作为PI3Kβ抑制剂的二环吡啶、二环吡嗪、和二环嘧啶衍生物的制作方法

本发明涉及作为pi3kβ抑制剂有用的二环吡啶、二环吡嗪、和二环嘧啶衍生物。本发明进一步涉及包括所述化合物作为活性成分的药物组合物，连同所述化合物作为药剂的用途。

背景技术：

存在三类磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)：i类、ii类和iii类。i类pi3k是与人类癌症关联最密切的[k.dcourtney，r.b.corcoran和j.a.engelman(2010)，journalofclinicaloncology[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。i类磷酸肌醇-3-激酶(pi3k)分为2个亚类：由p110催化亚基(p110a、p110b或p110d)和p85调节亚基(p85a、p55a和p50a、p85b或p55g)构成的ia类pi3k，以及通过p110g催化亚基和p101以及p84调节亚基表示的1b类pi3k[b.vanhaesebroeck和m.d.waterfield(1999)experimentalcellresearch.[实验细胞研究]，253，239-254]。i类api3k通过肿瘤抑制基因pten(磷酸酶和张力蛋白同源物)的突变或缺失在多种实体瘤和非实体肿瘤中激活，或在p110a的情况下通过激活突变而激活[k.dcourtney，r.b.corcoran和j.a.engelman(2010)，journalofclinicaloncology.[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。pi3k也可以被受体酪氨酸激酶(rtk)激活；p110b可以被g蛋白偶联受体激活[k.dcourtney，r.b.corcoran和j.a.engelman(2010)，journalofclinicaloncology.[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。一旦被激活，磷酸肌醇-3-激酶催化磷脂酰4，5-二磷酸的磷酸化，从而导致磷脂酰，3，4，5-三磷酸(pip3)的产生[zhaol.，vogtp.k.(2008)oncogene[致癌基因]27，5486-5496]。pten通过去磷酸化pip3对pi3k的活性起反作用[myersm.p.，passi.，battyi.h.，vanderkaayj.，stolarovj.p.，hemmingsb.a.，wiglerm.h.，downesc.p.，tonksn.k.(1998)proc.natl.acad.sci.u.s.a.[美国国家科学院院刊]95，13513-13518]。通过激活pi3k产生的pip3或通过pten的失活而维持的pip3结合到下游靶标中的脂质结合结构域的子集，例如致癌基因akt的普列克底物蛋白同源结构域，从而将其募集到质膜[stokoed.，stephensl.r.，copelandt.，gaffneyp.r.，reesec.b.，painterg.f.，holmesa.b.，mccormickf.，hawkinsp.t.(1997)science[科学]277，567-570]。一旦到达质膜处，akt即磷酸化若干个效应分子，这些效应分子参与许多生物相关过程，如代谢、分化、增殖、寿命和细胞凋亡[d.r.calnan和a.brunet(2008)oncogene[致癌基因]27；2276]。

若干研究表明p110b在pten缺陷型肿瘤中起关键作用。例如，基因敲除p110b(而不是p110a)能够阻断小鼠模型中由前段前列腺中的pten损失所驱动的肿瘤形成和akt激活[jias，liuz，zhangs，liup，zhangl，leesh，zhangj，signorettis，lodam，robertstm，zhaojj.nature[自然]2008；454：776-9]。此外，其他研究已经表明，pten缺陷型人类肿瘤细胞系的子集对p110b(而不是p110a)的失活敏感[wees，wiederschaind，mairasm，looa，millerc，debeaumontr，stegmeierf，yaoym，lengauerc(2008)proc.natl.acad.sci(usa)[美国国家科学院院刊]；10513057]。通过基因失活或表达降低导致的pten缺陷经常发生在人类癌症(如gbm、子宫内膜、肺、乳腺癌和前列腺癌等)中[k.dcourtney，r.b.corcoran和j.a.engelman(2010)，journalofclinicaloncology.[临床肿瘤学杂志]，28；1075]。

这些研究表明用抑制p110b的试剂治疗pten缺陷型癌症可以是治疗有益的。除了在癌症中的作用外，p110b可以是抗血栓治疗的靶标。据报道，在小鼠模型中，pi3kb抑制可以预防稳定的整联蛋白aiibb3粘附接触，这消除了闭塞性血栓形成而不延长出血时间[s.p.jackson等人(2005)naturemedicine.[自然医学]，11，507-514]。

此外，通过磷酸酶和张力蛋白同源物(pten)基因的缺失或突变，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶(pi3k)/akt途径通常在前列腺癌(pca)进展过程中被激活。在雄激素受体(ar)途径之后，它是pca生长的第二主要驱动因素。结合激素治疗改善了pi3k/akt靶向试剂在pten阴性pca模型中的疗效。在pi3k/akt抑制后ar-靶基因的上调表明pi3k-ar途径之间的补偿性串扰，为了最佳疗效治疗，其可能需要ar轴的联合靶向[marquesrb等人，highefficacyofcombinationtherapyusingpi3k/aktinhibitorswithandrogendeprivationinprostatecancerpreclinicalmodels[在前列腺癌临床前模型中使用pi3k/akt抑制剂与化学去势高疗效联合治疗].eururol[欧洲泌尿学](2014)，http://dx.doi.org/10.1016/j.eururo.2014.08.053]。因此，pi3kβ抑制剂可以在pten阴性前列腺癌中有利地与抗雄激素疗法(包括雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂)组合。

wo2012/116237披露了调节pi3激酶活性的杂环实体。

wo2011/123751描述了作为pi3k活性的选择性抑制剂的杂环化合物。

wo2011/022439披露了调节pi3激酶活性的杂环实体。

wo2008/014219描述了作为pi3激酶抑制剂的噻唑烷二酮衍生物。

wo2013/028263涉及作为pi3激酶抑制剂的吡唑并嘧啶衍生物。

wo2012/047538涉及作为pi3激酶抑制剂的苯并咪唑衍生物。

wo2013/095761涉及作为pi3激酶抑制剂的咪唑并吡啶衍生物。

us2013/0157977涉及作为pi3激酶抑制剂的苯并咪唑硼酸衍生物。

wo2009/021083描述了作为pi3激酶抑制剂的喹喔啉衍生物。

wo2007/103756描述了用作pi3激酶抑制剂的噻唑酮衍生物的制备。

wo2011/041399描述了作为pi3kδ抑制剂的苯并咪唑基(吗啉基)嘌呤和相关化合物及其制备和用于治疗pi3k介导的疾病的用途。

wo2009/088990描述了作为治疗性pi3激酶调节剂的吡唑并嘧啶及其他杂环化合物的制备。

因此，对新颖的pi3kβ激酶抑制剂存在强烈需求，从而为治疗或预防癌症(特别是pten缺陷型癌症，更特别是前列腺癌)开辟新的途径。因此本发明的目的是提供此类化合物。

技术实现要素：

已经发现本发明的化合物作为pi3kβ抑制剂是有用的。根据本发明的化合物及其组合物可以用于治疗或预防、特别地用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎性疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥(transplantationrejection)、移植物排斥(graftrejection)、肺损伤等。

本发明涉及具有式(i)的化合物

其互变异构体和立体异构形式，其中

x¹代表ch或n；

x²代表cr¹或n；

其条件是x¹和x²中的最多一个代表n；

r¹代表氢、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、-ch2oh、

y代表-ch2-或-nh-；

r²代表

r³代表c1-4烷基；-c(＝o)-o-c1-4烷基；-c(＝o)-het¹；-ch(oh)-ch2-r^q；在相同碳原子上被一个-oh和被一个het¹取代的c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-n(c＝o-c1-4烷基)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、-nh-c1-4烷基-oh、het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；

r^q代表het¹、卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、或-nh-c1-4烷基-oh；

ar代表任选地被一个羟基取代的苯基；

r^4a代表氢、c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构：

x代表-nh-、-o-、-n(c1-3烷基)-、或-n(羟基c1-3烷基)-；

两个r⁷取代基是相同的并选自下组，该组由以下组成：氢、氟和甲基；或两个r⁷取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；

两个r⁸取代基是相同的并选自下组，该组由以下组成：氢和甲基；或两个r⁸取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷基；

r⁵代表氢、c1-6烷基、或被一个-oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氢、c1-6烷基、或被一个-oh取代的c1-6烷基；

het¹代表含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、c1-4烷氧基、氟、氰基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环a；

环a代表环丁基，环戊基，环己基或者4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述环丁基，环戊基，环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基、被一个c1-4烷基和一个羟基取代基、或被一个羟基取代基取代；

每个het^a独立地代表4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环b；

环b代表环丁基、环戊基、环己基或者4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述环丁基，环戊基，环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基、被一个c1-4烷基和一个羟基取代基、或被一个羟基取代基取代；

p代表1或2；

及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及用于制备本发明的化合物的方法和包括它们的药物组合物。

发现本发明的化合物自身抑制pi3kβ，或者可以经受代谢成为在体内(更)有活性的形式(前药)，并且因此可以用于治疗或预防、特别地用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎性疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等。

鉴于上述的具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的药理学，由此断定这些化合物可以适合用作药剂。

特别地，具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物在治疗或预防(特别是治疗)癌症中可以是适合的。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造用于抑制pi3kβ的药剂、用于治疗或预防癌症的用途。

现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更加详细地定义本发明的不同方面。除非明确地指示相反，否则如此定义的每个方面可以与任一或多个其他方面组合。具体地，指示为优选或有利的任何特征可以与指示为优选或有利的任一或多个其他特征组合。

具体实施方式

当描述本发明的化合物时，除非上下文以另外的方式规定，否则使用的术语旨在依据以下定义而被理解。

当任何变量在任何成分或在任何式(例如，式(i))中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在其他每次出现时的定义无关。

每当术语“取代”用于本发明时，除非另外指示或上下文中是明确的，它意在指示在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(特别地是从1至3个氢、优选地1或2个氢、更优选地1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是正常的化合价未被超过，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即足够稳健以承受从反应混合物分离至有用程度的纯度并且足够稳健以承受治疗剂配制的化合物)。

当一个部分上存在两个或更多个取代基时，除非另外指示或上下文中是明确的，这些取代基可以替代同一原子上的氢，或者这些取代基可以替代在该部分不同原子上的氢原子。

技术人员将清楚，除非另外指明或上下文中是明确的，杂环基上的取代基可以取代环碳原子上或环杂原子上的任何氢原子。

如在此所用的前缀“cx-y”(其中x和y是整数)是指给定基团中碳原子的数目。因此，c1-6烷基基团含有从1到6个碳原子，c1-4烷基基团含有从1到4个碳原子，c1-3烷基基团含有从1到3个碳原子，c3-6环烷基基团含有从3到6个碳原子，以此类推。

除非另外指明或上下文中是明确的，作为基团或基团的一部分的术语“卤素”对于氟、氯、溴、碘是通用的。

作为基团或基团的一部分的术语“c1-6烷基”是指具有式cnh2n+1的烃基，其中n是在1到6范围内的数字。c1-6烷基基团包括从1至6个碳原子、优选从1至4个碳原子、更优选从1至3个碳原子、再更优选1至2个碳原子。烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。因此，例如，c1-6烷基包括具有1与6个之间的碳原子的所有的直链的或支链的烷基基团，并且因此包括例如像甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基及其异构体、己基及其异构体等。

作为基团或基团的一部分的术语“c1-4烷基”是指具有式cnh2n+1的烃基，其中n是在1到4范围内的数字。c1-4烷基基团包括从1至4个碳原子、优选从1至3个碳原子、更优选1至2个碳原子。c1-4烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。

c1-4烷基包括具有1与4个之间的碳原子的所有直链的或支链的烷基基团，并且因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基、丁基及其异构体(例如正丁基、异丁基和叔丁基)等。

作为基团或基团的一部分的术语“c1-3烷基”是指具有式cnh2n+1的烃基，其中n是在1到3范围内的数字。c1-3烷基基团包含从1至3个碳原子，优选地从1至2个碳原子。c1-3烷基基团可以是直链的或支链的，并且可以如在此指示的被取代。当在此在碳原子后面使用下标时，该下标是指命名的基团可以包含的碳原子的数目。c1-3烷基包括具有在1和3个碳原子之间的所有直链或支链烷基基团，并因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-乙基等。

在一个实施例中，表述‘至少一个杂原子’限于‘1、2或3个杂原子’，在一个具体实施例中限于‘1或2个杂原子’，在一个更具体的实施例中限于‘1个杂原子’。

含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基(例如发生在het¹、het^a、环a和环b的定义中)；在具体的实施例中，含有1、2或3个选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；在更特别的实施例中，含有1或2个选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基。

含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吗琳基、哌啶基、吡咯烷基、1，1-二氧化-硫杂环丁烷基、1，1-二氧化-硫代吗琳基、哌嗪基、二氧戊环基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基等。

如果没有另外说明，het¹和het^a可以通过任何可用的环碳原子或环杂原子适当时附接至具有式(i)分子的剩余部分。

很明显，当het¹或het^a定义中相同碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起分别形成环a或环b时，螺环部分形成。

例如，当het¹代表1-哌啶基，其中位置β上的碳原子上的两个取代基一起连同它们所附接的共同碳原子一起形成环a时，形成以下螺环部分：

特别是如果在上述实例中环a代表3-氮杂环丁烷基，则形成以下螺环部分：

这样的螺环部分的实例包括但不限于

等。

每当取代基由化学结构表示时，“---”表示附接到具有式(i)的分子的剩余部分上的键。

每当环系统之一被一个或多个取代基取代时，除非另外指明或上下文中是明确的，那些取代基可以替换任何连接到该环系统的碳或氮原子上的氢原子。

如在此所用的术语“受试者”是指是或已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选是哺乳动物(例如猫、狗、灵长类动物或人)，更优选是人。

如在此所用的术语“治疗有效量”意指活性化合物或药物试剂的引发组织系统(动物或人)的生物或医药应答的量，该生物或医药应答正为研究者、兽医、医药医生或其他临床医生所寻求，包括所治疗的疾病或障碍的症状的减轻或逆转。

术语“组合物”旨在涵盖包括规定量的规定成分的产品，以及任何直接或间接由规定量的规定成分的组合产生的产品。

如在此所用，术语“治疗”旨在是指其中可能减缓、中断、遏制或阻止疾病的进展的所有过程，但未必指示所有症状都全部消除。

如在此所用的术语“本发明的化合物”意在包括具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

如在此所用，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如r，s)的化学式，考虑每种可能的立体异构体，或者两种或更多种立体异构体的混合物。

在上文和下文中，术语“具有式(i)的化合物”意为包括其立体异构体及其互变异构形式。

在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”可互换使用。

本发明包括为纯的立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的本发明的化合物的所有立体异构体。

对映异构体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。

阻转异构体(atropisomer)(或限制构型异构体(atropoisomer))是具有特定空间构型的立体异构体，该特定空间构型由大空间位阻所致的围绕单键受限制的旋转所产生。具有式(i)的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。

非对映体(或非对映异构体)是不为对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，则这些取代基可以呈e或z构型。在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基基团，那么取代基可以处于顺式或反式构型。因此，本发明包括对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物，只要化学上可能即可。

所有那些术语(即对映异构体、阻转异构体、非对映异构体、外消旋体、e异构体、z异构体、顺式异构体、反式异构体以及其混合物)的含义为熟练的人员所已知。

绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(cahn-ingold-prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由r或s指定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以

根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)命名。例如，绝对构型未知的经过拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)命名。

当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体基本上不含其他立体异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、特别地少于2％并且最优选地少于1％的其他立体异构体相关。因此，当具有式(i)的化合物例如被规定为(r)时，这意指该化合物基本上不含(s)异构体；当具有式(i)的化合物例如被规定为e时，这意指该化合物基本上不含z异构体；当具有式(i)的化合物例如被规定为顺式时，这意指该化合物基本上不含反式异构体。

一些具有式(i)的化合物也可以呈其互变异构形式存在。此类形式就它们可能存在而言旨在被包括在本发明的范围内。由此得出，单一化合物可以按立体异构和互变异构形式二者存在。

例如，技术人员将清楚的是当r¹代表

也包括在本发明的范围内。

为了治疗用途，具有式(i)的化合物的盐及其n-氧化物和溶剂化物是其中的平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐也可以在例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中发现用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。

如在上文或下文提及的药学上可接受的加成盐意在包括具有式(i)的化合物及其n-氧化物和溶剂化物能够形成的有治疗活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸类。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。

还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有式(i)的化合物及其n-氧化物和溶剂化物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属及碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物，以下有机碱的盐类：例如一级、二级及三级脂肪族与芳香族胺类例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉及异喹啉；苄星青霉素(benzathine)、n-甲基-d-葡糖胺、海巴胺盐(hydrabaminesalt)、及以下氨基酸的盐类：例如像精氨酸、赖氨酸等。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。

术语溶剂化物包括具有式(i)的化合物连同其n-氧化物和药学上可接受的加成盐能够形成的水合物以及溶剂加成形式。此类形式的实例是例如水合物、醇化物等。

如在以下描述的方法中制备的本发明的化合物可以合成为对映异构体的混合物形式，特别是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以根据本领域已知的拆分程序相互分离。分离具有式(i)的化合物及其n-氧化物和药学上可接受的加成盐和溶剂化物的对映异构形式的方式涉及使用手性固定相的液相层析法。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯的立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地发生。优选地，如果一种特定立体异构体是所希望的，所述化合物将通过制备的立体定向方法合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。

在本申请的框架中，元素，特别地当关于具有式(i)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。放射性标记的具有式(i)的化合物可以包含一种选自以下项的组的放射性同位素：²h、³h、¹¹c、¹⁸f、¹²²i、¹²³i、¹²⁵i、¹³¹i、⁷⁵br、⁷⁶br、⁷⁷br以及⁸²br。优选地，放射性同位素选自以下项的组：²h、³h、¹¹c以及¹⁸f。更优选地，放射性同位素是²h。

具体地，氘化的化合物旨在包括在本发明的范围内。

在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：

x¹代表ch或n；

x²代表cr¹或n；

其条件是x¹和x²中的最多一个代表n；

r¹代表氢、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、-ch2oh、

y代表-ch2-或-nh-；

r²代表

r³代表c1-4烷基；-c(＝o)-het¹；在相同碳原子上被一个-oh和被一个het¹取代的c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-n(c＝o-c1-4烷基)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-nh-c1-4烷基-oh、het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；

r^4a代表氢、c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

r⁵代表氢、c1-6烷基、或被一个-oh取代的c1-6烷基；

r⁶代表氢、c1-6烷基、或被一个-oh取代的c1-6烷基；

het¹代表4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、c1-4烷氧基、氟、氰基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环a；

