n-c)17kyqrrkknyk18kyqrrkrnyk19kyqrrrknyk20kyqrrrrnyk21kyqrkkknyk22kyqrkrknyk23kyqrkkrnyk24kyqrkrrnyk然后，利用赖氨酸或精氨酸取代序列号1的肽的5号至7号氨基酸，利用丝氨酸取代8号氨基酸，利用酪氨酸取代9号氨基酸，利用赖氨酸取代10号氨基酸来合成了组4的肽(表4)。表4组4的肽序列号氨基酸序列(n-c)25kyqrrkksyk26kyqrrkrsyk27kyqrrrksyk28kyqrrrrsyk29kyqrkkksyk30kyqrkrksyk31kyqrkkrsyk32kyqrkrrsyk然后，利用精氨酸取代序列号1的肽的3号氨基酸，利用谷氨酰胺取代4号氨基酸，利用赖氨酸或精氨酸取代5号至7号氨基酸来合成了组5的肽(表5)。表5组5的肽序列号氨基酸序列(n-c)33kyrqrkknky34kyrqrkrnky35kyrqrrknky36kyrqrrrnky37kyrqkkknky38kyrqkrknky39kyrqkkrnky40kyrqkrrnky然后，利用精氨酸取代序列号1的肽的3号氨基酸，利用谷氨酰胺取代4号氨基酸，利用赖氨酸或精氨酸取代5号至7号氨基酸，利用丝氨酸取代8号氨基酸来合成了组6的肽(表6)。表6组6的肽序列号氨基酸序列(n-c)41kyrqrkksky42kyrqrkrsky43kyrqrrksky44kyrqrrrsky45kyrqkkksky46kyrqkrksky47kyrqkkrsky48kyrqkrrsky然后，利用精氨酸取代序列号1的肽的3号氨基酸，利用谷氨酰胺取代4号氨基酸，利用赖氨酸或精氨酸取代5号至7号氨基酸，利用酪氨酸取代9号氨基酸，利用赖氨酸取代10号氨基酸来合成了组7的肽(表7)。表7组7的肽然后，利用精氨酸取代序列号1的肽的3号氨基酸，利用谷氨酰胺取代4号氨基酸，利用赖氨酸或精氨酸取代5号至7号氨基酸，利用丝氨酸取代8号氨基酸，利用酪氨酸取代9号氨基酸，利用赖氨酸取代10号氨基酸来合成了组8的肽(表8)。表8组8的肽序列号氨基酸序列(n-c)57kyrqrkksyk58kyrqrkrsyk59kyrqrrksyk60kyrqrrrsyk61kyrqkkksyk62kyrqkrksyk63kyrqkkrsyk64kyrqkrrsyk然后，利用赖氨酸取代序列号1的肽的3号氨基酸，利用谷氨酰胺取代4号氨基酸，利用赖氨酸或精氨酸取代5号至7号氨基酸来合成了组9的肽(表9)。表9组9的肽然后，利用赖氨酸取代序列号1的肽的3号氨基酸，利用谷氨酰胺取代4号氨基酸，利用赖氨酸或精氨酸取代5号至7号氨基酸，利用丝氨酸取代8号氨基酸来合成了组10的肽(表10)。表10组10的肽序列号氨基酸序列(n-c)73kykqrkksky74kykqrkrsky75kykqrrksky76kykqrrrsky77kykqkkksky78kykqkrksky79kykqkkrsky80kykqkrrsky然后，利用赖氨酸取代序列号1的肽的3号氨基酸，利用谷氨酰胺取代4号氨基酸，利用赖氨酸或精氨酸取代5号至7号氨基酸，利用酪氨酸取代9号氨基酸，利用赖氨酸取代10号氨基酸来合成了组11的肽(表11)。表11组11的肽最后，利用赖氨酸取代序列号1的肽的3号氨基酸，利用谷氨酰胺取代4号氨基酸，利用赖氨酸或精氨酸取代5号至7号氨基酸，利用丝氨酸取代8号氨基酸，利用酪氨酸取代9号氨基酸，利用赖氨酸取代10号氨基酸来合成了组12的肽(表12)。表12组12的肽序列号氨基酸序列(n-c)89kykqrkksyk90kykqrkrsyk91kykqrrksyk92kykqrrrsyk93kykqkkksyk94kykqkrksyk95kykqkkrsyk96kykqkrrsyk实施例2：利用成牙本质细胞的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质过敏症治疗用肽的效果验证实施例2-1：对牙本质涎磷蛋白(dentinsialophosphoprotein)启动子活性产生的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质过敏症治疗用肽的影响首先，在包含10％的胎牛血清(fbs)的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(dmem)的培养基中，以5％的c02及37℃的条件培养了作为小鼠来源成牙本质细胞的mdpc-23细胞。然后，以每孔细胞数量为5×104的方式将培养的上述mdpc-23细胞细胞接种于24孔板，并且培养24小时之后，利用脂质体plustm试剂，向培养的上述细胞导入牙本质涎磷蛋白启动子和荧光素酶基因导入pgl3载体而成的重组载体来进行了转化。对上述转化的mdpc-23细胞分别处理在上述实施例1中合成的组1至12的肽，并培养48小时之后，在上述各个转化的mdpc-23细胞中测定荧光素酶活性，并比较了按组计算的平均水平(图la)。在上述情况下，作为对照组使用了未处理本发明的肽的转化的mdpc-23细胞。图la为表示在本发明中提供的各个肽针对于作为成牙本质细胞分化标志基因的牙本质涎磷蛋白的表达产生的影响按组进行比较的结果的图表。如图1a所示，确认了如下：本发明中提供的各个肽在整体上呈现在对照组中所测定的荧光素酶活性水平的约1.3倍以上的值，但是按组呈现差异，组12的肽呈现最高水平的荧光素酶活性。呈现下一个高的水平的荧光素酶活性的肽为组11的肽。因此，可知在本发明中提供的肽呈现激活牙本质涎磷蛋白启动子的效果。