环a代表环丁基，环戊基，环己基或者4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述环丁基，环戊基，环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基、被一个c1-4烷基和一个羟基取代基、或被一个羟基取代基取代；

每个het^a独立地代表4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、和被一个羟基取代的c1-4烷基；

p代表1或2；

及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：

x¹代表ch或n；

x²代表cr¹或n；

其条件是x¹和x²中的最多一个代表n；

r¹代表氢、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、-ch2oh、

y代表-ch2-或-nh-；

r²代表

r³代表c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-n(c＝o-c1-4烷基)-c1-4烷基-oh、-nh-c1-4烷基-oh、het¹、和-c(＝o)-het¹；

r^4a代表c1-4烷基或het^a；

r^4b代表卤素、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

het¹代表含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-4烷基、和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环a；

环a代表环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；

每个het^a独立地代表4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个n原子；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基取代；

p代表2；

及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有式(i)的化合物、其互变异构体及立体异构形式，其中：

x¹代表ch或n；

x²代表cr¹或n；

其条件是x¹和x²中的最多一个代表n；

r¹代表氢、-nh2、-ch2oh、

或

y代表-ch2-或-nh-；

r²代表

r³代表c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oh和het¹；

r^4a代表c1-4烷基；

r^4b代表卤素、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

het¹代表

及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明的另一个实施例涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中适用以下限制中的一者或多者：

(i)r¹代表氢、-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、-nh2、-ch2oh、

(ii)r²代表

(iii)r³代表c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-n(c＝o-c1-4烷基)-c1-4烷基-oh、-nh-c1-4烷基-oh、het¹、和-c(＝o)-het¹；

(iv)r^4a代表c1-4烷基或het^a；

(v)r^4b代表卤素、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

(vi)het¹代表含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：c1-4烷基、和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环a；

(vii)环a代表环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4-、5-或6-元饱和杂环基；

(viii)每个het^a独立地代表4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个n原子；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个c1-4烷基取代基取代；

(ix)p代表2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-nh2；

r²代表

y代表-ch2-。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中x¹代表ch，并且x²代表cr¹。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中x¹代表ch，并且x²代表n。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中x¹代表n，并且x²代表cr¹。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中x²代表cr¹；特别地其中x²代表ch。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中y代表-ch2-。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中y代表-nh-。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中y代表-nh-；并且

r³代表c1-4烷基；或被一个-oh取代基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表氢、c1-4烷基、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表c1-4烷基；特别地，r^4a代表甲基；

r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

特别地r^4b代表cf3。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表c1-4烷基；特别地，r^4a代表甲基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a代表氢、c1-4烷基、het^a、或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4b代表被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

特别地r^4b代表cf3。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a和r^4b不是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^4a和r^4b与它们所附接的苯环一起形成具有式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的结构；特别地，具有式(a-2)或(a-4)的结构；更特别地，具有式(a-2)的结构。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表氢、卤素、c1-4烷基、或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环一起形成具有式(a-2)或(a-4)的结构。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表c1-4烷基或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r^4a代表c1-4烷基、het^a、或被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：-oh、-nr⁵r⁶和het^a；

r^4b代表c1-4烷基或被一个或多个卤素取代基取代的c1-4烷基；

或r^4a和r^4b与它们所附接的苯环一起形成具有式(a-2)或(a-4)的结构。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表c1-4烷基；-c(＝o)-het¹；-ch(oh)-ch2-r^q；在相同碳原子上被一个-oh和被一个het¹取代的c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-n(c＝o-c1-4烷基)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、-nh-c1-4烷基-oh、het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表c1-4烷基；-ch(oh)-ch2-r^q；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-nh2、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、和-nh-c1-4烷基-oh；

r^q代表-oh或-nh2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物和其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表-ch(oh)-ch2-r^q；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh--c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、和-nh-c1-4烷基-oh。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被如任何其他实施例中所定义的一个取代基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被一个-oh取代基取代的c1-4烷基；特别地，r³代表-ch2-oh。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-c(＝o)nh2、-nh2、

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r¹代表-c(＝o)oh、-c(＝o)nh2、或-nh2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-c(＝o)nh2或-nh2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表-nh2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹代表氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹不代表氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^q代表卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、或-nh-c1-4烷基-oh。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r^q代表-oh或-nh2；特别地，其中r^q代表-nh2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh和-nh-c1-4烷基-oh；

特别地，其中r³代表c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、和-nh-c1-4烷基-oh；更特别地其中r³代表c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素和-oh；

甚至更特别地其中r³代表c1-4烷基；或被一个-oh取代基取代的c1-4烷基；

仍更特别地，其中r³代表c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

每个het^a独立地代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

每个het^a独立地代表含有一个或两个各自独立地选自o、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：羟基、和被一个羟基取代的c1-4烷基；

p代表1或2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中两个r⁷取代基是氢；并且其中两个r⁸取代基是氢。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

两个r⁷取代基相同，并且选自下组，该组由以下组成：氢、氟和甲基；并且其中

两个r⁸取代基是相同的并选自下组，该组由以下组成：氢和甲基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r²代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

代表

的r²仅限于

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

代表

的r²分别限于

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：het^1a、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het^1b；或

在相同碳原子上被一个-oh和被一个het^1b取代的c1-4烷基；

het¹代表4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环a；

het^1a定义为het¹，然而其前提是het^1a总是通过环氮原子附接到r³的剩余部分；

het^1b定义为het¹，然而其前提是het^1b总是通过环碳原子附接到r³的剩余部分。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：het^1a、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het^1a、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het^1b；-ch(oh)-ch2-het^1a；或在相同碳原子上被一个-oh和被一个het^1b取代的c1-4烷基；

het¹代表4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环a；

het^1a定义为het¹，然而其前提是het^1a总是通过环氮原子附接到r³的剩余部分；

het^1b定义为het¹，然而其前提是het^1b总是通过环碳原子附接到r³的剩余部分。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r¹不代表-c(＝o)oh。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；或

在相同碳原子上被一个-oh和被一个het¹取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；-ch(oh)-ch2-het¹；或在相同碳原子上被一个-oh和被一个het¹取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：het¹、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹；或

-ch(oh)-ch2-het¹。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：het¹和-c(＝o)-het¹；

特别地r³代表被一个het¹取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：het¹、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het¹。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中r³代表被一个het¹取代基取代的c1-4烷基；特别地，r³代表被一个het^1a取代基取代的c1-4烷基，其中het^1a定义为het¹，然而其前提为het^1a总是通过环氮原子附接到c1-4烷基上。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中以下条件适用：当y代表-nh-时；则r³代表被一个het¹取代基取代的c1-4烷基；特别地，当y代表-nh-时，则r³代表被一个het^1a取代基取代的c1-4烷基，其中het^1a定义为het¹，然而其前提为het^1a总是通过环氮原子附接到c1-4烷基上。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中以下条件适用：当y代表-nh-时；

则r³代表c1-4烷基；或被一个-oh取代基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环a。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环a代表含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中环a代表环丁基、环戊基、环己基或含有至少一个各自独立地选自s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述环丁基、环戊基、环己基或4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个羟基取代基取代。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；并且在所述4元、5元或6元饱和杂环基的相同碳原子上的2个取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环a。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；p代表2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表含有一个s(＝o)p并且还含有一个n的杂原子的4元、5元或6元饱和杂环基；p代表2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表含有一个s(＝o)p和还含有一个n的4元、5元或6元饱和杂环基；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；

p代表2。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

het¹代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

het¹代表

任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代的该组由以下组成：-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表c1-4烷基；-ch(oh)-ch2-r^q；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-n(c＝o-c1-4烷基)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、-nh-c1-4烷基-oh、het¹、和-c(＝o)-het¹；

并且其中het¹代表

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹代表

z¹代表-nh-、-s-、-o-或-s(o)2-；特别地，z¹代表-s(o)2-；

n代表0、1或2；

m代表1、2或3；然而其前提是当n为0时，m不具有值1。

在一个特别的实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹经氮原子附接至具有式(i)的分子的剩余部分。

在一个特别的实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中het¹经碳原子附接至具有式(i)的分子的剩余部分。

在一个特别的实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表c1-4烷基；-c(＝o)-het¹；在相同碳原子上被一个-oh和被一个het¹取代的c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-n(c＝o-c1-4烷基)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、-nh-c1-4烷基-oh、het¹、和-c(＝o)-het¹；

其中het¹通过氮原子附接至具有式(i)的分子的剩余部分。

在一个实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表c1-4烷基；-ch(oh)-ch2-r^q；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-n(c＝o-c1-4烷基)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、-nh-c1-4烷基-oh、het¹、和-c(＝o)-het¹；

其中het¹通过氮原子附接至具有式(i)的分子的剩余部分。

在一个特别的实施例中，本发明涉及那些具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或如任何其他实施例中所提及的其任何亚组，其中

r³代表c1-4烷基；-c(＝o)-het¹；-ch(oh)-ch2-r^q；在相同碳原子上被一个-oh和被一个het^1b取代的c1-4烷基；或被选自下组的一个取代基取代的c1-4烷基，该组由以下组成：卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-(c＝o)-o-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、

-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、

-n(c＝o-c1-4烷基)-c1-4烷基-oh、-(c＝o)-nh-c1-4烷基-oh、

-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、

-nh-c1-4烷基-oh、het^1a、-o-c(＝o)-c1-4烷基-het^1a、-c(＝o)-het¹、和-nh-c(＝o)-het^1b；

rq代表het^1a、卤素、-oh、-nh2、-o-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(c＝o)-c1-4烷基、-nh-(so2)-c1-4烷基、-n(ch3)-c1-4烷基-so2-ch3、-nh-c1-4烷基-so2-ch3、-n(ch3)-c1-4烷基-oh、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基、-o-(c＝o)-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、或-nh-c1-4烷基-oh；

het¹代表4元、5元或6元饱和杂环基，该杂环基含有至少一个各自独立地选自o、s、s(＝o)p和n的杂原子；所述4元、5元或6元饱和杂环基任选地被一个或两个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：卤素、-nh2、c1-4烷基、-s(＝o)2-c1-6烷基、-c1-4烷基-s(＝o)2-c1-6烷基、羟基和被一个羟基取代的c1-4烷基；或在所述4元、5元或6元饱和杂环基的相同碳原子上的两个取代基与它们所附接的共同碳原子一起形成环a；

het^1a定义为het¹，然而其前提是het^1a总是通过环氮原子附接到r³的剩余部分；

het^1b定义为het¹，然而其前提是het^1b总是通过环碳原子附接到r³的剩余部分。

在一个实施例中，具有式(i)的化合物选自下组，该组由以下组成：化合物1、21、39和46，其互变异构体和立体异构形式，

及其n-氧化物，药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

在一个实施例中，具有式(i)的化合物选自下组，该组由以下组成：化合物1、21、39和46。

以上指示的实施例的所有可能组合都视为包涵在本发明的范围内。

用于制备具有式(i)的化合物的方法

在这一部分中，如在所有其他部分中，除非上下文另外指示，否则提及式(i)还包括如在此所定义的所有其他的子组及其实例。

具有式(i)的化合物的一些典型实例的一般制备在下文以及在具体实例中进行了描述，并且通常制备自可商购的或通过本领域的普通技术人员常用的标准合成工艺制备的起始材料。以下方案仅意在表示本发明的实例并且决不意在是本发明的限制。

可替代地，还可以通过将如在下面的通用方案中所描述的类似反应试验方案与有机化学领域的普通技术人员常用的标准合成工艺组合来制备本发明的化合物。例如，技术人员将认识到，对于一些通用方案，如针对限于n或ch的x²所报告的类似化学过程，还可以适合于x²通常为cr¹。应当理解，可能必须应用适合的保护基团。尽管以下方案集中于具有式(i)的化合物(其中y代表-ch2-)，但是技术人员将认识到，类似化学过程可以与标准合成工艺组合应用以合成具有式(i)的化合物(其中y代表-nh-)(也参见方案19)。

技术人员将认识到，在方案中所描述的反应中，可能需要保护在终产物中所希望的反应性官能团，例如羟基、氨基、或羧基，以避免它们参与所不希望的反应。可以根据标准实践使用常规保护基团。这在具体的实例中进行说明。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。

技术人员将认识到，在方案里所描述的反应中，在惰性气氛(例如像在n2气氛下)下进行反应或许是可取的或必要的。

技术人员将清楚的是，可能需要在反应处理(指的是分离和纯化化学反应的一种或多种产物所必须的一系列操作，例如像淬灭、柱色谱法、萃取)前，冷却反应混合物。

技术人员将认识到，在搅拌下加热反应混合物可以增加反应产出。在一些反应中，可以使用微波加热替代常规的加热以缩短整个反应时间。

涉及“密封条件”的通用方案中的反应条件是指密封的反应容器，其中随着溶剂变得更易挥发时压力增加。尽管典型地，这不是成功完成以下方案中的反应的绝对要求，但是这将典型地导致反应时间减少。

技术人员将认识到在以下方案中示出的另一序列的化学反应也可能导致所希望的具有式(i)的化合物。

技术人员将认识到，在以下方案中示出的中间体和最终化合物可以根据本领域技术人员熟知的方法进一步功能化。

如之前提到的，如在此所用的前缀“cx-y”(其中x和y是整数)是指一个给定基团中碳原子的数目。技术人员将认识到c0对应于共价键。因此，作为基团或基团的一部分的术语“c0-3烷基”是指共价键(c0)以及具有式cnh2n+1的烃基，其中n是在1到3范围内的数字。

通用方案中的一些化合物可能是说明性实例。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为氢，并且其中其他变量是如在式(ia)中所示的)可以根据以下反应方案1进行制备，其中w¹和w²代表离去基团(如cl、br或i)。在方案1中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义。

方案1

在方案1中，以下反应条件适用：

1：在r2h的情况下：

-没有溶剂，在适合的温度(如100℃)

-可替代地，在适合的配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)或2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲基氨基)联苯(davephos)、适合的催化剂(如例如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(pd2dba3)或乙酸钯、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇或二噁烷)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如范围在80℃和105℃之间)；

2：在适合的催化剂(如例如乙酸钯(pd(oac)2)、适合的配体(如例如四三苯基膦(p(ph)3)、适合的碱(如例如碳酸钾(k2co3)的存在下，在适合的溶剂(如例如1，4-二噁烷)中，在适合的温度(如例如100℃)，在密封条件下。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为氢，并且其中其他变量是如在式(ib)、(ica)、(icb)和(id)中所示的)可以根据以下反应方案2进行制备，其中w³代表离去基团(如cl、br或i)。在方案2中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义或如上文所定义的。

方案2

在方案2中，以下反应条件适用：

1：在r2h的情况下：

-没有溶剂，在适合的温度(如100℃)

-可替代地，在适合的配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)或2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲基氨基)联苯(davephos)、适合的催化剂(如例如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(pd2dba3)或乙酸钯、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇或二噁烷)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物或ruphos钯环)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如范围在80℃和105℃之间)；

2：在密封条件下，在分子筛的存在下，在适合的溶剂(如例如乙二醇二甲醚(dme))中，在适合的温度(如例如80℃)；

3：在密封条件下，任选地在适合的碱(如例如碳酸氢钠(nahco3))的存在下，在适合的溶剂(如例如乙二醇二甲醚(dme)或乙腈(acn))中，在适合的温度(如范围在60℃至80℃之间)，任选地在分子筛的存在下；

4：在密封条件下，在适合的催化剂(如例如乙酸钯(pd(oac)2)、适合的配体(如例如四三苯基膦((p(ph)3)、适合的碱(如例如碳酸钾(k2co3)的存在下，在适合的溶剂(如例如1，4-二噁烷)中，在适合的温度(如例如100℃)；

5：在适合的碱(如例如氢氧化锂)的存在下，在适合的溶剂(如例如甲醇和水的混合物)中，在适合的温度(如例如室温)；

6：在适合的还原剂(如例如氢化铝锂或硼氢化锂)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(范围在0℃至室温之间)。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为cooh、conh2和ch2oh，并且其中其他变量是如在式(ie)、(if)和(ig)中所示的)可以根据以下反应方案3进行制备，其中w⁴代表离去基团(如cl或br)。在方案3中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义或如上文所定义的。

方案3

在方案3中，以下反应条件适用：

1：在r2h的情况下：

-没有溶剂，在适合的温度(如100℃)

-可替代地，在适合的配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)或2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲基氨基)联苯(davephos)、适合的催化剂(如例如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(pd2dba3)或乙酸钯、适合的碱(如例如cs2co3)、和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇或二噁烷)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物或ruphos钯环)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如范围在80℃和105℃之间)；

2：在高压釜中，在适合的催化剂(如例如乙酸钯)、适合的配体(如例如1，3-双(二苯基膦基)丙烷)的存在下，在适合的碱(如例如乙酸钾)的存在下，在适合的溶剂(如例如甲醇)中，在适合的温度(如例如室温)；

3：在密封条件下，在适合的催化剂(如例如乙酸钯(pd(oac)2)、适合的配体(如例如四三苯基膦((p(ph)3)、适合的碱(如例如碳酸钾(k2co3))的存在下，在适合的溶剂(如例如1，4-二噁烷)中，在适合的温度(如例如100℃)；

4：在密封条件下，在适合的溶剂(如例如甲醇)中，在适合的温度(如例如90℃)；

5：在适合的碱(如例如氢氧化锂)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃和水的混合物)中，在适合的温度(如例如室温)；

6：在适合的还原剂(如例如氢化铝锂)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如室温)。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为nh2并且r^1a为

并且其中其他变量是如在式(ih)和(ii)中所示的)可以根据以下反应方案4进行制备。pg被定义为保护基团(如例如n，n-二甲基磺酰胺基或2-四氢吡喃基部分)。在方案4中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义或如上文所定义的。

方案4

在方案4中，以下反应条件适用：

1：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(范围从80℃至100℃)；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌、适合的去质子化试剂(如例如丁基锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如-78℃)，随后通过将此溶液添加至中间体(l)的混合物中(随后通过向此溶液中添加中间体(l)的混合物)，任选地在thf溶液中以及适合的催化剂(如例如pd(pph3)4，在适合的温度(范围从60℃至100℃)加热；

2：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)的存在下，在适合的配体(如例如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基(binap))、适合的碱(如例如碳酸铯)的存在下，在适合的温度(如例如100℃)，在密封条件下；

3：在密封条件下，在适合的催化剂(如例如乙酸钯(pd(oac)2)、适合的配体(如例如四三苯基膦((p(ph)3)、适合的碱(如例如碳酸钾(k2co3))的存在下，在适合的溶剂(如例如1，4-二噁烷)中，在适合的温度(如例如100℃)；

4：在适合的酸(如例如盐酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如60℃)；

5：在适合的酸(如例如盐酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(范围从室温至60℃)。

通常，具有式(i)的化合物(其中其他变量是如在式(ii)中所示的)可以根据以下反应方案5进行制备，其中w⁵代表离去基团(如br或i)。在方案5中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案5

在方案5中，以下反应条件适用：

1：在r2h的情况下：

-没有溶剂，在适合的温度(如范围在100℃和175℃之间)，在密封条件下或在微波辐射下；

-可替代地，在适合的配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)、适合的催化剂(如例如氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三-异-丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)(brettphos预催化剂第一代)、适合的碱(如例如叔丁醇钾)、和适合的溶剂(如例如二噁烷)的存在下，在适合的温度(如例如120℃)，在密封条件下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物或ruphos钯环)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如范围在80℃和105℃之间)；

2：在适合的催化剂(如例如乙酸钯(pd(oac)2)、适合的配体(如例如四三苯基膦(p(ph)3)、适合的碱(如例如碳酸钾(k2co3)、适合的溶剂(如例如1，4-二噁烷)的存在下，在适合的温度(如例如范围在100℃至140℃之间)，最后在微波条件下。

通常，具有式(i)的化合物(其中其他变量是如在式(ija)、(ijb)和(ik)中所示的)可以根据以下反应方案6进行制备。在方案6中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案6

在方案6中，以下反应条件适用：

1：在适合的溶剂(如例如二甲基甲酰胺)中，在适合的温度(如例如室温)

2：在r2h的情况下：

-在适合的碱的存在下，没有溶剂，在适合的温度(如室温)

-可替代地，在适合的配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)或2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲基氨基)联苯(davephos)、适合的催化剂(如例如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(pd2dba3)或乙酸钯或氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三-异-丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)(brettphos预催化剂第一代)、适合的碱(如例如cs2co3或叔丁醇钾)、和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇或二噁烷)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)，任选地在密封条件下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物或ruphos钯环)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如范围在80℃和105℃之间)；

3：在密封条件下，在适合的催化剂(如例如乙酸钯(pd(oac)2)、适合的配体(如例如四三苯基膦((p(ph)3)、适合的碱(如例如碳酸钾(k2co3))的存在下，在适合的溶剂(如例如1，4-二噁烷)中，在适合的温度(如例如100℃)；

4：在适合的还原剂(如例如二异丁基氢化铝)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如在0℃和室温之间)。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为氢，并且其中其他变量是如在式(il)中所示的)可以根据以下反应方案7进行制备。在方案7中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案7

在方案7中，以下反应条件适用：

1：在r2h的情况下：

-可替代地，在适合的配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)、适合的催化剂(如例如氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三-异-丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)(brettphos预催化剂第一代)、适合的碱(如例如碳酸铯)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2丁醇的存在下，在适合的温度(如例如在100℃)，在schlenk反应器中；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物或ruphos钯环)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如范围在80℃和105℃之间)；

2：在卤化剂(如例如n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如乙腈)中，在适合的温度(如例如0℃)；

3：在适合的催化剂(如例如双(三-叔-丁基膦)钯(0))的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如60℃)，在schlenk反应器中。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为氢，并且其中

其他变量是如在式(im)和(in)中所示的)可以根据以下反应方案8进行制备。在方案8中，r^x和r^y代表c1-4烷基，并且r^z代表c1-4烷基或苯基，例如r^x和r^y代表ch3，并且r^z代表c(ch3)3或苯基。在方案8中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案8

在方案8中，以下反应条件适用：

1：在适合的试剂(如例如咪唑)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲基甲酰胺)中，在适合的温度(如例如室温)；

2：在适合的碱(如例如水性氢氧化钠)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃或四氢呋喃和乙醇的混合物)中，在适合的温度(如例如室温)；

3：在适合的催化剂(如例如双(三-叔-丁基膦)钯(0))的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如60℃)，在schlenk反应器中；

4：在卤化剂(如例如n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如乙腈)中，在适合的温度(如例如0℃)；

5：在适合的脱硅烷化剂(如例如四丁基氟化铵)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如室温)。

通常，具有式(xxxvii)和(xxxviii)的中间体(其中r¹限制为氢)可以根据以下反应方案9进行制备。方案9中的所有其他变量都根据本发明的范围进行定义。

方案9

在方案9中，以下反应条件适用：

1：在r2h的情况下：

-没有溶剂，在适合的温度(如110℃)；

-可替代地，在适合的碱(如例如三甲胺或二异丙基乙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲亚砜或乙腈)中，在适合的温度(范围在80℃和120℃之间)；

-可替代地，在适合的配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)或2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲基氨基)联苯(davephos)、适合的催化剂(如例如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(pd2dba3)或乙酸钯、适合的碱(如例如cs2co3)、和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇或二噁烷)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例双(三苯基膦)氯化钯(ii)或1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如碳酸钠钾或磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)；

2：在适合的催化剂(如例如钯碳)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃或乙醇)中，在1至3巴氢下，

可替代地，在适合的金属(如例如锌)、适合的盐(如例如氯化铵)的存在下，在适合的溶剂(如例如甲醇)中，在适合的温度(如范围在0℃至5℃之间)；

3：任选地在适合的碱(如例如碳酸氢钠(nahco3))的存在下，在适合的溶剂(如例如乙二醇二甲醚(dme)或乙腈(acn)或乙醇)中，在适合的温度(如范围在60℃至120℃之间)，任选地在分子筛的存在下，在密封条件下或在微波辐射下；

4：在schlenck反应器中，在适合的溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在适合的温度(如例如120℃)；

5：在适合的还原剂(如例如硼氢化锂)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如50℃)；任选地在密封条件下；

6：在卤化剂(如例如n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如乙腈)，在适合的温度(如例如0℃)。

可替代地，具有式(xxxix)的中间体(其中r¹限制为氢)可以根据以下反应方案10进行制备。在方案10中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义或如上文所定义的。

方案10

在方案10中，以下反应条件适用：

1：在schlenck反应器中，在(或没有)适合的溶剂(如二甲基甲酰胺)中，在适合的温度(如例如120℃)；

2：在适合的碱(如例如水性氢氧化钠)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃、乙醇、或四氢呋喃和乙醇的混合物)，在适合的温度(如例如室温)；

3：在适合的试剂(如例如咪唑)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如室温)；

4：在r2h的情况下：

-没有溶剂，在适合的温度(如110℃)；

-可替代地，在适合的碱(如例如三甲胺或二异丙基乙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲亚砜或乙腈)中，在适合的温度(范围在80℃和120℃之间)；

-可替代地，在适合的配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)或2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲基氨基)联苯(davephos)、适合的催化剂(如例如三(二苯亚甲基丙酮)二钯(pd2dba3)或乙酸钯、适合的碱(如例如cs2co3)、和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇或二噁烷)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例双(三苯基膦)氯化钯(ii)或1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如碳酸钠钾或磷酸钾)、和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为氢，并且其中其他变量是如在式(io)中所示的)可以根据以下反应方案11进行制备。在方案11中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义或如上文所定义的。

方案11

在方案11中，以下反应条件适用：

1：任选地在适合的碱(如例如碳酸氢钠(nahco3))的存在下，在适合的溶剂(如例如乙二醇二甲醚(dme)或乙腈(acn)或乙醇)中，在适合的温度(如范围在60℃至120℃之间)，任选地在分子筛的存在下，在密封条件下或在微波辐射下；

2：在卤化剂(如例如n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如乙腈)中，在适合的温度(如例如0℃)；

3：在适合的催化剂(如例如双(三-叔-丁基膦)钯(0))的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如60℃)，在schlenk反应器中。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为r^1a为并且其中其他变量是如在式(ip)中所示的)可以根据以下反应方案12进行制备。在方案12中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案12

在方案12中，以下反应条件适用：

1：在r2h的情况下：

-没有溶剂，在适合的温度(如110℃)；

-可替代地，在适合的碱(如例如三甲胺或二异丙基乙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲亚砜或乙腈)中，在适合的温度(范围在80℃和120℃之间)；

-可替代地，在适合的配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)或2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲基氨基)联苯(davephos)、适合的催化剂(如例如氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三-异-丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)(brettphos预催化剂第一代)、适合的碱(如例如cs2co3)、和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇烷)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)下，在密封条件下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如双(二苯基膦)氯化钯(ii))、适合的碱(如例如碳酸钠钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)；

2：在卤化剂(如例如n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如室温)；

3：在适合的催化剂(如例如双(三-叔-丁基膦)钯(0))的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如60℃)，在schlenk反应器中；

4：在适合的酸(如例如盐酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如60℃)。

通常，具有式(l)的中间体(其中r¹限制为r^1a为)可以根据以下反应方案13进行制备。在方案13中所有的其他变量均根据本发明的范围进行定义或如上文所定义的。

方案13

在方案13中，以下反应条件适用：

1：温度范围从60℃至80℃，在密封条件下；

2：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(范围从80℃至100℃)；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌、适合的去质子化试剂(如例如丁基锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如-78℃)，随后通过将此溶液添加至中间体(l)的混合物中(随后通过向此溶液中添加中间体(l)的混合物)，任选地在thf溶液中以及适合的催化剂(如例如pd(pph3)4，在适合的温度(范围从60℃至100℃)加热；

3：在适合的碱(如例如水性氢氧化钠)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃、乙醇、或四氢呋喃和乙醇的混合物)，在适合的温度(如例如室温)；

4：在适合的试剂(如例如咪唑)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如室温)。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为r^1a为并且其中其他变量是如在式(iq)中所示的)可以根据以下反应方案14进行制备。在方案14中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案14

在方案14中，以下反应条件适用：

1：温度范围从60℃至80℃，在密封条件下；

2：在(pg)r^1ab(oh)2或(pg)r^1a(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(ii)二氯甲烷加合物)、适合的碱(如例如磷酸钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(范围从80℃至100℃)；

在r^1a(pg)的情况下，首先，在氯化锌、适合的去质子化试剂(如例如丁基锂)、适合的溶剂(如例如thf)的存在下，在适合的温度(如例如-78℃)，随后通过将此溶液添加至中间体(l)的混合物中(随后通过向此溶液中添加中间体(l)的混合物)，任选地在thf溶液中以及适合的催化剂(如例如pd(pph3)4，在适合的温度(范围从60℃至100℃)加热；

4：在卤化剂(如例如n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如室温)；

5：在适合的催化剂(如例如双(三-叔-丁基膦)钯(0))的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如60℃)，在schlenk反应器中；

6：在适合的酸(如例如盐酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如60℃)。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为ch2-oh，并且其中其他变量是如在式(ir)中所示的)可以根据以下反应方案15进行制备(其中pg²是四氢吡喃基或-sir^xr^yr^z)。在方案15中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案15

在方案15中，以下反应条件适用：

1：在适合的碱(如例如二异丙基乙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲基甲酰胺)中，在范围从100℃至130℃的温度，在密封条件下；

2：在适合的酸(如例如吡啶鎓对甲苯磺酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中，在适合的温度(如50℃)或在适合的试剂(如例如咪唑)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如室温)；

3：在r2h的情况下：

-没有溶剂，在适合的温度(如110℃)；

-可替代地，在适合的碱(如例如三甲胺或二异丙基乙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲亚砜或乙腈)中，在适合的温度(范围在80℃和120℃之间)；

-可替代地，在适合的配体(如(2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)或2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲基氨基)联苯(davephos)、适合的催化剂(如例如氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三-异-丙基-1，1′-联苯][2-2-氨基乙基)苯基]钯(ii)(brettphos预催化剂第一代)、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)，在密封条件下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如双(二苯基膦)氯化钯(ii))、适合的碱(如例如碳酸钠钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)；

4：在卤化剂(如例如n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如乙腈)中，在适合的温度(如例如0℃)；

5：在适合的催化剂(如例如双(三-叔-丁基膦)钯(0))的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如60℃)，在schlenk反应器中；

6：在适合的酸(如例如盐酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(范围从室温至60℃)。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为ch2-oh，并且其中其他变量如在式(is)中所示的)可以根据以下反应方案16进行制备。在方案16中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案16

在方案16中，以下反应条件适用：

1：在适合的碱(如例如二异丙基乙胺)、适合的溶剂(如例如二甲基甲酰胺)的存在下，在范围从100℃至130℃的温度，在密封条件下；

2：在适合的酸(如例如吡啶鎓对甲苯磺酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中，在适合的温度(如50℃)或在适合的试剂(如例如咪唑)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲基甲酰胺或二氯甲烷)中，在适合的温度(如例如室温)；

3：在r2h的情况下：

-没有溶剂，在适合的温度(如110℃)；

-可替代地，在适合的碱(如例如三甲胺或二异丙基乙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲亚砜或乙腈)中，在适合的温度(范围在80℃和120℃之间)；

-可替代地，在适合的配体(如2--二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)或2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲基氨基)联苯(davephos)、适合的催化剂(如例如氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三-异-丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)(brettphos预催化剂第一代)、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)，在密封条件下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如双(二苯基膦)氯化钯(ii))、适合的碱(如例如碳酸钠钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)；

4：在卤化剂(如例如n-溴代琥珀酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如乙腈)中，在适合的温度(如例如0℃)；

5：在适合的碱(如例如水性氢氧化钠)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃、乙醇、或四氢呋喃和乙醇的混合物)，在适合的温度(如例如室温)；

6：在适合的催化剂(如例如双(三-叔-丁基膦)钯(0))的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如60℃)，在schlenk反应器中；

7：在适合的酸(如例如盐酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(范围从室温至60℃)。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为nh2，并且其中其他变量是如在式(it)中所示的)可以根据以下反应方案17进行制备。在方案17中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案17

在方案17中，以下反应条件适用：

1：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)的存在下，在适合的配体(如例如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基(binap))、适合的碱(如例如碳酸铯)的存在下，在适合的温度(如例如100℃)，在密封条件下；

2：在密封条件下，在适合的催化剂(如例如乙酸钯(pd(oac)2)、适合的配体(如例如四三苯基膦((p(ph)3)、适合的碱(如例如碳酸钾(k2co3)的存在下，在适合的溶剂(如例如1，4-二噁烷)中，在适合的温度(如例如100℃)；

3：在r2h的情况下：

-没有溶剂，在适合的温度(如110℃)；

-可替代地，在适合的碱(如例如三甲胺或二异丙基乙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲亚砜或乙腈)中，在适合的温度(范围在80℃和120℃之间)；

-可替代地，在适合的配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)或2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲基氨基)联苯(davephos)、适合的催化剂(如例如氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三-异-丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)(brettphos钯环)、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)，在密封条件下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如双(二苯基膦)氯化钯(ii))、适合的碱(如例如碳酸钠钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)；

4：在适合的酸(如例如盐酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(范围从室温至60℃)。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为nh2，并且其中其他变量是如在式(iu)中所示的)可以根据以下反应方案18进行制备。在方案18中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案18

在方案18中，以下反应条件适用：

1：在适合的催化剂(如例如乙酸钯)的存在下，在适合的配体(如例如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘基(binap))、适合的碱(如例如碳酸铯)的存在下，在适合的温度(如例如100℃)，在密封条件下；

2：在密封条件下，在适合的催化剂(如例如乙酸钯(pd(oac)2)、适合的配体(如例如四三苯基膦((p(ph)3)、适合的碱(如例如碳酸钾(k2co3)的存在下，在适合的溶剂(如例如1，4-二噁烷)中，在适合的温度(如例如100℃)；

3：在r2h的情况下：

-没有溶剂，在适合的温度(如110℃)；

-可替代地，在适合的碱(如例如三甲胺或二异丙基乙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲亚砜或乙腈)中，在适合的温度(范围在80℃和120℃之间)；

-可替代地，在适合的配体(如2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基联苯(ruphos)或2-二环己基膦基-2′-(n，n-二甲基氨基)联苯(davephos)、适合的催化剂(如例如氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三-异-丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]钯(ii)(brettphos预催化剂第一代)、适合的碱(如例如cs2co3)和适合的溶剂(如例如2-甲基-2-丁醇)的存在下，在适合的温度(如例如在100℃和120℃之间)，在密封条件下；

在r2b(oh)2或r2(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷)的情况下，在适合的催化剂(如例如双(二苯基膦)氯化钯(ii))、适合的碱(如例如碳酸钠钾)和适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)的存在下，在适合的温度(如例如80℃)；

4：在适合的酸(如例如盐酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(范围从室温至60℃)。

通常，具有式(i)的化合物(其中r¹限制为氢，并且其中其他变量是如在式(iv)中所示的)可以根据以下反应方案19进行制备。在方案19中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案19

在方案19中，以下反应条件适用：

1：在适合的试剂(如例如氯化锌)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如120℃)，在微波辐射下；

2：3：在温度如100℃或在微波中在140℃的温度，在适合的催化剂(如例如三(二亚苯基丙酮)二钯(0))、适合的配体(如例如2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯、适合的碱(如例如碳酸铯)的存在下，并在适合的溶剂(如例如甲苯)中；

3：在适合的酸(如例如盐酸)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(范围从室温至60℃)；可替代地，在适合的脱硅烷化剂(如例如四丁基氟化铵)的存在下，在适合的溶剂(如例如四氢呋喃)中，在适合的温度(如例如室温)。

通常，具有式(i)的化合物，其中z代表

其互变异构体和立体异构形式，其中

x¹代表ch或n；

x²代表ch或n；

其条件是x¹和x²中的最多一个代表n；

其中其他变量是如在式(iwa)和(iwb)中所示的，可以根据以下反应方案20进行制备，其中r⁹被定义为h或ch3，并且r¹⁰被定义为-c1-4烷基-so2-ch3或-c1-4烷基-oh并且其中het^1a被定义为通过氮原子附接的het¹。在方案20中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案20