实施例2-2：对作为成牙本质细胞分化标志基因的牙本质涎磷蛋白基因的表达水平产生的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质疾病或牙髓疾病治疗用肽的影响对在上述实施例2-1中培养的mdpc-23细胞处理在上述实施例1中合成的各个组的肽，并培养48小时之后，测定在上述mdpc-23细胞中表达的作为成牙本质细胞分化标志基因的牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平，并且利用在对照组中测定的与牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平相关的相对比率换算上述测定的各个牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平(表13至表24)。并且，按组比较根据各组的肽测定的牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平的平均值(图lb)。在上述情况下，作为对照组使用未处理本发明的肽的mdpc-23细胞。通过反转录酶-聚合酶链锁反应(rt-pcr)及实时聚合酶链锁反应(pcr)分析，来测定了上述牙本质涎磷蛋白基因的表达水平：具体地，利用trizol试剂从上述mdpc-23细胞分离了总(total)核糖核酸(rna)。利用2μg的总核糖核酸、1μl的逆转录酶及0.5μg的多聚胸腺嘧啶(oligo；dt)合成了互补脱氧核糖核酸(cdna)。将合成的互补脱氧核糖核酸利用于实时聚合酶链锁反应。利用以下各个引物和sybrgreenpcrmastermix(takara，日本)，在abiprism7500序列检测系统(sequencedetectionsystem)(appliedbiosystems)中进行了实时聚合酶链锁反应。以94℃1分钟；95℃15秒钟-60℃34秒种反复40个循环(cycles)的条件进行了实时聚合酶链锁反应。作为结果分析，利用comparativecyclethreshold(ct)方法进行了评价。在上述情况下，作为内部对照组使用gapdh基因，作为测定值进行3次重复实验之后，使用了其的平均值及标准偏差值。牙本质涎磷蛋白_r：5’-ctgttgctagtggtgctgtt-3’(序列号97)dmpl_f：5’-cattctccttgtgttcctttggg-3’(序列号98)gapdh_f：5’-aggtcggtgtgaacggatttg-3’(序列号99)gapdh_r：5’-tgtagaccatgtagttgaggtca-3’(序列号100)表13组1的肽对牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平产生的效果表14组2的肽对牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平产生的效果表15组3的肽对牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平产生的效果表16组4的肽对牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平产生的效果表17组5的肽对牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平产生的效果表18组6的肽对牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平产生的效果表19组7的肽对牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平产生的效果表20组8的肽对牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平产生的效果表21组9的肽对牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平产生的效果表22组10的肽对牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平产生的效果表23组11的肽对牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平产生的效果表24组12的肽对牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平产生的效果如上述表13至表24所示，确认了如下：与在未处理本发明的肽的mdpc-23细胞(对照组)中测定的作为成牙本质细胞分化标志的牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平相比，在处理本发明的肽的情况下，上述牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平均呈现1.3倍以上的值。尤其，确认了如下：组11的全部肽与牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平相比，呈现3倍以上的值，组12的的全部肽与牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平相比呈现3.8倍以上的值。图lb为表示在处理本发明的肽的mdpc-23细胞中，对作为成牙本质细胞分化标志的牙本质涎磷蛋白基因的表达水平进行比较的结果的图表。如图1b所示，确认了如下：在处理本发明的肽的情况下，作为成牙本质细胞分化标志的牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平增加，与图la相似地，呈现在对照组中测定的牙本质涎磷蛋白基因信使核糖核酸水平的约1.3倍以上的值。