在方案20中，以下反应条件适用：

1：在适合的试剂(如例如草酰氯和二甲亚砜)、适合的碱(如例如三甲胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中，在适合的温度(范围在-80℃至室温之间)或在适合的氧化试剂(如例如氧化锰)的存在下，在适合的溶剂(如例如二氯甲烷或甲苯)中，在适合的温度(范围从室温至80℃)；

2：在适合的还原剂(如例如三乙酰氧基硼氢化钠或硼氢化钠)的存在下，在适合的溶剂(如例如二氯甲烷或甲醇、二氯乙烷)中，任选地在适合的有机碱(如例如乙酸钠)或适合的酸(如例如乙酸)的存在下，在适合的温度(范围从室温至40℃)；

3：在酰氯或酰基酐的情况下，任选地在适合的碱(如例如三乙胺)的存在下，并且在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中；

在羧酸的情况下，在适合的偶联试剂(如例如1-[双(二甲基氨基)亚甲烷]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3--氧化物)、适合的添加剂(如例如二甲基氨基吡啶)、适合的碱(如例如二异丙基乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如dmf)中。

通常，具有式(i)的化合物，其中z代表

其互变异构体和立体异构形式，其中

x¹代表ch或n；

x²代表ch或n；

其条件是x¹和x²中的最多一个代表n；

其中其他变量是如在式(ix)中所示的，可以根据以下反应方案21进行制备。在方案21中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案21

在方案21中，以下反应条件适用：

1：在适合的氟化试剂(如例如三氟化二乙氨基硫或(二乙基氨基)二氟锍四氟硼酸盐)的存在下，任选地在适合的盐(如例如三氢氟化三乙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中，在适合的温度(如室温)；

通常，具有式(i)的化合物，其中z代表

其互变异构体和立体异构形式，其中

x¹代表ch或n；

x²代表ch或n；

其条件是x¹和x²中的最多一个代表n；

其中其他变量是如在式(iy)中所示的，可以根据以下反应方案22进行制备。在方案22中，r¹¹代表-ch(nh2)-c1-4烷基、

-ch(nh2)-c1-4烷基-ar、或-c1-4烷基-het¹，并且pg¹代表保护基团(如例如叔丁氧基羰基或苯甲氧基羰基)。

在方案22中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案22

在方案22中，以下反应条件适用：

1：在适合的偶联试剂(如例如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物)、适合的添加剂(如例如二甲基氨基吡啶)、适合的碱(如例如二异丙基乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如dmf)中；

2：在酸(如例如三氟乙酸或氯化氢)的存在下，在适合的溶剂(如例如二氯甲烷或甲醇)中。可替代地，在钯碳的存在下，在适合的溶剂(如甲醇)中，在氢的气氛下。

通常，具有式(i)的化合物，其中z代表

其互变异构体和立体异构形式，其中

x¹代表ch或n；

x²代表ch或n；

其条件是x¹和x²中的最多一个代表n；

其中其他变量是如在式(iz)中所示的，可以根据以下反应方案23进行制备。在方案23中，het¹限制为通过碳原子附接的het^1b。在方案23中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案23

在方案23中，以下反应条件适用：

1：在适合的温度(如例如0℃或-78℃)，在适合的溶剂(如例如thf)中；

通常，具有式(i)的化合物，其中z代表

其互变异构体和立体异构形式，其中

x¹代表ch或n；

x²代表ch或n；

其条件是x¹和x²中的最多一个代表n；

其中其他变量是如在式(iza)、(izb)和(izc)中所示的，可以根据以下反应方案24进行制备。

在方案24中，(id)、(ik)和(in)限制为(ida)、(ika)和(ina)，其中r³限制为-ch2oh。在方案24中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案24

在方案24中，以下反应条件适用：

1：在适合的试剂(如例如草酰氯和二甲亚砜)、适合的碱(如例如三甲胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中，在适合的温度(范围在-80℃至室温之间)或在适合的氧化试剂(如例如氧化锰)的存在下，在适合的溶剂(如例如二氯甲烷或甲苯)中，在适合的温度(范围从室温至80℃)；

2：在适合的试剂(如例如三甲基碘化硫)的存在下，在适合的碱(如例如氢氧化钾)的存在下，在适合的溶剂(如例如乙腈和水的混合物)中，在适合的温度(如例如60℃)；

3：在适合的碱性碱(alkalinebase)(如例如氢氧化钠)的存在下，在适合的溶剂(如例如二噁烷和水的混合物)中，在适合的温度(如例如80℃)；

4：在适合的溶剂(如例如乙腈或二甲基甲酰胺)中，在适合的温度(如例如80℃)，任选地在密封条件下；

5：在适合的溶剂(如例如乙腈或二甲基甲酰胺)中，在适合的温度(如例如80℃)，任选地在密封条件下。

通常，具有式(i)的化合物，其中z代表

其互变异构体和立体异构形式，其中

x¹代表ch或n；

x²代表ch或n；

其条件是x¹和x²中的最多一个代表n；

其中其他变量是如在式(izd)、(ize)、(izf)和(izh)中所示的，可以根据以下反应方案25进行制备。

在方案25中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案25

在方案25中，以下反应条件适用：

1：在适合的试剂(如例如二-叔丁基偶氮羧酸酯)、适合的磷化氢(如例如三苯基膦)的存在下，并在适合的溶剂(如例如thf)中；

2：在合适的温度(例如如80℃)，在合适的溶剂(例如如乙醇)中；

3：在酰氯的情况下，在适合的碱(如例如二异丙基乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中；

在羧酸的情况下，在适合的偶联试剂(如例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、适合的添加剂(如例如1-羟基苯并三唑)、适合的碱(如例如三乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如thf和二氯甲烷的混合物)中；

4：在适合的碱(如例如二异丙基乙胺)的存在下，并在适合的溶剂(如例如二氯甲烷)中；

5：在适合的偶联试剂(如例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、适合的添加剂(如例如1-羟基苯并三唑)、适合的碱(如例如三乙胺)的存在下，并且在适合的溶剂(如例如thf和二氯甲烷的混合物)中。

通常，具有式(i)的化合物，其中z代表

其互变异构体和立体异构形式，其中

x¹代表ch或n；

x²代表ch或n；

其条件是x¹和x²中的最多一个代表n；

其中其他变量是如在式(izi)和(izj)中所示的，可以根据以下反应方案26进行制备。在方案26中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案26

在方案26中，以下反应条件适用：

1：在碱(如例如水性氢氧化锂或水性氢氧化钠)的存在下，在适合的溶剂(如例如甲醇、四氢呋喃、乙醇)中；

2：在适合的偶联试剂(如例如n，n，n′，n′-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐、o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、适合的碱(如例如二异丙基乙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲基甲酰胺)中。

通常，具有式(i)的化合物，其中z代表

其互变异构体和立体异构形式，其中

x¹代表ch或n；

x²代表ch或n；

其条件是x¹和x²中的最多一个代表n；

其中其他变量是如在式(izk)中所示的，可以根据以下反应方案27进行制备。

在方案27中，(icb)、(ija)和(io)限制为(icb1)、(ija1)和(ioa)，其中r³限制为-co2c1-4烷基。在方案27中所有的其他变量均如以上或根据本发明的范围进行定义。

方案27

在方案27中，以下反应条件适用：

1：在碱(如例如水性氢氧化锂或水性氢氧化钠)的存在下，在适合的溶剂(如例如甲醇、四氢呋喃、乙醇)中；

2：在适合的偶联试剂(如例如n，n，n′，n′-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐、o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、适合的碱(如例如二异丙基乙胺)的存在下，在适合的溶剂(如例如二甲基甲酰胺)中。

在所有这些制备中，反应产物可以从反应介质分离并且，必要时，进一步根据本领域普遍已知的方法进行纯化，例如像萃取、结晶、研磨和色谱法。

具有式(i)的化合物的手性纯的形式形成了优选的化合物组。因此这些中间体的手性纯的形式和它们的盐形式在制备手性纯的具有式(i)的化合物中是特别有用的。这些中间体的对映异构混合物在制备具有相应构型的具有式(i)的化合物的制备中也是有用的。

药理学

已经发现本发明的化合物抑制pi3kβ激酶活性并且任选地还具有pi3kδ抑制活性。

因此预期根据本发明的化合物及其药物组合物可以用于治疗或预防、尤其用于治疗如下疾病，如癌症、自身免疫障碍、心血管疾病、炎性疾病、神经变性疾病、过敏症、胰腺炎、哮喘、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、精子活力、移植排斥、移植物排斥、肺损伤等；特别地癌症。

因为本发明的药理学上有活性的化合物作为pi3kβ抑制剂是有活性的，所以它们在治疗或预防，特别是治疗易感性肿瘤，特别是表现出pten缺陷的那些肿瘤方面展示出治疗效用。

如在此所用，短语“pten缺陷型”或“pten缺陷”应描述具有pten(磷酸酶和张力蛋白同源物)的肿瘤抑制功能缺陷的肿瘤。这种缺陷包括pten基因突变、当与pten野生型相比时降低或不存在pten蛋白、或突变或不存在导致抑制pten功能的其他基因。

如在此使用的“易感性肿瘤”是指易被激酶抑制剂治疗的肿瘤，特别是易被pi3kβ抑制剂治疗的肿瘤。在本领域中是已知的，与pten磷酸酯酶的不适当活性相关的肿瘤(特别是表现出pten突变的肿瘤)、或pi3kβ激酶的上游激活因子的突变或pi3kβ激酶的上游激活因子的过度表达，并且因此易于用pi3kβ抑制剂进行治疗，并且包括原发性和转移性肿瘤和癌症。根据实施例，易感性肿瘤治疗的描述可以与癌症治疗的描述互换使用。

根据一个实施例，“易感性肿瘤”包括但不限于如下列出的pten-缺陷型肿瘤：脑(胶质瘤)、恶性胶质瘤、白血病、bannayan-zonana综合症、考登病(cowdendisease)、lhermitte-duclos病、乳腺癌、炎性乳腺癌、结肠直肠癌、肾母细胞瘤、尤文氏肉瘤(ewing′ssarcoma)、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、成神经管细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肝癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肉瘤癌、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、t淋巴细胞白血病、慢性骨髓瘤白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓细胞系白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性t淋巴细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞大细胞白血病、套细胞白血病(mantlecellleukemia)、多发性骨髓瘤、巨核细胞白血病、急性成细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴细胞性t细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、宫颈癌、外阴癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮癌、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌(buccalcancer)、口腔癌、gist(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。

根据可替代地实施例，术语“易感性肿瘤”包括并限于激素难治性前列腺癌、非小细胞肺癌、子宫内膜癌、胃癌、黑素瘤、头颈癌、乳腺癌(包括三阴性乳腺癌)和胶质瘤。

在一个实施例中，术语“易感性肿瘤”包括并限于前列腺癌，特别地是激素难治性前列腺癌。

本发明的化合物还可以具有使肿瘤细胞对放疗和化疗敏感的治疗应用。

因此本发明的化合物可以被用作“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”，或者可以与另外的“放射增敏剂”和/或“化疗增敏剂”组合给予。

如在此所用，术语“放射增敏剂”是指一种分子，优选低分子量的分子，当以治疗有效量给予动物时可提高细胞对电离辐射的敏感性和/或提高可用电离辐射治疗的疾病的疗效。

如在此所用，术语“化疗增敏剂”是指一种分子，优选低分子量的分子，当以治疗有效量给予动物时可提高细胞对化学疗法的敏感性和/或提高可用化学药物治疗的疾病的疗效。

文献中提出了几种放射增敏剂的作用模式的机制，包括：乏氧细胞放射增敏剂(例如，2-硝基咪唑化合物、和苯并三嗪二氧化物)模拟氧或可替代地表现为缺氧状态下的生物还原剂；非乏氧细胞放射增敏剂(例如卤代嘧啶)可以是dna碱类似物并且优选地与癌症细胞的dna结合，并且由此提高放射引起的dna分子断裂并且/或者防止正常的dna修复机制；并且各种其他可能的作用机制在疾病治疗中已经被假设为放射增敏剂。

许多癌症治疗方案目前采用放射增敏剂结合x射线放射。x射线激活的放射增敏剂的实例包括但不限于以下：甲硝唑、米索硝唑、去甲基醚醇硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、丝裂霉素c、rsu1069、sr4233、eo9、rb6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿甙(budr)、5-碘脱氧尿甙(iudr)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(fudr)、羟基脲、顺铂、及其治疗有效类似物和衍生物。

癌症的光动力疗法(pdt)采用可见光作为敏化剂的放射活化剂。光动力放射增敏剂的实例包括但不限于以下：血卟啉衍生物、光敏素、苯并卟啉衍生物、锡初卟啉、脱镁叶绿酸-a(pheoborbide-a)、细菌叶绿素-a、萘酞菁、酞菁、酞菁锌、及其治疗有效类似物和衍生物。

放射增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种化合物结合地给予，这些化合物包括但不限于：促进放射增敏剂结合至靶细胞的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧向靶细胞流动的化合物；在有或没有另外的放射下作用于肿瘤的化疗剂；作用于肿瘤的化疗药物或者其他对治疗癌症或其他疾病有治疗效果的化合物。

化疗增敏剂可以与治疗有效量的一种或多种化合物结合地给予，这些化合物包括但不限于：促进化疗增敏剂结合至靶细胞的化合物；控制治疗剂、营养素、和/或氧向靶细胞流动的化合物；作用于肿瘤的化疗药物或者其他对治疗癌症或其他疾病有治疗效果的化合物。发现钙拮抗剂(例如维拉帕米)可用于与抗肿瘤剂组合，以在对公认化疗剂有抗性的肿瘤细胞中建立化学敏感性，并加强这类化合物在药物敏感性恶性肿瘤中的功效。

本发明涉及用作药剂的具有式(i)的化合物及其n-氧化物及药学上可接受的加成盐和溶剂化物。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于在抑制pi3kβ激酶活性中使用以及任选地还在抑制pi3kδ中使用。

本发明的化合物可以是“抗癌剂”，该术语还涵盖“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤剂”。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于在治疗上述疾病中使用。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防、尤其用于治疗所述疾病。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防、尤其治疗pi3kβ介导的疾病或病症。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防、尤其治疗pi3kβ和任选地pi3kδ介导的疾病或病症。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造药剂的用途。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造抑制pi3kβ的药剂的用途。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造抑制pi3kβ和任选地还抑制pi3kδ的药剂的用途。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造治疗或预防、尤其用于治疗任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。

本发明还涉及具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物用于制造治疗任一种上文提及的疾病病症的药剂的用途。

可以将具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物给予至哺乳动物、优选人类，用于治疗或预防任一种上文提及的疾病。

鉴于具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物的用途，提供了治疗患有任一种上文提及的疾病的温血动物(包括人类)的方法，或预防温血动物(包括人类)患上任一种上文提及的疾病的方法。

所述方法包括向温血动物(包括人类)给予(即，全身给予或局部给予、优选口服给予)有效量的具有式(i)的化合物或其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

在此类疾病的治疗中，普通技术人员可以从下文提供的测试结果确定有效治疗日用量。有效治疗日用量是从约0.005mg/kg至50mg/kg，特别地0.01mg/kg至50mg/kg体重，更特别地从0.01mg/kg至25mg/kg体重，优选地从约0.01mg/kg至约15mg/kg，更优选地从约0.01mg/kg至约10mg/kg，甚至更优选地从约0.01mg/kg至约1mg/kg，最优选地从约0.05mg/kg至约1mg/kg体重。达到治疗有效所需的根据本发明的化合物(在此也称为活性成分)的量当然可以根据情况不同而变化，例如特定的化合物、给予途径、接受者的年龄及状况以及被治疗的特定病症或疾病。

治疗方法还可以包括按照每天一次与四次之间的摄取的方案来给予活性成分。在这些治疗方法中，根据本发明的化合物优选地在给予之前进行配制。如在此下文中所述的，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易可得的成分来制备。

可以适合于治疗或预防癌症或癌症相关的病症的本发明的化合物可以单独给予或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。组合疗法包括：含有具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及一种或多种另外的治疗剂的单个药物剂量配制品的给予，连同具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或其溶剂化物以及以其自身分开的药物剂量配制品存在的每种另外的治疗剂的给予。例如，可以向患者给予一起处于单个口服剂量组合物(如片剂或胶囊剂)中的具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物以及治疗剂，或可以将每种药剂以分开的口服剂量配制品给予。

虽然可以单独给予活性成分，但优选的是以药物组合物形式呈递。

因此，本发明进一步提供了药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体和作为活性成分的治疗有效量的具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物。

该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”而对于其接受者是无害的。

为了便于给予，这些主题化合物可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。根据本发明的化合物，特别是具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物，或其任何亚组或组合可以被配制成用于给予目的的各种药物形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身给予药物的组合物。

为了制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物作为活性成分与药学上可接受的载体以均匀掺合物组合，该载体可以采用多种形式，取决于用于给予的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于经口服、直肠、经皮、肠胃外注射或吸入给予的单一剂型。例如，在制备处于口服剂型的组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中，固体载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为其容易给予，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然使用固体药物载体。对于肠胃外组合物而言，载体通常将包含至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包含盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。包括具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物的可注射溶液可以在油中配制以延长作用。用于此目的的适当的油是例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、长链脂肪酸的合成甘油酯以及这些与其他油的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、悬浮剂以及类似物。还包括固体形式制品，这些固体形式制品旨在使用之前不久被转化为液体形式制品。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂、作为软膏剂给予。具有式(i)的化合物的酸或碱加成盐更适合于制备水性组合物，因为相对于相应碱或酸形式其水溶性增加。

为了便于给予和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是尤其有利的。如在此使用的单位剂型是指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。这类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，及其分离多倍剂。

为了增强具有式(i)的化合物及其n-氧化物、药学上可接受的加成盐和溶剂化物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是可采用α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精或其衍生物、特别是经羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。共溶剂(例如醇类)也可以改进根据本发明的化合物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性。

取决于给药方式，药物组合物将优选地包括按重量计从0.05％至99％、更优选地按重量计从0.1％至70％、甚至更优选地按重量计从0.1％至50％的具有式(i)的化合物、其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物，以及按重量计从1％至99.95％、更优选地按重量计从30％至99.9％、甚至更优选地按重量计从50％至99.9％的药学上可接受的载体，所有的百分数都基于组合物的总重量。

作为本发明的另一方面，设想了本发明的化合物与另一种抗癌剂的组合，尤其是用作药物，更确切地说用于在癌症或相关疾病的治疗中使用。

为了治疗以上病症，本发明的化合物可以有利地与一种或多种其他医药剂、更具体地与其他抗癌剂或癌症疗法中的佐剂组合使用。抗癌剂或佐剂(疗法中的支持剂)的实例包括但不限于：

-铂配位化合物，例如顺铂(任选地与阿米福汀(amifostine)组合)、卡铂或奥沙利铂；

-紫杉烷化合物，例如紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒(abraxane^tm)或多西他赛；

-拓扑异构酶i抑制剂，如喜树碱化合物，例如伊立替康、sn-38、拓扑替康、盐酸拓扑替康；

-拓扑异构酶ii抑制剂，如抗肿瘤表鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物，例如依托泊苷、磷酸依托泊苷或替尼泊苷；

-抗肿瘤长春花生物碱，例如长春碱、长春新碱或长春瑞滨；

-抗肿瘤核苷衍生物，例如5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、吉西他滨、盐酸吉西他滨、卡培他滨、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨；

-烷基化剂，如氮芥或亚硝基脲，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、噻替派、马法兰(美法仑)、洛莫司汀、六甲蜜胺、白消安、达卡巴嗪、雌莫司汀、异环磷酰胺(任选地与美司钠组合)、哌泊溴烷、丙卡巴肼、链佐星、替莫唑胺、尿嘧啶；

-抗肿瘤蒽环霉素衍生物，例如道诺霉素、多柔比星(任选地与右雷佐生组合)、阿霉素脂质体(doxil)、伊达比星、米托蒽醌、表柔比星、盐酸表柔比星、戊柔比星；

-靶向igf-1受体的分子，例如鬼臼苦素；

-替曲卡星衍生物，例如替曲卡星a；

-糖皮质激素，例如强的松；

-抗体，例如曲妥珠单抗(her2抗体)、利妥昔单抗(cd20抗体)、吉妥珠单抗、吉妥珠单抗奥唑米星、西妥昔单抗、帕妥珠单抗、贝伐单抗、阿仑单抗、艾库组单抗、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、诺非单抗、帕尼单抗、托西莫单抗、cnto328；

-雌激素受体拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂或雌激素合成抑制剂，例如它莫西芬、氟维司群、托瑞米芬、屈洛昔芬、芙仕得(faslodex)、雷洛昔芬或来曲唑；

-芳香酶抑制剂，如依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、睾内酯和伏氯唑；

-分化剂，如类视黄醇、维生素d或视黄酸、和视黄酸代谢阻断剂(ramba)，例如异维甲酸；

-dna甲基转移酶抑制剂，例如氮胞苷或地西他滨；

-抗叶酸剂，例如培美曲塞二钠；

-抗生素，例如抗霉素d、博莱霉素、丝裂霉素c、放线菌素、洋红霉素、道诺霉素、左旋咪唑、普卡霉素、光神霉素；

-抗代谢物，例如氯法拉滨、氨基喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷或甲氨蝶呤、阿扎胞苷、阿糖胞苷、氟尿苷、喷司他汀、硫鸟嘌呤；

-细胞凋亡诱导剂和抗血管生成剂，如bcl-2抑制剂，例如yc137、bh312、abt737、棉子酚、ha14-1、tw37或癸酸；

-微管蛋白结合剂，例如康普瑞汀、秋水仙碱或诺考达唑；

-激酶抑制剂(例如egfr(上皮生长因子受体)抑制剂、mtki(多靶标激酶抑制剂)、mtor抑制剂)，例如夫拉平度、甲磺酸伊马替尼、埃罗替尼、吉非替尼、达沙替尼、拉帕替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼、索拉非尼、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、坦罗莫司；

-法呢基转移酶抑制剂，例如替吡法尼；

-组蛋白脱乙酰基酶(hdac)抑制剂，例如丁酸钠、辛二酰苯胺异羟肟酸(saha)、缩肽(fr901228)、nvp-laq824、r306465、jnj-26481585、曲古霉素a、伏立诺他；

-泛素-蛋白酶体途径抑制剂，例如ps-341、mln.41或硼替佐米；

-曲贝替定；

-端粒酶抑制剂，例如端粒抑素；

-基质金属蛋白酶抑制剂，例如巴马司他、马立马司他、普林司他或美他司他；

-重组白细胞介素，例如阿地白介素、地尼白介素迪夫托斯、干扰素α2a、干扰素α2b、聚乙二醇化干扰素α2b；

-mapk抑制剂；

-类视黄素，例如阿利维a酸、贝沙罗汀、维甲酸；

-三氧化二砷；

-天冬酰胺酶；

-类固醇，例如丙酸屈他雄酮、乙酸甲地孕酮、诺龙(癸酸盐、苯丙酸盐)、地塞米松；

-促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂，例如阿巴瑞克、乙酸戈舍瑞林、乙酸组胺瑞林、乙酸亮丙立德；

-沙利度胺、来那度胺；

-巯嘌呤、米托坦、帕米膦酸盐、培加酶、培门冬酶、拉布立酶；

-bh3模拟物，例如abt-737；

-mek抑制剂，例如pd98059、azd6244、ci-1040；

-集落刺激因子类似物，例如非格司亭、乙二醇化非格司亭、沙格司亭；红细胞生成素或其类似物(例如达贝泊汀α)；白细胞介素11；奥普瑞白介素；唑来膦酸盐、唑来膦酸；芬太尼；双膦酸盐；帕利夫明；

-类固醇细胞色素p45017α-羟化酶-17，20-裂解酶抑制剂(cyp17)，例如阿比特龙、乙酸阿比特龙；

-糖酵解抑制剂，如2-脱氧葡萄糖；

-mtor抑制剂，如雷帕霉素和雷帕霉素类似物(rapalog)，以及mtor激酶抑制剂；

-pi3k抑制剂和双重mtor/pi3k抑制剂；

-自我吞噬抑制剂，如氯喹和羟化氯喹；

-重新活化对肿瘤的免疫反应的抗体，例如纳武单抗(nivolumab)(抗pd-1)、lambrolizumab(抗pd-1)、易普利单抗(ipilimumab)(抗ctla4)和mpdl3280a(抗pd-l1)。

本发明的化合物也可以在pten阴性前列腺癌中有利地与抗雄激素疗法(包括雄激素受体拮抗剂和雄激素生物合成抑制剂)组合。

本发明进一步涉及产品，该产品含有根据本发明的化合物作为第一活性成分和一种或多种抗癌剂作为另一种活性成分，以组合制剂形式用于同时、分开或连续用于治疗患有癌症的患者。

一种或多种其他医药剂与根据本发明的化合物可以同时(例如以单独或单元组合物形式)或以任一顺序依序给予。在后一种情况下，两种或更多种化合物将在一定时间段内并且以一定量和方式给予，以便足以确保实现有利或协同作用。应了解，组合的每种组分的优选给予方法和顺序以及对应的剂量和方案将取决于所给予的具体其他医药剂和本发明的化合物、其给药途径、所治疗的具体肿瘤以及所治疗的具体宿主。最佳给予方法和顺序以及剂量和方案可以由本领域技术人员使用常规方法并且鉴于在此陈述的信息而容易地确定。

当以组合形式给出时，根据本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂的重量比可以由本领域技术人员来确定。如本领域技术人员所熟知的，所述比率以及精确的给予剂量和频率取决于所用的具体的根据本发明的化合物以及其他一种或多种抗癌剂，所治疗的具体病症，所治疗的病症的严重程度，具体患者的年龄、体重、性别、饮食、给予时间和一般身体状况，给予方式以及个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，有效日用量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的响应和/或取决于给出本发明化合物处方的医生的评估。本发明的具有式(i)的化合物与另一种抗癌剂的具体重量比可以在从1/10至10/1、更特别地从1/5至5/1、甚至更特别地从1/3至3/1的范围内。

铂配位化合物有利地以1至500毫克/平方米(mg/m²)、例如50至400mg/m²体表面积的剂量给予，具体地对于顺铂，以每个疗程约75mg/m²的剂量给予，并且对于卡铂，以每个疗程约300mg/m²给予。

紫杉烷化合物有利地以50至400毫克/平方米(mg/m²)、例如75至250mg/m²体表面积的剂量给予，具体地对于紫杉醇，以每个疗程约175至250mg/m²的剂量给予，并且对于多西他赛，以每个疗程约75至150mg/m²给予。

喜树碱化合物有利地以0.1至400毫克/平方米(mg/m²)，例如1至300mg/m²体表面积的剂量给予，特别地对于伊立替康，以每个疗程约100至350mg/m²的剂量给予，并且对于拓扑替康，以每个疗程约1至2mg/m²给予。

抗肿瘤鬼臼毒素衍生物有利地以30至300毫克/平方米(mg/m²)，例如50至250mg/m²体表面积的剂量给予，特别对于依托泊苷，以每个疗程约35至100mg/m²的剂量给予，并且对于替尼泊苷，以每个疗程约50至250mg/m²给予。

抗肿瘤长春花生物碱有利地以2至30毫克/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给予，特别对于长春碱，以每个疗程约3至12mg/m²的剂量给予，对于长春新碱，以每个疗程约1至2mg/m²的剂量给予，并且对于长春瑞滨，以每个疗程约10至30mg/m²的剂量给予。

抗肿瘤核苷衍生物有利地以200至2500毫克/平方米(mg/m²)，例如700至1500mg/m²体表面积的剂量给予，具体地对于5-fu，以每个疗程200至500mg/m²的剂量给予，对于吉西他滨，以每个疗程约800至1200mg/m²的剂量给予，并且对于卡培他滨，以每个疗程约1000至2500mg/m²的剂量给予。

烷基化剂(如氮芥或亚硝基脲)有利地以100至500毫克/平方米(mg/m²)，例如120至200mg/m²体表面积的剂量给予，特别对于环磷酰胺，以每个疗程约100至500mg/m²的剂量给予，对于苯丁酸氮芥，以每个疗程约0.1至0.2mg/kg的剂量给予，对于卡莫司汀，以每个疗程约150至200mg/m²的剂量给予，并且对于洛莫司汀，以每个疗程约100至150mg/m²的剂量给予。

抗肿瘤蒽环霉素衍生物有利地以10至75毫克/平方米(mg/m²)，例如15至60mg/m²体表面积的剂量给予，特别地对于多柔比星，以每个疗程约40至75mg/m²的剂量给予，对于道诺霉素，以每个疗程约25至45mg/m²的剂量给予，并且对于伊达比星，以每个疗程约10至15mg/m²的剂量给予。

抗雌激素剂有利地取决于具体药剂和所治疗的病症而以每天约1到100mg的剂量给予。它莫西芬有利地以一天两次5到50mg，优选10到20mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持治疗作用。托瑞米芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予，使该疗法持续充足时间以达到并且维持一种治疗作用。阿那曲唑有利地以一天一次约1mg的剂量经口给予。屈洛昔芬有利地以一天一次约20-100mg的剂量经口给予。雷洛昔芬有利地以一天一次约60mg的剂量经口给予。依西美坦有利地以一天一次约25mg的剂量经口给予。

抗体有利地以约1到5毫克/平方米(mg/m²)体表面积的剂量给予，或如果不同，那么如本领域中已知。曲妥珠单抗有利地以每个疗程1到5毫克/平方米(mg/m²)、尤其2到4mg/m²体表面积的剂量给予。

这些剂量可以每个疗程给予例如一次、两次或更多次，可以例如每7、14、21或28天重复该疗程。

实例

下面的实例说明了本发明。

当立体中心用‘rs’表示时，这意指获得了外消旋混合物。

在下文中，术语‘dcm’意指二氯甲烷，‘meoh’意指甲醇，‘etoh’意指乙醇，‘acn’意指乙腈，‘thf’意指四氢呋喃，‘dmf’意指二甲基甲酰胺，‘etoac’意指乙酸乙酯，‘iproh’意指异丙醇，‘h2o’意指水，‘dme’意指乙二醇二甲醚，‘dce’意指二氯乙烷，‘dipe’意指二异丙基醚，‘k2co3’意指碳酸钾，‘cs2co3’意指碳酸铯，‘k3po4’意指磷酸钾，‘nh4oh’意指氨水溶液，‘nahco3’意指碳酸氢钠，‘naoh’意指氢氧化钠，‘nacl’意指氯化钠，‘nh4cl’意指氯化铵，‘licl’意指氯化锂，‘nh4hco3’意指碳酸氢铵，‘hcoonh4’意指甲酸铵，‘koac’意指乙酸钾，‘dipea’意指二异丙基乙胺，‘n-buli’意指正丁基锂，‘iprnh2’意指异丙胺，‘mgso4’意指硫酸镁，‘na2so4’意指硫酸钠，‘na2s2o3’意指硫代硫酸钠，‘n2’意指氮，‘hcl’意指盐酸，‘tfa’意指三氟乙酸，‘nabh4’意指硼氢化钠，‘lialh4’意指氢化铝锂，‘tbaf’意指四丁基氟化铵，‘co2’意指二氧化碳，‘co’意指一氧化碳，‘sfc’意指超临界流体色谱法，‘hbtu’意指n，n，n′，n′-四甲基-o-(1h-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐、o-(苯并三唑-1-基)-n，n，n′，n′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，‘pph3’意指三苯基膦，‘zncl2’意指氯化锌，‘pd(pph3)4’意指四(三苯基膦)钯(0)，‘pd(oac)2’意指乙酸钯(ii)，‘pdcl2(dppf).dcm’意指二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii)二氯甲烷加合物，意指硅藻土，‘ruphos’意指2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯，‘brettphos预催化剂第一代’(cas1148148-01-9)意指氯[2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯][2-(2-氨基乙基)苯基]-钯(ii)，‘binap’意指外消旋-双(二苯基膦)-1，1′-联萘基，‘rt’意指室温，‘(k)’意指科夫勒(kofler)，‘dsc’意指差示扫描量热法，‘m.p.’意指熔点。

a.中间体化合物的制备

实例a1

中间体1的制备：

将6-碘-8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(wo2011/110545)(3g；10.22mmol)、3，6-二氢-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-2h-吡喃(2.41g；11.45mmol)、k3po4(6.51g；30.67mmol)在h2o(18ml)和1，4-二噁烷(180ml)中的混合物小心地用n2吹扫。添加pdcl2(dppf).dcm(920mg；1.12mmol)并将该反应混合物再次用n2吹扫。将反应混合物在80℃加热24h。将溶液冷却，倾倒于冷却的水中。添加etoac并且将该混合物通过垫过滤。将产物用etoac萃取，将有机层经mgso4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残余物(5g)通过硅胶层析(不规则sioh；20-45μm；450g；流动相：65％庚烷、5％meoh(+10％nh4oh)、35％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.6g(63％)的中间体1。

可替代的途径：

将6-溴-8-氯-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪(wo2010089292)(1g；4.06mmol)、3，6-二氢-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-2h-吡喃(0.96g；4.54mmol)、k3po4(2.6g；12.2mmol)在1，4-二噁烷(30ml)和h2o(3ml)中的混合物小心地用氮吹扫。添加pdcl2(dppf).dcm(0.37g；0.45mmol)并将反应混合物再次用氮吹扫。将反应混合物在80℃加热24h。将溶液冷却至室温，倾倒于冷却的水中。添加etoac并且将该混合物通过垫过滤。将产物用etoac萃取，将有机层经mgso4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残余物(1.5g)通过硅胶层析(不规则sioh；20-45μm；450g；流动相：65％庚烷、5％meoh(+10％nh4oh)、35％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出600mg(59％)的中间体1。

中间体2的制备：

将中间体1(1g；4mmol)、1-(四氢吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(1.7g；6mmol)、k3po4(2.55g；12mmol)在1，4-二噁烷(66ml)和h2o(6.6ml)中的混合物小心地用n2吹扫。添加pdcl2(dppf).dcm(0.36g；0.44mmol)并将该反应混合物再次用n2吹扫。将反应混合物在80℃加热24h。将溶液冷却至室温，倾倒于冷却的水中。添加etoac并且将该混合物通过垫过滤。将产物用etoac萃取，并将有机层经mgso4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残余物(2.2g)通过硅胶层析(15-40μm；120g；洗脱液：99％dcm、1％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物用二乙醚结晶。将沉淀物进行过滤并干燥以给出1.23g(84％)的中间体2。

中间体3的制备：

将中间体2(1.23g；3.4mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-三氟甲基-苯(0.96g；4.6mmol)、k2co3(0.7g；5mmol)在1，4-二噁烷(125ml)中的混合物用n2吹扫。然后，添加pph3(0.35g；1.35mmol)和pd(oac)2(0.15g；0.67mmol)并且在密封管中在100℃加热过夜。将溶液倾倒于冷却的水中。添加etoac并且将该混合物通过垫过滤。将产物用etoac萃取，将有机层经mgso4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残余物(2.55g)通过硅胶层析(15-40μm；120g；洗脱液：60％庚烷、5％meoh、35％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.29g(71％)的中间体3。

实例a2

中间体4的制备：

将在meoh(70ml)中的中间体1(1g；4mmol)、pd(oac)2(0.19g；0.4mmol)、1，3-双(二苯基膦)丙烷(165mg；0.4mmol)、koac(0.79g；8.01mmol)在高压釜中在120℃在co[co-气(5巴)]的气氛下加热8h并在室温过夜。将该混合物通过垫进行过滤并且将滤液蒸发至干燥。将残余物(2.5g)通过硅胶层析(不规则sioh；20-45μm；450g；流动相：0.3％nh4oh、97％dcm、3％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出725mg(66％)的中间体4。

中间体5的制备：

根据针对中间体3合成所述的类似程序制备中间体5，使用中间体4和1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-苯作为起始材料。将粗品通过硅胶层析(不规则裸二氧化硅150g；流动相：98％dcm、2％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出300mg(25％)的中间体5。

实例a3

中间体6的制备：

将中间体1(0.9g；3.6mmol)、n，n-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-1h-咪唑-1-磺酰胺(1.4g；4.7mmol)、k2co3(1g；7.2mmol)在h2o(15.5ml)和1.4-二噁烷(62ml)中的混合物小心地用n2吹扫。添加pdcl2(dppf).dcm(0.3g；0.36mmol)并将该反应混合物再次用n2吹扫。将反应混合物在80℃加热24h。将溶液冷却至室温，倾倒于冷却的水中。添加etoac并且将该混合物通过垫过滤。将产物用etoac萃取，将有机层经mgso4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残余物(2.1g)通过硅胶层析(15-40μm；80g；洗脱液：95％dcm、5％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.28g(91％)的中间体6。