实施例2-3：对作为成牙本质细胞分化标志基因的牙本质涎磷蛋白、dmpl及nestin基因的表达水平产生的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质疾病或牙髓疾病治疗用肽的影响从上述实施例2-2的结果确认了如下：本发明的肽可使牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平增加，尤其，组11及组12的肽可使牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平增加3倍以上。由此，确认了如下：上述组11及组12的肽是否还可使作为成牙本质细胞分化标志基因的dmpl及nestin基因的信使核糖核酸水平也增加。大致地使用以下各个引物，除了作为肽使用组11及组12的肽之外，进行与上述实施例2-2相同的方法，来测定对dmpl及nestin基因的表达水平产生的本发明的肽的效果，并比较了按各组计算的平均水平(图lc)。在上述情况下，作为对照组使用未处理本发明的肽的mdpc-23细胞，作为比较组使用了牙本质涎磷蛋白基因的信使核糖核酸水平。dmpl_f：5’-cattctccttgtgttcctttggg-3’(序列号101)dmpl_r：5’-tgtggtcactatttgcctgtg-3’(序列号102)nestin_f：5’-ccctgaagtcgaggagctg-3’(序列号103)nestin_r：5’-ctgctgcacctctaagcga-3’(序列号104)图lc为表示在处理本发明的组11及组12的肽的mdpc-23细胞中，对作为成牙本质细胞分化标志的牙本质涎磷蛋白、dmpl及nestin基因的表达水平进行比较的结果的图表。如图lc所示，确认了如下：若处理本发明的肽，则作为成牙本质细胞分化标志基因的牙本质涎磷蛋白、dmpl及nestin基因的表达水平均增加，但是按各个基因在增加水平上呈现差异，与组11的肽相比组12的肽以更高的水平增加。众所周知，上述各个分化标志基因为参与成牙本质细胞分化和牙本质的石灰化过程的基因，因此，分析为在本发明中提供的肽呈现促进象牙质的再生的效果。实施例2-4：与牙髓组织细胞相关的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质疾病或牙髓疾病治疗用肽的细胞毒性评价首先，人牙髓干细胞而言，在首尔大学牙科医院，在10名成人(18-22岁)的智齿中分离了牙髓组织细胞。具体地，全部实验得到临床研究评审委员会(医院机构审查委员会(hospital’sinstitutionalreviewboard))的承认后，得到患者的同意来进行实验，根据junghsetal(jmolhistol.(2011))的方法切割智齿来使牙髓露出，从而利用镊子分离了牙髓组织。利用两面刀细切分离的上述牙髓组织，并放入60mm碟子，利用盖玻片覆盖之后，在达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基(dmem)中进行培养，从而获得了经培养的牙髓组织细胞。然后，在96孔板中，以细胞数量为每孔3×103的方式接种，并培养24小时之后，以10μg/ml或50μg/ml的浓度进行处理，然后再次培养了1天、3天或5天。在上述培养结束之后，利用磷酸盐缓冲液(pbs)清洗培养的细胞，并加入20μl的mtt溶液，之后在37℃的温度下进行4小时的反应。反应结束之后去除mtt溶液，并加入100μl的二甲基亚砜之后，在540nm波长下测定了吸光度(图1d)。在上述情况下，作为对照组使用了未处理上述肽培养的牙髓组织细胞。图ld为表示针对于与牙髓组织细胞有关的本发明的肽的细胞毒性进行评价的结果的图表。如图ld所示，确认了即使加入本发明的肽，牙髓组织细胞的生存率也呈现出与对照组相同的水平。实施例3：在生物体内中对牙本质/牙髓组织类似组织的形成产生的牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质疾病或牙髓疾病治疗用肽的影响实施例3-1：来源于饲育6周的动物的移植组织的形态分析在细胞数量为2×106的牙髓组织细胞中加入l00mg的牙本质代用品，并与0.5％的纤维蛋白凝胶混合来制备了移植物，在上述情况下，作为上述牙本质代用品使用羟基磷灰石(hydroxyapatite)/磷酸三钙(ha/tcp)陶瓷粉(美国捷迈公司(zimmer,usa)),以包含10μg的组11的肽(序列号87)、组12的肽(序列号96)或2μg的bmp-2的方式制备了上述纤维蛋白凝胶。将制备的上述移植物移植于免疫系统受损的小鼠(nih-bg-nu-xid；harlanlaboratories,indianapolis,in)的皮下组织，并且将上述小鼠饲育6周之后，提取从移植物形成的牙本质/牙髓组织-类似组织。将提取的组织固定于4％多聚甲醛，并在10％的乙二胺四乙酸(edta)(ph7.4)中进行脱钙，包埋于石蜡，利用苏木精一伊红(h-e)(vectorlabs)染色，来评价了上述牙本质/牙髓组织-类似组织的水平(图2)。在上述情况下，作为对照组使用移植有不包含本发明的肽的移植物的组织。图2作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行12周的移植之后，由此在生物体内中所生成的牙本质/牙髓组织-类似组织的显微镜照片，a部分至c部分为表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行6周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：a部分200μm、b部分100μm、c部分50μm)；d部分至f部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组11的肽的移植物进行6周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：d部分200μm、e部分100μm、f部分50μm)；g部分至i部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽的移植物进行6周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：g部分200μm、h部分100μm、i部分50μm)；j部分至l部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行6周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：j部分200μm、k部分100μm、l部分50μm)。