中间体7的制备：

根据针对中间体3合成所述的类似程序制备中间体7，使用中间体6和1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-苯作为起始材料。将粗品通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm；300g；流动相：0.1％nh4oh、96％dcm、4％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出750mg(40％)的中间体7。

实例a5

中间体9的制备：

在密封的玻璃器皿中，将2-氨基-5-(吗啉代)吡嗪(1g；2.5mmol)和氯-2-丙酮(0.9ml；11mmol)在etoh(50ml)中的混合物在80℃加热4h，然后在室温过夜。将溶液蒸发至干燥。将残余物(1.2g)通过硅胶层析(15-40μm；120g；洗脱液：98％dcm、2％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出330mg(27％)的中间体9。

实例a6

中间体10的制备：

将实验在1g(5.55mmol)的2-氨基-5-(吗啉代)吡嗪上进行6次。

将2-氨基-5-(吗啉代)吡嗪(1g；5.55mmol)、1-乙酰氧基-3-氯丙酮(1.15ml；9.83mmol)和分子筛(1g)在dme(30ml)中的混合物在80℃加热过夜。将混合物冷却至室温。添加dcm并且将该混合物通过垫过滤。将有机层蒸发至干燥。将残余物(14.15g)通过硅胶层析(不规则sioh，20-45μm；450g；流动相：43％庚烷、7％meoh、50％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.1g(12％)的中间体10。

实例a7

中间体11的制备：

将化合物9(0.36g；0.9mmol)和氧化锰(0.78g；9mmol)在dcm(25ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过垫过滤并将滤液蒸发以给出360mg(定量的)的中间体11。将该粗产物不经纯化用于下一步中。

实例a8

中间体12的制备：

将实验在1g(5.55mmol)的2-氨基-5-(吗啉代)吡嗪上进行3次。

在密封管中，将乙基4-氯乙酰乙酯(1.36ml；9.99mmol)添加至2-氨基-5-(吗啉代)吡嗪(1g；5.55mmol)和分子筛(1g)在dme(30ml)中的混合物中。将该反应混合物在80℃加热过夜。将该混合物冷却至室温，然后通过垫进行过滤并且将滤液蒸发至干燥。将残余物(6g)通过硅胶层析(15-40μm；220g；流动相：0.1％nh4oh、98％dcm、2％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.45g(30％)的中间体12。

中间体13的制备：

将氢氧化锂一水合物(490mg；6.49mmol)添加至化合物17(0.6g；1.3mmol)在h2o(2ml)和meoh(10ml)中的混合物中，在室温持续24h。通过蒸发消除meoh，添加冰水和水，随后逐滴添加3nhcl水溶液，将溶液在室温搅拌3h。将沉淀物滤出，用水然后用二乙醚洗涤，并且在真空下干燥以给出350mg(62％)的中间体13。

实例a9

中间体14的制备：

在密封的玻璃器皿中，将2-氨基-5-(吗啉代)吡嗪(2g；11.10mmol)、溴代丙酮酸乙酯(1.39ml；11.10mmol)和nahco3(2.05g；24.42mmol)在acn(110ml)中的混合物在60℃搅拌过夜。在冷却至室温后，将该混合物通过垫进行过滤并且将滤液蒸发至干燥。将残余物通过硅胶层析(不规则sioh；120g；固体沉积，流动相：从100％dcm至50％dcm、50％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出750mg(24％，米色固体)的中间体14。

实例a10

中间体16的制备：

将溴代丙酮酸乙酯(242g；1.24mol)添加至2-氨基-5-溴嘧啶(180g；1.03mol)在dmf(2l)中的混合物中并将该反应混合物在室温(25℃)搅拌2天。将溶剂进行浓缩。然后，用饱和naoh水溶液(30％)将残余物的ph调节至3，并且将该沉淀物过滤以给出粗产物1。将滤液用etoac(4x500ml)萃取，并且将合并的有机层蒸发。将所得的残余物和粗产物1(400g)合并，并通过硅胶层析(梯度：乙酸乙酯/石油醚0/100至30/70)进行纯化以给出58.3g(21％)的中间体16。

中间体16的可替代制备：

将2-氨基-5-溴嘧啶(15g；73.5mmol)和溴代丙酮酸乙酯(11.07ml；88.2mmol)添加至乙醇(320ml)中。将该反应混合物回流过夜。然后，添加另外的溴代丙酮酸乙酯(11.07ml；88.2mmol)并且将该反应混合物再回流一夜。将该反应混合物冷却至室温，用水稀释并用碳酸钠碱化至ph9。将水层用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶层析(梯度：dcm100％至dcm95％meoh5％)进行纯化。将含有产物的级分混合并浓缩。将所得的残余物溶解于乙醚中并且将沉淀物过滤，以提供7g(35％)的中间体16。

中间体18的制备：

将吗啉(400ml)添加至中间体16(20g；74.05mmol)和dipea(18.4ml；111.08mmol)的混合物中。将反应混合物在室温搅拌24h。将粗品在真空下蒸发(粘性棕色残余物)。将残余物用dcm吸收并将糊剂在纯化前过滤出来。将残余物通过硅胶层析(二氧化硅20-45μm；330g；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(10g)通过硅胶层析(二氧化硅20-45μm；120g；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出3.3g(16％)的中间体18。

实例a11

中间体21的制备：

将化合物18(1.13g；2.78mmol)、氧化锰(2.42g；27.81mmol)在甲苯(23ml)中的混合物在80℃加热12h。将混合物冷却至室温，在dcm中稀释并通过垫过滤，将其用dcm洗涤。将滤液蒸发直至干燥以给出0.67g(76％)的中间体21。将产物不经纯化用于下一步骤中。

中间体22的制备：

将中间体21(271mg；0.67mmol)和叔丁基2，6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸酯草酸盐(453mg；1.36mmol)溶解于dcm(3ml)并且在40℃搅拌1h。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(360mg；1.7mmol)并且将该反应混合物在40℃搅拌1h30。将混合物倾倒进nahco3水溶液中。将有机层用水和盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物通过硅胶层析(梯度：从100％dcm至90％dcm，10％meoh)进行纯化。收集纯级分并在真空下蒸发以给出176mg(38％，固体)的中间体22。

实例a12

中间体23的制备：

将化合物51(176mg；0.39mmol)溶解于thf(2ml)和h2o(1ml)中。然后，添加naoh(31mg；0.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌12h。去除溶剂，并且将残余物(165mg)不经纯化用于下一步骤中。

实例a14

中间体25的制备：

在schlenk反应器中，向6-溴-2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(1.26g；5.95mmol)在干燥2-甲基-2-丁醇(25.1ml)中的溶液中添加吗啉(1.26ml；14.3mmol)和cs2co3(3.88g；11.9mmol)。将混合物在真空下吹扫并用n2(x3)回填。然后，添加ruphos(167mg；0.36mmol)和brettphos预催化剂第一代(285mg；0.36mmol)。将混合物在真空下吹扫，用n2回填并且在100℃加热过夜。然后，添加更多吗啉(500μl；5.68mmol)、ruphos(66mg；0.14mmol)和brettphos预催化剂第一代(113mg；0.14mmol)并将该混合物在100℃搅拌过夜。将混合物通过垫过滤并用dcm(x2)冲洗滤饼。将滤液用水、盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(1.8g，深绿色胶)通过硅胶层析(不规则sioh20-45μm；450g；流动相：43％庚烷、7％meoh(+10％nh4oh)、50％dcm)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出405mg(41％，米色粉末)的中间体25。

中间体26的制备：

在0℃，向中间体25(405mg；1.86mmol)在acn(10ml)中的溶中液逐滴添加n-碘代丁二酰亚胺(440mg；1.96mmol)在acn(8.6ml)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min。将该混合物在真空下蒸发并且将该残余物吸收于dcm和10％的k2co3水溶液中。分离各层，并用dcm萃取该产物。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将残余物(1.4g，棕色粉末)通过硅胶层析(不规则sioh30μm；40g；流动相：从100％dcm至96％dcm、4％meoh、0.4％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出633mg(96％，绿色粉末)的中间体26。

实例a15

中间体27的制备：

在干燥烧瓶内在n2下，将锌粉(3.36g；51.37mmol)悬浮在干燥thf(50ml)中。将悬浮液温至60℃并且然后添加1，2-二溴乙烷(171μl；1.98mmol)。将混合物在60℃搅拌20min并且冷却至室温。添加三甲基氯硅烷(200μl；1.58mmol)并且将该反应混合物在室温搅拌20min。在0℃，逐滴添加1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-苯(10g；39.52mmol)并且将该反应混合物在室温搅拌2h。将粗产物不进行进一步处理而直接在下一步骤中使用(m＝0.565mol/l)。

实例a16

中间体28的制备：

在schlenk反应器中，向2-氨基-5-(吗啉代)吡啶(2g；11.2mmol)在dmf(40ml)中的溶液中添加1-乙酰氧基-3-氯丙酮(2.23ml；19mmol)。将反应混合物在120℃搅拌3h。将混合物在真空下蒸发。将残余物吸收于dcm中并且用饱和nahco3溶液洗涤。分离各层并且用dcm(x2)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将残余物(3.03g，黑色油)通过硅胶层析(不规则sioh；20-45μm；450g；流动相：43％庚烷、7％meoh(+10％nh4oh)、50％dcm)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出880mg(29％，棕色粉末)的中间体28。

中间体29的制备：

根据针对中间体26合成所述的类似程序制备中间体29，使用中间体28作为起始材料。将粗品(1.4g，棕色粉末)通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm；50g；梯度：从100％dcm至96％dcm、4％meoh、0.4％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.14g(79％，绿色粉末)的中间体29。

中间体30和化合物28的制备：

在schlenk反应器中，向中间体29(1.07g；2.67mmol)在干燥thf(26.8ml)中的溶液中添加双(三-叔-丁基膦)钯(0)(68mg；0.13mmol)。将混合物在真空中小心地脱气并用n2(x3)回填。然后，添加中间体27(8.5ml；4.8mmol)并将混合物在真空下小心地脱气并用n2(x3)回填。将反应混合物在60℃搅拌3h。将该混合物用dcm稀释并且在二氧化硅上过滤。将滤液在真空下蒸发，并且将残余物吸收在dcm和水中。分离各层并且用dcm萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(1.3g，绿色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；50g；梯度：从100％dcm至96％dcm、4％meoh、0.4％nh4oh)进行纯化。收集含有化合物的级分，并且将溶剂蒸发。然后将残余物(750mg，绿色油)通过硅胶层析(不规则sioh30μm；40g；梯度：从100％dcm至96％dcm、4％meoh、0.4％nh4oh)进行纯化。收集含有产物的级分并将溶剂蒸发以给出436mg(37％，绿色结晶)的中间体30和104mg(米色粉末)的级分1。将该级分在二乙醚/庚烷(2∶1)中研磨。将该沉淀物滤出并干燥以给出60mg(6％，白色粉末)的化合物28。

实例a17

中间体31的制备：

将实验在500mg(2.79mmol)的2-氨基-5-(吗啉代)吡啶上进行两次。

在微波小瓶中，向2-氨基-5-(吗啉代)吡啶(500mg；2.79mmol)在etoh(12.5ml)中的溶液中添加溴代丙酮酸乙酯(0.89ml；7.12mmol)。该反应混合物在120℃使用一个功率输出范围从0到400w单一模式的微波(biotageinitiator)加热30min[固定的保持时间]。将两个反应合并并在真空下蒸发。将残余物吸收于dcm和饱和nahco3溶液中。分离各层并且用dcm(x2)萃取水层。将有机层合并，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(2.45g，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；80g；梯度：从80％dcm、20％etoac至100％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出857mg(56％，棕色粉末)的中间体31。

中间体32的制备：

在密封管中，在0℃向中间体31(800mg；2.91mmol)在干燥thf(29ml)中的溶液中逐滴添加硼氢化锂(4m，在thf中)(1.45ml；5.81mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用1nhcl水溶液淬灭并在室温搅拌1h。将混合物用饱和nahco3溶液碱化。将混合物浓缩并且将浓缩物用dcm(x8)萃取，然后用dcm/meoh(9∶1)(x3)萃取。将有机层合并，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发以给出613mg(90％，白色粉末)的中间体32。

中间体33的制备：

向中间体32(600mg；2.57mmol)和咪唑(263mg；3.86mmol)在dmf(25.7ml)中的溶液中添加叔丁基二甲基氯硅烷(582mg；3.86mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。将该混合物在真空下蒸发并且将残余物吸收于dcm和水中。分离各层，并用dcm(x2)萃取该产物。将合并的有机层用盐水(x2)洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将残余物(677mg，蓝色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；30g；梯度：从100％dcm至20％dcm、80％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出572mg(64％，蓝色油)的中间体33。

中间体34的制备：

向中间体29(543mg；1.35mmol)在etoh(7ml)和thf(7ml)中的溶液中添加naoh(1m，在h2o中)(6.77ml；6.77mmol)。将溶液在室温搅拌3h，在真空下浓缩并且然后用1nhcl水溶液中和。将产物用dcm(x2)萃取，然后用dcm/meoh(95∶5)(x2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发以给出461mg(95％，灰色固体)的中间体34。将产物不经纯化用于下一步骤中。

中间体35的制备：

根据针对中间体26合成所述的类似程序制备中间体35，使用中间体33作为起始材料。将反应混合物在室温搅拌1h。将粗品(775mg，棕色固体)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；50g；梯度：从100％dcm至70％dcm、30％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出589mg(76％，微红色固体)的中间体35。

可替代的途径：

根据针对中间体33合成所述的类似程序制备中间体35，使用中间体34作为起始材料。将反应混合物在室温搅拌18h。将该产物(566mg，93％，棕色固体)不经纯化用于下一步骤中。

中间体36的制备：

根据针对中间体30合成所述的类似程序制备中间体36，使用中间体35和中间体27作为起始材料。将反应混合物在60℃搅拌1h。将粗品(775mg，棕色固体)通过硅胶层析(规则sioh30μm；120g；梯度：从100％dcm至96％dcm、4％meoh、0.4％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.19g(95％，棕色固体)的中间体36。

实例a18

中间体37的制备：

在密封反应器中，向2-氨基-5-(吗啉代)-吡啶(500mg；2.79mmol)在dme(15ml)中的溶液中添加乙基4-氯乙酰乙酯(0.75ml；5.58mmol)和分子筛(1g)。将反应混合物在80℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，倾倒于冰水中并通过垫过滤。将滤饼用etoac冲洗。将滤液用10％k2co3水溶液碱化并且将产物用etoac萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，并且在真空下蒸发。将残余物(820mg，黑色油)通过硅胶层析(不规则sioh30μm；40g；流动相：从100％dcm至96％dcm、4％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物用二乙醚吸收并将溶剂蒸发以给出306mg(38％，棕色固体)的中间体37。

中间体38的制备：

根据针对中间体26合成所述的类似程序制备中间体38，使用中间体37作为起始材料。将粗品(585mg，棕色油)与来自在100mg中间体37上进行的反应的较小批次合并，并且将所得残余物通过硅胶层析(不规则sioh30μm；40g；梯度：从100％dcm至96％dcm、4％meoh、0.4％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出528mg(61％，棕色粉末)的中间体38。

实例a19

中间体39的制备：

向化合物28(630mg，1.55mmol)在dcm(36ml)中的溶液中添加氧化锰(1.35g；15.5mmol)。将混合物在回流下加热18h。将混合物冷却至室温并通过垫过滤，将其用dcm冲洗。将滤液在真空下蒸发。然后将残余物与二乙醚(x2)共蒸发，以给出566mg(89％，米色粉末)的中间体39。

中间体40的制备：

在微波小瓶中，向中间体39(75mg；0.19mmol)在meoh(1.86ml)中的溶液中添加2，6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸、1，1-二甲基乙酯、乙二酸酯(2∶1)(101mg；0.37mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物在真空下蒸发。将残余物(180mg)吸收于dce(1.77ml)中并且然后添加乙酸钾(18mg；0.19mmol)。在30min之后在室温，添加三乙酰氧基硼氢化钠(59mg；0.28mmol)并且将混合物在室温搅拌1h。将混合物在真空下蒸发并且将残余物吸收于dcm和水中。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将残余物(130mg，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh30μm；4g；流动相：99％dcm、1％meoh、0.1％nh4oh至95％dcm、5％meoh、0.5％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出101mg(77％，绿色油)的中间体40。

中间体41的制备：

在微波小瓶中，向中间体39(80mg；0.20mmol)和1-n-boc-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(2∶1)(53mg；0.11mmol)在dce(2ml)中的溶液中添加乙酸钾(39mg；0.40mmol)。该反应混合物在室温搅拌1h。添加三乙酰氧基硼氢化钠(63mg；0.30mmol)并将该混合物在室温搅拌1h30。添加dcm和水。分离各层并将水层用10％nahco3水溶液碱化。将产物用dcm萃取。将有机层合并，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(109mg，蓝色油)通过硅胶层析(不规则sioh30μm；4g；流动相：从100％dcm至95％dcm、5％meoh、0.5％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出85mg(73％，灰色固体)的中间体41。

实例a20

中间体42的制备：

在密封管中，将2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(10g；33.5mmol)在1-乙酰氧基-3-氯丙酮(35ml；298mmol)中的溶液在60℃加热20h，然后在80℃加热3h。冷却至室温后，将粗品倾倒入水中，用固体k2co3缓慢中和，并用etoac(x3)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(32.6g，深粉红色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；330g；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出9.64g(73％，粉红色油，其静置时结晶)的中间体42。

中间体43的制备：

向中间体42(9.64g；24.4mmol)在etoh(120ml)和thf(120ml)中的溶液中添加naoh(1m，在h2o中)(122ml；122mmol)。将溶液在室温搅拌96h，然后在真空下蒸发。将残余物(棕色固体)在水中稀释并用1nhcl水溶液中和。将固体在玻璃料上过滤，用水洗涤并在真空下干燥，以给出5.47g(64％，淡棕色固体)的中间体43。