如图2所示，在移植包含本发明的肽或不包含本发明的肽的移植物的情况下(a部分至i部分)，确认了在羟基磷灰石/磷酸三钙粒子的周围产生了牙本质-牙髓类似组织，但是在移植包含rhbmp-2的比较组的移植物的情况下(j部分至l部分)，确认了在羟基磷灰石/磷酸三钙粒子的周围产生了骨头-类似石灰化的组织和骨髓类似组织。并且，确认了如下：与移植不包含本发明的肽的移植物的情况(a部分至c部分)相比，在移植包含本发明的肽的移植物的情况下(d部分至i部分)，以相对高的水平形成与生物体内牙本质-牙髓组织最类似的形态的牙本质-牙髓类似组织。实施例3-2：来源于饲育6周的动物的移植组织的胶原蛋白染色分析众所周知，胶原蛋白为在牙本质和骨头中丰富地存在的有机基质(organicmatrix)，并收容沉着的无机质来在牙本质的再生中进行重要的作用。由此，为了确认在上述实施例3-1中提取的各个组织中胶原蛋白的蛋白质的形成水平，将上述组织作为对象利用polysciences公司的马松三色染色试剂盒(masson’strichromestainkit)(cat.25088-100)进行了胶原蛋白染色(马松三色染色(masson’strichromestain))(图3)。在上述情况下，作为对照组使用移植有不包含本发明的肽的移植物的组织。图3作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行6周的移植来在生物体内中所生成的包含于牙本质/牙髓组织-类似组织的胶原蛋白的形成水平的显微镜照片，a部分至c部分表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行6周的移植的结果(比例尺：a部分500μm、b部分200μm、c部分50μm)，d部分至f部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组11的肽的移植物进行6周的移植的结果(比例尺：d部分500μm、e部分200μm、f部分50μm)，g部分至i部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽的移植物进行6周的移植的结果(比例尺：g部分500μm、h部分200μm、i部分50μm)，j部分至l部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行6周的移植的结果(比例尺：j部分500μm、k部分200μm、l部分50μm)。如图3所示，确认了如下：与移植对照组的移植物的结果相比，在移植包含本发明的肽的移植物的情况下，胶原蛋白的形成水平增加。实施例3-3：来源于饲育6周的动物的移植组织的免疫染色分析在上述实施例3-1中提取的各个组织中，为了对作为成牙本质细胞特异性分化标志基因的dsp和作为成骨细胞特异性分化标志的bsp的表达水平进行评价，进行了免疫染色分析。大致地，将提取的组织固定于4％的多聚甲醛，并在10％的乙二胺四乙酸(ph7.4)中进行脱钙，包埋于石蜡之后，通过使用第一次抗原以1：150稀释的抗-dsp和抗-bsp抗体来进行免疫染色之后，利用第二次抗体进行生物素标签的山羊抗兔免疫球蛋白g(igg)(vectorlabs)进行免疫反应，来测定了dsp和bsp的水平(图4)。在上述情况下，作为对照组使用移植有不包含本发明的肽的移植物的组织。图4为作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行6周的移植来在生物体内中所生成的包含于牙本质/牙髓组织-类似组织中，对作为成牙本质细胞特异性分化标志基因的dsp和作为成骨细胞特异性分化标志的bsp的表达水平进行评价的结果的免疫染色照片，a部分及e部分表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行6周的移植的结果，b部分及f部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组11的肽的移植物进行6周的移植的结果，c部分及g部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽的移植物进行6周的移植的结果，d部分及h部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行6周的移植的结果，a部分、b部分、c部分及d部分的箭头表示在新形成的牙本质-类似组织中dsp被表达的部分，e部分、f部分、g部分及h部分的箭头表示在新形成的骨头类似组织中dsp被表达的部分。比例尺为50μm。如图4所示，确认了如下：在移植有对照组的移植物的情况下，在新形成的牙本质/牙髓-类似组织中以低水平表达dsp(a部分)，但是在移植有包含组11或组12的肽的移植物的情况下，在新形成的石灰化的组织中相对地以非常高的水平表达了dsp(b部分及c部分)，但是在移植包含rhbmp2的移植物的情况下几乎未表达dsp。并且，确认了如下：在移植有包含对照组的移植物(e部分)、包含组11的肽的移植物(f部分)或包含组12的肽的移植物(g部分)的情况下，在所形成的石灰化的组织中以低水平表达bsp，但是在移植有包含rhbmp2的移植物(h部分)的情况下，在所形成的石灰化的组织和陷入与石灰化的组织的骨细胞类似细胞中，以非常高的水平表达bsp。