中间体44的制备：

在室温，将叔丁基二甲基氯硅烷(3.50g；23.2mmol)添加至中间体43(5.47g；15.5mmol)和咪唑(1.58g；23.2mmol)在dcm(155ml)中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌18h，然后添加dmf(50ml)并将混合物搅拌5h(中间体43在dcm中不可溶)。然后添加咪唑(1.58g；23.2mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(3.50g；23.2mmol)和dmf(50ml)。几分钟后将混合物变成溶液，并在室温搅拌18h。将粗品倾倒入水中，然后添加dcm和饱和nahco3水溶液。分离有机层，并用dcm(x2)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(7.72g，棕色油)通过硅胶层析(规则sioh30μm；200g；梯度：从100％dcm至90％dcm，10％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出6.22g(86％，粉红色固体)的中间体44。

中间体45的制备：

在schlenk管中，将中间体42(1.40g；3.54mmol)、1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(1.18g；4.25mmol)和磷酸钾(2.26g；10.6mmol)在1，4-二噁烷(25ml)和h2o(8ml)中的溶液用n2吹扫。添加pdcl2(dppf).dcm(290mg；0.35mmol)。将反应混合物再次用n2吹扫并在80℃加热1h。冷却至室温后，将粗品在etoac和水之间分配。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(棕色)通过硅胶层析(规则sioh30μm；80g；梯度：从100％dcm至70％dcm、30％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.26g(85％，淡橙色油)的中间体45。

中间体46的制备：

根据针对中间体34合成所述的类似程序制备中间体46，使用中间体45作为起始材料。将产物(461mg，95％，灰色固体)不经纯化直接用于下一步骤中。

中间体47的制备：

根据针对中间体45合成所述的类似程序制备中间体47，使用中间体44和1-(四氢-2h-吡喃-2-基)-1h-吡唑-5-硼酸频哪醇酯作为起始材料。将残余物(787mg，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；30g；梯度：从100％dcm至97％dcm、3％meoh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出450mg的中间体47(86％，黄色油)。

可替代的途径：

根据针对中间体44合成所述的类似程序制备中间体47，使用中间体46作为起始材料。仅使用dcm作为溶剂。将残余物(棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm，40g；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1g(73％，黄色油)的中间体47。

中间体48的制备：

在密封的管中，将中间体47(1g；2.04mmol)、吗啉(215μl；2.44mmol)和cs2co3(1.33g；4.07mmol)在2-甲基-2-丁醇(8.6ml)中的混合物用n2吹扫。添加ruphos(48mg；102μmol)和brettphos预催化剂第一代(81mg；102μmol)。将反应混合物用n2吹扫并在100℃加热18h。冷却至室温后，将粗品在etoac和水之间分配。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(1.21g，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；50g；梯度：从100％dcm至80％dcm、20％丙酮)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出398mg(39％，淡黄色泡沫)的中间体48。

中间体49的制备：

在0℃，向中间体48(430mg；0.86mmol)在dcm(8.6ml)中的溶液中添加n-碘代丁二酰亚胺(204mg；0.91mmol)。允许将该溶液加温至室温并搅拌1h。将水和10％na2s2o3水溶液添加到粗品中。然后，将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；30g；梯度：从100％dcm至98％dcm、2％iproh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出404mg(75％，淡黄色泡沫)的中间体49。

中间体50的制备：

根据针对中间体30合成所述的类似程序制备中间体50，使用中间体49和中间体27作为起始材料。将反应混合物在60℃搅拌1h。将残余物(棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；30g；梯度：从100％dcm至50％dcm、50％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出227mg(53％)的中间体50。

实例a21

中间体51的制备：

在微波小瓶中，向2-氨基-5-(吗啉代)吡啶(300mg；1.67mmol)在1.4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加zncl2(1m，在二乙醚中)(0.084ml；0.08mmol)、(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)乙醛(0.319ml；1.67mmol)和3-氯-2-甲基苯基异氰化物(0.23ml；1.67mmol)。将该容器关闭并将混合物在120℃使用功率输出范围从0到400w的单一模式的微波(biotageinitiatorexp60)加热15min[固定的保持时间]。将反应用饱和nahco3溶液淬灭并用dcm(x3)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；12g；流动相：从100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(300mg，油状物)在二乙醚中研磨并蒸发。将残余物(300mg，粘性固体)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；12g；流动相：从80％庚烷、20％etoac至60％庚烷、40％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出144mg(油状物，将其静置时结晶)的中间体51。

实例a22

中间体52的制备：

在schlenk反应器中，将1-乙酰氧基-3-氯丙酮(5.78ml；49.1mmol)添加至5-溴-2-吡啶胺(5g；28.9mmol)在dmf(110ml)中的溶液中。将溶液在120℃加热3h，然后在80℃加热18h。冷却至室温后，在真空下去溶剂。将残余物吸收于dcm中并用10％nahco3水溶液洗涤。分离各层并且用dcm(x2)萃取水层。将合并的有机层用nacl饱和水溶液洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(9.10g，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；330g；流动相：100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出4.80g(62％，红色固体)的中间体52。

中间体53的制备：

根据针对中间体43合成所述的类似程序制备中间体53，使用中间体52作为起始材料。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在真空下蒸发。将残余物用1nhcl水溶液中和并用dcm(x2)萃取。将混合物在玻璃料上过滤，以给出348mg(17％，灰白色固体)的中间体29。将滤液转移到分液漏斗中，分离有机层并将水层用dcm(x2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发以给出1.34g(67％，灰白色固体)的中间体53。将产物(84％，总产量)不经纯化用于下一步骤中。

中间体54的制备：

根据针对中间体44合成所述的类似程序制备中间体54，使用中间体53作为起始材料。仅使用dmf作为溶剂。将反应混合物在室温搅拌18h。将残余物(2.96g)通过硅胶层析(规则sioh30μm；200g；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出2.11g(84％)的中间体54。

中间体55的制备：

在密封管中，将中间体54(2.11g；6.18mmol)、3，6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(1.95g；9.27mmol)和磷酸钾(3.94g；18.5mmol)在1，4-二噁烷(41ml)和h2o(12ml)中的溶液用n2吹扫。添加pdcl2(dppf).dcm(506mg；0.62mmol)。将混合物再次用n2吹扫并在80℃加热18h。冷却至室温后，将水和etoac添加至粗品中，并将混合物通过垫过滤。将滤液转移至分液漏斗中。将有机层分离，并且将水层用etoac(x2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(4.12g，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；150g；梯度：从100％dcm至70％dcm、30％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出2.49g(95％，呈淡棕色固体)的中间体55。

中间体56的制备：

在0℃，向中间体55(2.49g；5.85mmol)在acn(60ml)中的溶液中缓慢添加n-碘代丁二酰亚胺(1.38g；6.15mmol)。允许将反应混合物加温至室温并搅拌1h。将混合物在真空下蒸发。然后，将残余物吸收于dcm和饱和nahco3水溶液中。分离各层并且用dcm(x2)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发以给出2.92g(98％，淡棕色固体)的中间体56，将其不经进一步纯化而用于下一步骤中。

中间体57的制备：

根据针对中间体30合成所述的类似程序制备中间体57，使用中间体56和中间体27作为起始材料。将反应混合物在60℃搅拌2h。将残余物(棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；220g；梯度：从100％dcm至70％dcm、30％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(2.99g，淡棕色泡沫)通过硅胶层析(不规则sioh40μm；120g；流动相：99％dcm、1％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.5g(51％，淡棕色固体)的中间体57和500mg(25％，棕色油)的中间体55。

实例a23

中间体59的制备：

根据针对中间体39合成所述的类似程序制备中间体59，使用化合物47和氧化锰作为起始材料。将滤液蒸发以给出956mg(棕色泡沫)的中间体59。将产物无需任何进一步纯化直接用于下一步骤。

实例a24

中间体60的制备：

根据针对中间体45合成所述的类似程序制备中间体60，使用中间体44和1-(n，n-二甲基氨磺酰基)咪唑-4-硼酸频哪醇酯作为起始材料。将残余物(黄色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；30g；固体沉积：梯度：从100％dcm至80％dcm、20％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出414mg(75％；黄色固体)的中间体60。

中间体61的制备：

根据针对中间体55合成所述的类似程序制备中间体61，使用中间体60和3，6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为起始材料。将反应混合物在80℃搅拌2h。将残余物(405mg，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；24g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％iproh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出213mg的中间体61(84％，黄色油)。

中间体62的制备：

在0℃，向中间体61(152mg；0.29mmol)在dcm(1ml)中的溶液中添加n-溴代琥珀酰亚胺(55mg；0.31mmol)。允许将该溶液加温至室温并搅拌3h。添加饱和nahco3溶液。然后，分离各层并且用dcm萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(163mg，棕色油)与来自在50mg中间体37上进行的反应的另一批次合并，并通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；10g；梯度：从100％dcm至50％dcm、50％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出159mg(68％，米色固体)的中间体62。

中间体63的制备：

根据针对中间体30合成所述的类似程序制备中间体63，使用中间体62和中间体27作为起始材料。将反应混合物在室温搅拌2h。将残余物(167mg，灰白色固体)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；10g；流动相：100％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出68mg(41％；黄色固体)的中间体63。

实例a25

中间体64的制备：

根据针对中间体55合成所述的类似程序制备中间体64，使用中间体47和3，6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为起始材料。将反应混合物在80℃搅拌2h。将残余物(620mg，棕色残余物)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；30g；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出412mg的中间体64(68％，黄色油)。

中间体65的制备：

在0℃，向中间体64(300mg；0.61mmol)在dcm(6ml)中的溶液中添加n-溴代琥珀酰亚胺(113mg；0.64mmol)。允许将该溶液加温至室温并搅拌1h。将粗品与来自在50mg中间体64上进行的反应的另一批次合并，并且用10％k2co3水溶液洗涤。将有机层分离，用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发，以给出338mg(83％，淡棕色固体)的中间体65。将该产物无需任何进一步纯化用于下一步骤中。

中间体66和中间体67的制备：

根据针对中间体30合成所述的类似程序制备中间体66和中间体67，使用中间体65和中间体27作为起始材料。将反应混合物在60℃搅拌1h。将残余物吸收于dcm/meoh(50/50)中并通过垫过滤，将其用dcm/meoh(50/50)洗涤。将滤液在真空下蒸发以给出739mg(棕色残余物)的两个中间体66和67的混合物。将混合物无需任何进一步纯化用于下一步骤中。

实例a26

中间体68的制备：

在-78℃，将n-buli(1.6m，在己烷中)(2ml；3.21mmol)逐滴添加至1-(二甲基氨磺酰基)咪唑(563mg；3.21mmol)在thf(32ml)中的溶液中。将该反应混合物搅拌30min。然后添加zncl2(2m，在thf中)(3.21ml；6.42mmol)的溶液。允许将反应混合物经30min加温至室温并添加预先脱气的中间体44(1g；2.14mmol)和pd(pph3)4(247mg；214μmol)的混合物中，并且将该反应混合物在90℃加热1h。冷却至室温后，将etoac和h2o与饱和nahco3(50/50)水溶液的混合物添加至粗品中。将水层分离并用etoac萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(1.67g，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；50g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出606mg(55％，淡黄色油)的中间体68。

中间体69的制备：

根据针对中间体55合成所述的类似程序制备中间体69，使用中间体68和3，6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为起始材料。将残余物(897mg，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；50g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出390mg(64％)的中间体69。

中间体70的制备：

根据针对中间体65合成所述的类似程序制备中间体70，使用中间体69作为起始材料。将有机层分离，用水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发以给出444mg(99％，淡黄色泡沫)的中间体70。将该产物无需任何进一步纯化用于下一步骤中。

中间体71的制备：

根据针对中间体30合成所述的类似程序制备中间体71，使用中间体70和中间体27作为起始材料。将反应混合物在60℃搅拌2h。冷却至室温后，再次添加双(三-叔-丁基膦)钯(0)(18mg；34.4μmol)和中间体3(608μl；0.344mmol)。将反应混合物用n2(x3)吹扫并在60℃加热2h。将残余物(1.05g，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；40g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发，以给出386mg(68％；黄色固体)的中间体71。

实例a27

中间体72的制备：

在密封管中，向2-氨基-5-溴-3-吡啶甲醇氢溴酸盐(1∶1)(4.5g；16mmol)在dmf(50ml)中的溶液中添加氯丙酮(3ml；17mmol)和dipea(2.2ml；27mmol)。将反应混合物在130℃搅拌18h。冷却后，将混合物在真空下蒸发。将残余物用dcm吸收，从而导致沉淀。滤出固体以给出2.19g(43％，米色固体)的中间体72(hbr盐)。

中间体73的制备：

在密封管中，向中间体72(600mg；1.86mmol)在dcm(12ml)和dmf(1.5ml)中的混合物中添加对甲苯磺酸吡啶(47mg；0.19mmol)和3，4-二氢-2h-吡喃(2ml；22mmol)，并将该反应混合物在50℃搅拌4h。然后，将反应混合物冷却并在减压下蒸发。将残余物(1.24g，将其静置结晶的棕色油)用dcm吸收，用饱和nahco3溶液、盐水洗涤两次，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物通过硅胶层析(规则sioh15-40μm；40g；干法填充梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出557mg(78％，红色油)的中间体73和241mg(白色固体)的中间体72。

中间体74的制备：

根据针对中间体55合成所述的类似程序制备中间体74，使用中间体73和3，6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯作为起始材料。将残余物(1.24g，棕色油)通过硅胶层析(规则sioh30μm；80g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出430mg(65％，棕色油)的中间体74。

中间体75的制备：

根据针对中间体56合成所述的类似程序制备中间体75，使用中间体74作为起始材料。将有机层在10ml的dcm溶液中浓缩。添加acn(15ml)并将溶液在0-5℃缓慢蒸发，从而导致沉淀。将沉淀物滤出并干燥以给出339mg(67％，淡棕色固体)的中间体75。

中间体76的制备：

根据针对中间体30合成所述的类似程序制备中间体76，使用中间体75和4当量的中间体27作为起始材料。将反应混合物在60℃搅拌2h。将残余物(810mg，棕色油)在dcm中超声处理。将固体滤出并且将滤液通过硅胶层析(规则sioh30μm；80g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂进行蒸发以给出196mg(67％，灰白色固体)的中间体76。

实例a28

中间体77的制备：

在室温将叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(20.83g；138.22mmol)添加至6，8-二氯-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醇(10g；46.07mmol)和咪唑(9.41g；138.22mmol)在dmf(100ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌18h。将溶液倾倒入水和10％nahco3水溶液(50/50)中。添加dcm，将有机层分离并用dcm(2x)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(棕色油)通过硅胶层析(sioh20-45μm；330g；梯度：从90％庚烷、10％etoac至70％庚烷、30％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出14.6g(96％)的中间体77。

中间体78的制备：

在密封的玻璃器皿中，将中间体77(14g；42.26mmol)、二苯甲酮亚胺(6.38ml；38.03mmol)、cs2co3(41.3g；126.77mmol)、binap(1.32g；2.11mmol)和pd(oac)2(474mg；2.11mmol)在1，4-二噁烷(150ml)中的混合物在100℃加热16h。冷却至室温后，添加水和etoac。将混合物用etoac(3x)萃取，经mgso4干燥并蒸发至干燥。将残余物(25g)通过硅胶层析(sioh20-45μm；330g；梯度：从100％庚烷至60％庚烷、40％etoac)进行纯化。收集级分并蒸发溶剂。将残余物(17.6g)通过硅胶层析(sioh20-45μm；220g；梯度：从100％庚烷至70％庚烷、30％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.65g(8％)的中间体54和12.2g，将其通过硅胶层析(sioh20-45μm；220g；梯度：从100％庚烷至80％庚烷、20％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出8.4g和2.4g(12％)的中间体78。

中间体79的制备：

在氮气下，在密封管中，将中间体78(1.5g；3.15mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-苯(0.99g；4.73mmol)和k2co3(0.65g；4.73mmol)在1，4-二噁烷(11ml)中的混合物用n2脱气。然后，添加pph3(0.165g；0.63mmol)和pd(oac)2(71mg；0.32mmol)。将该反应混合物在100℃加热过夜。将残余物(3.3g)通过硅胶层析(sioh20-45μm；80g；梯度：从100％庚烷至70％庚烷、30％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出1.2g(35％；通过lcms评估60％纯度)的中间体79和0.4g(17％；通过lcms评估87％纯度)的中间体79。

中间体80的制备：

在密封的管中，将中间体79(600mg；0.93mmol)、吗啉(97.7μl；1.11mmol)和cs2co3(603mg；1.85mmol)在2-甲基-2-丁醇(4ml)中的混合物用n2脱气。添加ruphos(21.6mg；0.05mmol)和brettphos预催化剂第一代(37mg；0.05mmol)。将反应混合物用n2脱气并在100℃加热18h。冷却至室温后，将混合物在etoac和水之间分配。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发溶剂。将残余物(520mg)通过硅胶层析(sioh20-45μm；24g；梯度：从100％庚烷至70％庚烷、30％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出68mg(11％)的中间体80。

中间体81的制备：

将中间体79(0.6g；0.93mmol)、3，6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(218mg；1.04mmol)、磷酸钾(589mg；2.78mmol)在水(1.62ml)和1，4-二噁烷(7.72ml)中的混合物小心地用n2吹扫。添加pd.cl2(dppf).dcm(83mg；0.10mmol)并将该反应混合物再次用n2吹扫。将反应混合物在80℃加热18h。将溶液冷却，倾倒于冷却的水中并且添加etoac。将混合物通过垫过滤。将产物用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(1.7g)通过硅胶层析(sioh20-45μm；24g；梯度：从100％庚烷至70％庚烷、30％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出50mg(8％)的中间体81。

实例a29

中间体82的制备：

用相同量的2-溴-3-氟-苯甲酸甲酯将反应进行两次：

将2-溴-3-氟-苯甲酸甲酯(24.34g；104.45mmol)、叔丁基4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼烷-2-基)-5-6-二氢吡啶-1(2h)-甲酸酯(48.44g；156.67mmol)和k3po4(66.5g；313.34mmol)在1，4-二噁烷(250ml)和水(75ml)中的混合物在n2下脱气。添加pdcl2(dppf).dcm(4.27g；5.22mmol)并将反应混合物在100℃加热过夜。将该混合物倾倒于水中并通过垫过滤。将有机层用dcm萃取，分离，经mgso4干燥，过滤并浓缩至干燥。将残余物(55.6g)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；220g；流动相：100％dcm)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发至干燥。将残余物(37.9g)从戊烷中结晶。将沉淀物滤出并在真空下干燥以给出17.6g(50％)的中间体82。