实施例3-4：来源于饲育12周的动物的移植组织的形态分析除了对移植有移植物的小鼠进行12周的饲育之外，进行上述实施例3-1的方法来评价了牙本质/牙髓组织-类似组织的水平(图5)。图5作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行12周的移植之后，由此在生物体内中所生成的牙本质/牙髓组织-类似组织的显微镜照片，a部分至c部分为表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行12周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：a部分500μm、b部分200μm、c部分50μm)；d部分至f部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组11的肽的移植物进行12周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：d部分500μm、e部分200μm、f部分50μm)；g部分至i部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽的移植物进行12周的移植的结果的显微镜照片(比例尺：g部分500μm、h部分200μm、i部分50μm)；j部分至l部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行12周的移植的结果的显微镜照片(j部分500μm、k部分200μm、l部分50μm)。如图5所示，确认了如下：在移植后进行12周的饲育的情况下，在移植包含本发明的肽或不包含本发明的肽的移植物的情况下(a部分至i部分)，与移植之后进行6周的饲育的情况类似地，在羟基磷灰石/磷酸三钙粒子的周边产生牙本质-牙髓类似组织和成牙本质细胞突起，但是在移植包含rhbmp-2的移植物的情况下(j部分至l部分)，在羟基磷灰石/磷酸三钙粒子的周边产生在基质陷入有细胞的骨头-类似组织和骨髓类似组织。并且，确认了如下：与移植不包含本发明的肽的移植物的情况(a部分至c部分)相比，在移植包含本发明的肽的移植物的情况下(d部分至i部分)，形成与生物体内的类似性高的成牙本质细胞和牙本质/牙髓组织复合物。实施例3-5：来源于饲育12周的动物的移植组织的胶原蛋白染色分析为了确认在上述实施例3-4中提取的各个组织中胶原蛋白的蛋白质的形成水平，将上述组织作为对象利用polysciences公司的马松三色染色试剂盒(masson’strichromestainkit)(cat.25088-100)进行了胶原蛋白染色(马松三色染色)(图6)。在上述情况下，作为对照组使用移植有不包含本发明的肽的移植物的组织。图6作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行12周的移植之后，包含于在生物体内中所生成的牙本质/牙髓组织-类似组织的胶原蛋白的形成水平的显微镜照片，a部分至c部分为表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：a部分500μm、b部分200μm、c部分50μm)，d部分至f部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组11的肽的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：d部分500μm、e部分200μm、f部分50μm)，g部分至i部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：g部分500μm、h部分200μm、i部分50μm)，j部分至l部分为表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：j部分500μm、k部分200μm、l部分50μm)。如图6所示，确认如下：与移植对照组的移植物的结果相比，在对包含本发明的肽的移植物进行12周的移植的情况下，与进行6周的移植的情况类似地胶原蛋白的形成水平增加。实施例3-6：来源于饲育12周的动物的移植组织的免疫染色分析除了替代在上述实施例3-1中提取的各个组织，使用在上述实施例3-4中提取的各个组织之外，根据上述实施例3-3的的方法来进行了免疫染色分析(图7)。在上述情况下，作为对照组使用移植有不包含本发明的肽的移植物的组织。图7作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行12周的移植来在生物体内中所生成的牙本质/牙髓组织-类似组织中，对作为成牙本质细胞特异性分化标志基因的dsp和作为成骨细胞特异性分化标志的bsp的表达水平进行评价的结果的免疫染色照片，a部分及e部分表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行12周的移植的结果；b部分及f部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组11的肽的移植物进行12周的移植的结果；c部分及g部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽的移植物进行12周的移植的结果；d部分及h部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行12周的移植的结果；a部分、b部分、c部分及d部分的箭头表示在新形成的牙本质-类似组织中dsp被表达的部分；e部分、f部分、g部分及h部分的箭头表示在新形成的骨头类似组织中dsp被表达的部分。比例尺为50μm。如图7所示，与进行6周的移植的情况类似地，在进行12周的移植的情况下，还在移植包含对照组的移植物(a部分)或rhbmp2的移植物(d部分)的情况下，在新形成的牙本质/牙髓组织-类似组织中以低水平表达dsp，但是在移植包含组11或组12的肽的移植物(b部分及c部分)的情况下，在新形成的石灰化的组织中，相对地以非常高的水平表达dsp。并且，确认了如下：在移植对照组的移植物(e部分)、包含组11的肽的移植物(f部分)或包含组12的肽的移植物(g部分)的情况下，在所形成的石灰化的组织中以低水平表达bsp，但是在移植包含rhbmp2的移植物(h部分)的情况下，在所形成的石灰化的组织和陷入于石灰化的组织的骨细胞类似细胞中以相对非常高的水平表达bsp。因此，可知本发明的肽呈现促进牙本质/牙髓组织复合物再生的效果。实施例3-7：向移植组织的成牙本质细胞的分化分析利用扫描电子显微镜确认了在述实施例3-4中提取的各个组织中，包含于移植物的牙髓组织细胞是否分化为成牙本质细胞(图8)。在上述情况下，作为对照组使用移植有不包含本发明的肽的移植物的组织。大致地，将上述各个组织浸渍于2.5％的戊二醛/0.1m的二甲砷酸盐缓冲液(cacodylatebuffer)来固定30分钟，并且在包含1％的四氧化锇的二甲砷酸盐缓冲液中将固定的组织浸渍1小时来进行了反应。接着，将上述组织浸渍于乙醇来进行脱水及干燥之后，利用金涂敷干燥的组织，并利用扫描式电子显微镜(日本东京日立s-4700(s-4700，hitachi,tokyo,japan))进行拍摄。图8作为表示对包含牙髓组织细胞和多种成分的移植物进行12周的移植来在生物体内中所生成的牙本质/牙髓组织-类似组织的结构的扫描式电子显微镜照片，a部分及b部分表示对仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：a部分50μm、b部分20μm)，c部分及d部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽(序列号96)的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：c部分50μm、d部分20μm)，e部分及f部分表示对包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及rhbmp-2的比较组的移植物进行12周的移植的结果(比例尺：e部分50μm、f部分20μm)。如图8所示，在移植有对照组的移植物(a部分及b部分)的情况下，在所形成的硬组织周围中观察到形成有成牙本质细胞突起的成牙本质细胞-类似细胞，在移植有包含本发明的肽的移植物(c部分及d部分)的情况下，根据所形成的硬组织观察到很多数的成牙本质细胞-类似细胞，并且确认了成牙本质细胞突起也向所形成的硬组织方向扩大，但是在移植有包含rhbmp-2的比较组的移植物(e部分及f部分)的情况下，确认了呈现在所形成的硬组织的表面附着有立方形细胞的典型的成骨细胞特征。因此，可知本发明的肽能够更有效地形成牙本质细胞。实施例4：在人的牙齿中牙本质或牙髓组织的再生促进及牙本质过敏症治疗用肽的效果据已知，自然牙齿的牙本质壁及空的牙髓空间对基于牙髓细胞的牙本质/牙髓类似组织的再生创造特异性局部环境(huanggt,etal.(2010)tissueengineering.parta16(2):605-615)。据此来评价齿根管空间中的牙本质/牙髓组织类似组织的形成。具体地，在上述实施例3-1中制备的各个移植物中，在作为人类牙齿部分的根管空间的齿根管空间(rootcanalspace)中，对对照组的移植物或以10μg/ml的浓度包含组12的肽(序列号96)的移植物分别进行6周的移植，将在各个移植物中形成的牙本质/牙髓组织-类似组织作为对象，根据实施例3-1的方法利用苏木精一伊红(h-e)进行染色，并且根据实施例3-7的方法利用扫描电子显微镜进行拍摄(图9)。图9作为表示将包含本发明的肽的移植物移植到人类牙齿的牙根管之后，对由此形成的成牙本质细胞/牙髓组织-类似组织进行分析的结果的显微镜照片及扫描式电子显微镜照片，a部分及b部分表示对移植有仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物进行染色的结果(比例尺：a部分500μm、b部分50μm)，c部分、d部分及d’部分表示对移植有包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽(序列号96)的移植物进行染色的结果，d部分为c部分的1号框的放大图，d’部分为c部分的2号框的放大图(比例尺：c部分500pm、d部分50μm、d’部分50μm)；e部分及f部分表示对移植有仅包含牙髓组织细胞及羟基磷灰石/磷酸三钙的对照组的移植物利用扫描式电子显微镜进行拍摄的结果(比例尺：e部分50μm、f部分10μm)；g部分及h部分表示对移植有包含牙髓组织细胞、羟基磷灰石/磷酸三钙及组12的肽(序列号96)的移植物利用扫描式电子显微镜进行拍摄的结果(比例尺：g部分50μm、h部分10μm)；p表示再生的牙髓组织，de表示现有的牙本质壁，dt表示现有的牙本质小管，od表示成牙本质细胞，op表示成牙本质细胞突起，位于d部分的箭头表示与成牙本质细胞突起一同使成牙本质细胞-类似细胞再生。如图9所示，确认了在移植有包含对照组的移植物和组12的肽的移植物的牙根管内部中均形成血管发达的牙髓组织-类似组织。但是，在移植有包含本发明的组12的肽的移植物的情况下，成牙本质细胞-类似细胞以栅栏状排列方式存在于现有的牙本质壁上，它们的细胞突起与增加的核一同，向现有的牙本质小管扩张，并且在现有的牙本质壁上存在形成有新的牙本质的组织(c部分、d部分及d’部分)尤其，如扫描式电子显微镜照片(e部分至h部分)所示，确认了如下：与移植有对照组的移植物(e部分及f部分)的情况相比，在移植有包含组12的肽的移植物(g部分及h部分)的情况下，成牙本质细胞-类似细胞以栅栏状排列方式存在于现有的牙本质壁，它们的细胞突起与增加的核一同，向现有的牙本质小管扩张。实施例5：在间接盖髓术成犬模型中新型肽对生理性牙本质(第三期牙本质)形成产生的影响为了确认在间接盖髓术模型中，新型肽对生理性牙本质(第三期牙本质)形成产生的影响，评价牙本质再生能力。具体地，为了利用间接盖髓术确立牙本质损伤成犬模型，使用牙科用毛刺在生后12个月的成犬的小臼齿中去除齿颈部的牙釉质的一部分。根据露出牙本质的程度将牙本质削去得薄，从而确立了形成窝洞的浅窝洞模型(shallowcavitymodel)及以虽然从外部可见牙髓，但是未露出于外部的状态削去牙本质的深窝洞模型(deepcavitymodel)。对上述模型进行分别处理对照组、组11的肽或组12的肽的实验之后，3周后使成犬安乐死来拔出牙齿。在4％的多聚甲醛中将拔出的上述牙齿固定24小时之后，利用磷酸盐缓冲液(ph7.4)清洗数次，然后利用10％的甲酸(formicacid)进行脱钙。利用石蜡包埋脱钙的牙齿来制备了组织切片。组织切片而言，利用苏木精/伊红(h&e)染色，通过组织学分析评价了牙本质再生能力。图10作为在间接盖髓术模型中的浅窝洞模型中，以组织学的方式分析新型肽对生理性牙本质(第三期牙本质)形成产生影响的显微镜照片，a部分至c部分为表示在露出的牙本质部位的牙本质小管入口未涂敷任何物质的对照组的结果的显微镜照片(比例尺：a部分500μm、b部分100μm、c部分50μm)；d部分至f部分为在露出的牙本质部位的牙本质小管入口涂敷组11的肽(1.5μg)的结果的显微镜照片(比例尺：d部分500μm、e部分100μm、f部分50μm)；g部分至i部分为在露出的牙本质部位的牙本质小管入口涂敷组12的肽(1.5μg)的结果的显微镜照片(比例尺：g部分500μm、h部分100μm、i部分50μm)。p表示牙髓(pulp)，d表示牙本质(dentin)，td表示新形成的生理性牙本质(新形成的第三牙本质(newlyformedtertiarydentin))。在对照组的损伤的牙本质部位中未呈现任何变化(图10的a部分-c部分)。但是在处理组11(图10的d部分-f部分)及组12(图10的g部分-i部分)的肽的组中，在存在于损伤的牙本质的现有的牙本质的下侧部位中观察到形成与现有的牙本质的成牙本质细胞突起呈现连续性的生理性牙本质(td)。并且，图11作为在间接盖髓术模型中的深窝洞模型中，以组织学的方式分析新型肽对生理性牙本质(第三期牙本质)形成产生影响的显微镜照片，a部分至c部分为表示在露出的牙本质部位的牙本质小管入口未涂敷任何物质且填充作为牙科用填充剂的玻璃离子水门汀(gicement)(glassionomercement,fujiiilc,gcamericainc.,alsip,il,usa)的对照组的结果的显微镜照片(比例尺：a部分500μm、b部分100μm、c部分50μm)；d部分至f部分表示在露出的牙本质部位的牙本质小管入口涂敷组11的肽(1.5μg)且填充玻璃离子水门汀的结果的显微镜照片(比例尺：d部分500μm、e部分100μm、f部分50μm)；g部分至i部分为表示在露出的牙本质部位的牙本质小管入口涂敷组12的肽(1.5μg)且填充玻璃离子水门汀的结果的显微镜照片(比例尺：g部分500μm、h部分100μm、i部分50μm)。p表示牙髓(pulp)，d表示牙本质(dentin)，td表示新形成的生理性牙本质(新形成的第三牙本质)。在深的窝洞模型中还观察到与浅的窝洞模型类似的结果。在对损伤的牙本质部位处理作为牙科用填充材料的玻璃离子水门汀的对照组中未呈现任何变化(图11的a部分-c部分)。但是，在同时处理组11(图11的d部分-f部分)、组12(图11的g部分-i部分)的肽及玻璃离子水门汀的处理组中，在存在于损伤的牙本质的现有的牙本质的下侧部位中观察到形成与现有的牙本质的成牙本质细胞突起呈现连续性的生理性牙本质(td)。实施例6：在直接盖髓术成犬模型中新型肽对生理性牙本质(第三期牙本质)形成产生的影响为了确认在直接盖髓术模型中，新型肽对生理性牙本质(第三期牙本质)形成产生的影响，评价牙本质再生能力。具体地，为了利用直接盖髓术确立牙本质损伤成犬模型，使用牙科用毛刺在生后12个月的成犬的小臼齿中去除齿颈部的牙釉质和牙本质，从而使牙髓向外露出。对上述模型进行分别处理对照组、组11的肽或组12的肽的实验之后，3周后使成犬安乐死来拔出牙齿。在4％的多聚甲醛中将拔出的上述牙齿固定24小时之后，利用磷酸盐缓冲液(ph7.4)清洗数次，然后利用10％的甲酸(formicacid)进行脱钙。利用石蜡包埋脱钙的牙齿来制备了组织切片。组织切片而言，利用苏木精/伊红(h&e)染色，通过组织学分析评价了牙本质再生能力。图12作为在直接盖髓术模型中，以组织学的方式分析新型肽对生理性牙本质(第三期牙本质)形成产生影响的显微镜照片，a部分至c部分为表示在露出的牙髓部位未涂敷任何物质且填充玻璃离子水门汀的对照组的结果的显微镜照片(比例尺：a部分200μm、b部分100μm、c部分50μm)；d部分至f部分为表示在露出的牙髓部位未涂敷任何物质且利用作为牙科用修复材料的矿物三氧化物凝聚体(mineraltrioxideaggregate,prorootmta,dentsplytulsadental,tulsa,ok,usa)密封之后利用填充玻璃离子水门汀覆盖的阳性对照组的结果的显微镜照片(比例尺：d部分500μm、e部分200μm、f部分50μm)；g部分至i部分为表示在露出的牙髓部位涂敷组11的肽(1.5μg)且利用矿物三氧化物凝聚体密封之后利用填充玻璃离子水门汀覆盖的结果的显微镜照片(比例尺：g部分200μm、h部分100μm、i部分50μm)，j部分至l部分为表示在露出的牙髓部位涂敷组12的肽(1.5μg)且利用矿物三氧化物凝聚体密封之后利用填充玻璃离子水门汀覆盖的结果的显微镜照片(比例尺：j部分500μm、k部分100μm、l部分50μm)。d表示牙本质(dentin)，od表示骨性牙质(osteodentin)，td表示新形成的生理性牙本质(新形成的第三牙本质)。在处理玻璃离子水门汀的对照组中在损伤的牙本质的牙髓部位中未呈现任何变化(图12的a部分-c部分)。矿物三氧化物凝聚体为当前在牙本质形成及再生中广泛使用的牙科用修复材料。但是，众所周知，由矿物三氧化物凝聚体制备的硬组织的细胞包埋于石灰化的组织，并且呈现未观察到作为牙本质的重要结构要素的牙本质小管，呈现出与骨头类似的骨性牙质的形态。在本结果中在处理矿物三氧化物凝聚体的组中，还观察到如下：沿着残留于露出的牙髓的上侧和下侧部位的现有牙本质，细胞包埋于石灰化的组织的骨性牙质(od)的形态(图12的d部分-f部分)。但是与矿物三氧化物凝聚体一同处理组11(图12的g部分-i部分)和组12(图12的j部分-l部分)的肽的组中，沿着残留于露出的牙髓的上侧和下侧部位的现有牙本质，形成与现有牙本质的成牙本质细胞突起呈现连续性的新的生理性牙本质(td)。综合上述实施例的结果，可知如下：本发明中提供的肽是作为成牙本质细胞特异性分化标志基因的牙本质涎磷蛋白、dmpl及nestin基因的表达水平增加，并且在与牙髓组织细胞一同移植于生物体的情况下，促进成牙本质细胞的形成，尤其，在移植于牙根管空间的情况下，呈现促进使上述牙髓组织细胞形成为牙本质/牙髓组织-类似组织。并且，可知如下：由新型肽形成与人的自然牙齿牙本质中可观察到的相同的生理性牙本质。因此，可知在本发明中提供的肽可使用于治疗牙本质疾病或牙髓疾病。此研究为基于2017年度产业通商资源部及产业技术评价管理院(keit)研究费支援的研究(‘10078369’)。<110>株式会社海森斯柏奥<120>新型肽<130>kpa161103-kr<160>104<170>kopatentin2.0<210>1<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>1lystyrglnargarglyslysasnlystyr1510<210>2<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>2lystyrglnargarglysargasnlystyr1510<210>3<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>3lystyrglnargargarglysasnlystyr1510<210>4<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>4lystyrglnargargargargasnlystyr1510<210>5<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>5lystyrglnarglyslyslysasnlystyr1510<210>6<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>6lystyrglnarglysarglysasnlystyr1510<210>7<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>7lystyrglnarglyslysargasnlystyr1510<210>8<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>8lystyrglnarglysargargasnlystyr1510<210>9<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>9lystyrglnargarglyslysserlystyr1510<210>10<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>10lystyrglnargarglysargserlystyr1510<210>11<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>11lystyrglnargargarglysserlystyr1510<210>12<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>12lystyrglnargargargargserlystyr1510<210>13<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>13lystyrglnarglyslyslysserlystyr1510<210>14<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>14lystyrglnarglysarglysserlystyr1510<210>15<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>15lystyrglnarglyslysargserlystyr1510<210>16<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>16lystyrglnarglysargargserlystyr1510<210>17<211>10<212>prt<213>人工序列<220><223>新型肽<400>17ly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