中间体83的制备：

将中间体82(16.5g；49.2mmol)和氢氧化钯(1.4g；9.84mmol)在meoh(170ml)中的混合物在parr反应器(2个大气压)中在室温氢化12h。在吸收了h2之后，将催化剂通过垫过滤，用dcm洗涤并将滤液浓缩以给出16.4g(99％)的中间体83。

中间体84的制备：

在5℃，在n2下，将lialh4(1.85g；48.61mmol)分部分添加至中间体83(16.4g，48.61mmol)在thf(200ml)中的混合物中。将混合物在5℃搅拌3h。在-5℃，将etoac、随后h2o逐滴添加至该混合物中。将悬浮液通过垫过滤。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并将溶剂蒸发以给出15.18g的中间体84。

中间体85的制备：

在0℃，将三乙胺(3.37ml；24.24mmol)、随后甲磺酰基氯(1.88ml；24.24mmol)缓慢添加至中间体84(5g；16.16mmol)在dcm(60ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。添加水并用dcm萃取产物。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物(5.8g)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；40g；梯度：从80％庚烷、20％etoac至60％庚烷、40％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出3.26g的中间体85(61％)。

中间体86的制备：在微波小瓶中，将中间体19(1g；3.61mmol)、中间体85(574mg；1.75mmol)和k2co3(0.75g，5.43mmol)在干燥1，4-二噁烷(10ml)中的混合物脱气并用n2(3x)回填。添加pd(oac)2(83mg，0.36mmol)和pph3(190mg，0.72mmol)。将混合物脱气并用n2(3x)回填，并且在100℃搅拌18h。冷却至室温后，将混合物倾倒入水中并用dcm萃取所得水层。将有机层合并，用盐水(2x)洗涤，经mgso4干燥，过滤并且蒸发。将残余物(1g)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；40g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发直至干燥以给出0.672g的中间体86(68％)。

b.最终化合物的制备

实例b1：

化合物1的制备：

将中间体3(0.44g；0.82mmol)和hcl(4m，在二噁烷中)(4ml)在1，4-二噁烷(44ml)的混合物在80℃加热1h30。将混合物冷却并添加二乙醚。然后，将沉淀物过滤并干燥。将残余物(255mg)用dcm和h2o吸收并且用k2co3固体碱化。将混合物在室温搅拌30min。将有机层萃取，经mgso4干燥并蒸发，以给出40mg(8％)的化合物1。m.p.：240℃(dsc)。

化合物6的制备：

将中间体7(720mg；1.28mmol)溶解于1，4-二噁烷(25ml)中并且添加hcl(6m，在水中)(8.3ml)。该反应混合物在100℃加热2h，冷却至室温，用etoac稀释并用nh4oh碱化。将有机层倾析，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(0.5g)通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm；20g；流动相：0.5％nh4oh、90％dcm、10％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(115mg)从乙醚中结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出90mg(15％)的化合物6。m.p.：197℃(dsc)。

实例b2：

化合物2的制备：

根据针对中间体3合成所述的类似程序制备中间体2，使用中间体10和1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-苯作为起始材料。将粗品通过硅胶层析(15-40μm；120g；流动相：60％庚烷、40％etoac)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出400mg(37％)的化合物2。

实例b3：

化合物3的制备：

在室温，将氢氧化锂一水合物(53mg；1.3mmol)添加至中间体5(113mg；0.25mmol)在h2o(0.3ml)和thf(5ml)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌4h。将thf蒸发并添加h2o。将水性层用3nhcl的水性溶液酸化并且将产物用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥并且蒸发至干燥。将残余物(152mg)通过反相(c1810μm；30*150mm；梯度：从80％tfa0.05％、20％acn至0％tfa0.05％、100％acn)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(41mg)用acn/水20/80冻干以给出33mg(30％，白色粉末)的化合物3。m.p.：80℃(胶，k)。

实例b4：

化合物4的制备：

在n2下，在10℃，将lialh4(65mg；1.7mmol)添加至中间体5(0.1g；0.4mmol)在thf(8ml)中的溶液里。允许将该溶液缓慢升至室温并搅拌20h。添加冰水和etoac，然后将混合物通过垫过滤。将产物用etoac萃取，将有机层经mgso4干燥，过滤并且蒸发至干燥。将残余物(110mg)通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm；梯度：从0.2％nh4oh、98％dcm、2％meoh至1.2％nh4oh、88％dcm、12％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(8mg)用acn/水20/80冻干以给出7.6mg(4％，黄色粉末)的化合物4。m.p.：80℃(胶，k)。

实例b5：

化合物5的制备：

在密封管中，将中间体5(110mg；0.25mmol)和氨(7n，在meoh中)(5ml)在90℃加热过夜。将混合物冷却至室温并蒸发至干燥。将残余物(109mg)通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm；24g；流动相：99％dcm、1％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(96mg)从乙醚中结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出37mg(35％)的化合物5。m.p：257℃(dsc)。

实例b7：

化合物8的制备：

将中间体9(0.3g；1.38mmol)、1-(溴甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-苯(0.49g；1.92mmol)、k2co3(0.29g；2.06mmol)在1，4-二噁烷(50ml)中的混合物用n2吹扫。然后，添加pph3(0.14g；0.55mmol)和pd(oac)2(62mg；0.28mmol)。在密封的管中，将反应混合物在100℃搅拌过夜。将溶液冷却至室温，倾倒于冷却的水中并且添加etoac。将混合物通过垫过滤并将产物用etoac萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(900mg)通过硅胶层析(不规则15-40μm；50g；流动相：43％庚烷、7％meoh(+10％nh4oh)、50％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(175mg)通过非手性sfc(nh25μm；150*30mm；流动相：91％co2、9％meoh(0.3％iprnh2))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(28mg)用acn/水20/80冻干以给出26mg(5％，米色粉末)的化合物8。m.p.：80℃(胶，k)。

化合物50的制备：

在密封管中，向中间体14(730mg；2.64mmol)在1，4-二噁烷(26ml)中的溶液中添加1-氯-3-(氯甲基)-2-甲基苯(694mg；3.96mmol)和k2co3(1.10g；7.93mmol)。将混合物小心地在真空下脱气并用n2回填(x3)。然后，添加pd(oac)2(89mg；0.13mmol)和pph3(69mg；0.26mmol)并将该混合物在真空下再次小心地脱气并用n2(x3)回填。将反应混合物在100℃搅拌过夜。将混合物与另一批次合并(来自50mg的中间体14)。将混合物通过垫过滤并用dcm洗涤滤饼。将滤液在真空下蒸发，并且将残余物吸收在dcm和水中。分离各层并且用dcm萃取水层。将有机层合并，用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将残余物(2.2g，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm；80g；梯度：从70％dcm、30％etoac至100％etoac)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发以给出483mg(41％，绿色固体)的化合物50。

化合物51的制备：

将反应在1.17g(4.24mmol)的中间体18上进行5次。

在密封管中，将中间体18(1.17g；4.24mmol)、1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-苯(0.88g；4.2mmol)和k2co3(0.88g；6.4mmol)在干燥1，4-二噁烷(10.6ml)中的混合物脱气并用n2(x3)回填。添加pd(oac)2(97mg；0.42mmol)和pph3(220mg；0.85mmol)并将该混合物再次脱气并用n2(x3)回填。将反应混合物在100℃加热18h。然后，将反应混合物冷却至室温，然后合并所有批次并倾倒入水(约500ml)中。将所得水性混合物用etoac(4x250ml)萃取。将合并的有机层用盐水(x2)洗涤，经mgso4干燥，通过垫过滤，将其用dcm和etoac洗涤。然后，将滤液在真空下蒸发。将残余物用二乙醚研磨。将所得固体过滤，用冷的二乙醚冲洗并在真空下干燥，以给出5.05g(50％，淡棕色固体)的化合物51。

化合物52的制备：

将反应在1.17g(4.22mmol)的中间体18上进行两次。

在微波小瓶中，将中间体18(1.17g；4.22mmol)、1-(氯甲基)-3-氟-2-甲基苯(0.67g；4.2mmol)和k2co3(0.87g；6.3mmol)在干燥1，4-二噁烷(10.6ml)中的混合物脱气并用n2(3x)回填。添加乙酸钯(ii)(97mg；0.42mmol)和pph3(221mg；0.84mmol)，然后添加更多的1，4-二噁烷(2.5ml)。将反应混合物再次脱气并用n2(3x)回填，在100℃加热18h并冷却至室温。合并所有批次并倾倒入水(200ml)中。将所得水性混合物用etoac(4x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x)洗涤，经mgso4干燥，通过垫过滤，将其用etoac冲洗，并且将滤液在真空下蒸发。将残余物(湿米色固体)超声处理并在二乙醚中研磨。将所得固体过滤，用冷的二乙醚冲洗并在真空下干燥(在30℃持续40h)以给出2.35g(70％，灰白色固体)的化合物52。

实例b9：

化合物10的制备：

将中间体11(0.16g；0.4mmol)、4-哌啶甲醇(93mg；0.81mmol)在meoh(7.5ml)和thf(4ml)中的混合物在室温搅拌1h30。添加nabh4(8mg；0.2mmol)并将溶液搅拌30min。添加h2o和dcm。将有机层萃取，经mgso4干燥并且蒸发至干燥。将残余物(167mg)通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm；梯度：从95％dcm、5％meoh(+10％nh4oh)至82％dcm、18％meoh(+10％nh4oh))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(81mg)从乙醚中结晶。将沉淀物过滤并干燥以给出51mg(25％)的化合物10。m.p.：198℃(k)。

化合物11的制备：

根据针对化合物10合成所述的类似程序制备化合物11，使用中间体11和顺式-2，6-二甲基哌嗪作为起始材料。将粗品通过硅胶层析(不规则15-40μm；40g；流动相：94％dcm、6％meoh、0.6％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(56mg)通过非手性sfc(chiralpakic5μm250x20mm，流动相：60％co2、40％meoh(0.3％iprnh2))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(42mg)通过非手性sfc(cyano6μm150x21.2mm，流动相：80％co2、20％meoh(0.3％iprnh2))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(22mg)用acn/水20/80冻干以给出20mg(9％，白色粉末)的化合物11。m.p.：80℃(胶，k)。

化合物12的制备：

根据针对化合物10合成所述的类似程序制备化合物12，使用中间体11和乙醇胺作为起始材料。将粗品通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm；150x30.0mm；梯度：从95％dcm、5％meoh(+10％nh4oh)至82％dcm、18％meoh(+10％nh4oh))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(121mg)通过硅胶层析(不规则15-40μm；24g；流动相：90％dcm、10％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(42mg)用acn/水20/80冻干以给出40mg(28％，白色粉末)的化合物12。m.p.：80℃(胶，k)。

实例b10：

化合物13的制备：

在0℃-5℃，在n2下，向lialh4(140mg；3.68mmol)在无水thf(5ml)中的悬浮液中逐滴添加化合物17(850mg；1.84mmol)在无水thf(15ml)中的溶液，并且将混合物在10℃搅拌2h。逐滴添加etoac随后小心地添加2ml的3nnaoh水溶液和水(2ml)。添加etoac。然后，将混合物通过垫过滤。将有机层倾析，经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物(0.7g)通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm；40g；流动相：0.1％nh4oh、96％dcm、4％meoh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出215mg(28％)的化合物13。m.p.：142℃(k)。

实例b11：

化合物14的制备：

在10℃，将hbtu(153mg；0.4mmol)添加至中间体13(175mg；0.4mmol)、顺式-2，6-二甲基哌嗪(69mg；0.6mmol)、dipea(0.21ml；1.21mmol)在干燥dmf(5ml)中的混合物。将反应混合物搅拌48h。将溶液倾倒入h2o中并且用etoac(x2)萃取。用盐水洗涤有机层。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发至干燥。将粗产物用二乙醚结晶。然后，将沉淀物过滤并干燥。将沉淀物(0.34g)通过硅胶层析(不规则裸二氧化硅40g；流动相：0.5％nh4oh、95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(130mg)用acn/水20/80冻干以给出106mg(50％，白色粉末)的化合物14。m.p.：80℃(胶，k)。

化合物15的制备：

根据针对化合物14合成所述的类似程序制备化合物15，使用中间体13和3-(羟基甲基)氮杂环丁烷作为起始材料。将粗品从二乙醚中结晶。然后，将沉淀物过滤并干燥。将沉淀物(0.21g)通过硅胶层析(不规则裸二氧化硅40g；流动相：0.7％nh4oh、93％dcm、7％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(60mg)用acn/水20/80冻干以给出51mg(25％，白色粉末)的化合物15。m.p.：80℃(胶，k)。

实例b12：

化合物16的制备：

在密封管中，在0℃向化合物50(430mg；1.04mmol)在干燥thf(10ml)中的溶液中逐滴添加硼氢化锂(4m，在thf中)(518μl；2.07mmol)。将混合物在室温搅拌2h。将混合物用etoac稀释并且用10％nh4cl的水溶液淬灭。将混合物与来自在50mg的化合物50上进行的反应的另一批次合并。将各层分离并用etoac(x2)萃取该产物。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(355mg；棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh；15-40μm；50g；梯度：从100％dcm至92％dcm、8％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(77mg，红色油)通过反相(c185μm；30*150mm；梯度：从80％(水性nh4hco30.5％)、20％acn至100％acn)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(36mg，无色油)用meoh/水20/80冻干以给出36mg(白色固体)。将此级分通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm；150x30.0mm；梯度：从98％dcm、2％meoh、0.2％nh4oh至87％dcm、13％meoh、1.3％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(16mg，无色油)用acn/水23/77冻干以给出13mg(3％，白色固体)的化合物16。m.p.：184℃(dsc)。

实例b13：

化合物17的制备：

根据针对中间体3合成所述的类似程序制备中间体17，使用中间体12和1-(氯甲基)-2-甲基-3-(三氟甲基)-苯作为起始材料。将粗品用二乙醚吸收。将沉淀滤出并且在真空下干燥以给出530mg(24％)化合物17。m.p.：135℃(梅特勒-托利多(mettlertoledo))。

实例b14：

化合物18的制备：

在-5℃，在n2下，将氢化二异丁基铝(1m，在dcm中)(54ml；54mmol)逐滴添加至化合物51(5.04g；10.7mmol)在thf(200ml)中的溶液中。然后允许所得的棕色混合物轻轻地达到室温并搅拌16h。在-5℃，添加更多的氢化二异丁基铝(1m，在dcm中)(18ml；18mmol)并允许混合物轻轻地达到室温并搅拌另外的3h。在0℃，在搅拌下，将所得混合物轻轻地倾倒入蒸馏水中，并用dcm(4x300ml)并且然后用dcm/meoh(90/10，200ml)萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，并将所得悬浮液通过垫过滤，然后蒸发。将残余物(5.6g棕色残余物)通过硅胶层析(规则sioh30μm；200g；干法填充梯度：从99％dcm、1％meoh至96％dcm、4％meoh)进行纯化。合并含有产物的级分并在真空下蒸发dcm，从而导致在剩余的meoh中的固体的沉淀。将该固体过滤(1.41g，灰白色固体)，并在最少量的热etoh(约200ml)中伴随缓慢冷却而重结晶。将固体过滤，用冷的etoh冲洗并在高真空下干燥(在60℃持续4h)以给出1.16g(27％，白色固体)的化合物18。m.p.：231℃(dsc)。

化合物25的制备：

在-10℃，在搅拌和n2下，将氢化二异丁基铝(1m，在dcm中)(30ml；30mmol)经1h逐滴添加至化合物52(1.98g；4.97mmol)在thf(93ml)中的溶液中。然后允许所得的棕色混合物轻轻地达到室温并搅拌18h。然后将棕色溶液置于0℃，通过逐滴添加etoac(50ml)淬灭，随后添加15％罗谢尔盐(rochelle′ssalt)水溶液(约100ml)。将混合物搅拌2h，并用etoac萃取(两次)。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(2.75g，橙色粘性化合物)与来自在350mg(0.88mmol)的化合物52上进行的反应的另一批次合并。将残余物的混合物通过硅胶层析(规则sioh；30μm；80g；干法填充梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(1.1g，灰白色固体)在最少量的热etoh(约150ml)中伴随缓慢冷却至室温(超过约6h)重结晶，然后经2h缓慢冷却至14℃，以便使结晶产率最大化。将所得固体过滤，用最少量的冷的二乙醚洗涤并干燥以给出883mg(42％，白色固体)的化合物25。m.p.：210℃(dsc)。

将滤液在真空下蒸发以给出另一批次的228mg的化合物25(11％，不是完全纯的米色固体)。

化合物48的制备：

根据针对化合物18合成所述的类似程序制备化合物48，使用中间体86作为起始材料(从dipe结晶；43mg，1％)。m.p.：222℃(dsc)。

实例b15：

化合物19的制备：

将中间体21(174mg；0.43mmol)和顺式-2，6-二甲基哌嗪在meoh(3ml)中的混合物在室温搅拌2h。然后，添加nabh4(24mg；0.65mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。添加更多的顺式-2，6-二甲基哌嗪(1.5当量)并将反应混合物在30℃搅拌6h。将反应混合物在60℃加热1h。添加nabh4并将混合物在室温搅拌1h。去除溶剂并将粗品通过硅胶层析(二氧化硅，梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出40mg(18％)的化合物19。m.p.：263℃(mp50梅特勒-托利多)。

化合物21的制备：

将三乙酰氧基硼氢化钠(0.157g；0.74mmol)添加至中间体21(0.2g；0.50mmol)、2-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷2，2-二氧化物(三氟乙酸)(0.193g；0.74mmol)、乙酸钠(61mg；0.74mmol)在dce(5ml)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶液倾倒入h2o和nahco3的混合物中，然后用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤并蒸发直至干燥。将残余物(0.248g)通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm；梯度：从98％dcm、2％meoh、0.2％nh4oh至88％dcm、12％meo、1.2％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并且将溶剂进行蒸发至干燥。将该残余物(0.025g)从dipe中结晶。将沉淀物过滤出并在真空下干燥以给出0.015g的化合物21(6％)。m.p.：228℃(科夫勒)。

化合物22的制备：

根据针对化合物21合成所述的类似程序制备化合物22，使用中间体21和硫代吗啉1，1-二氧化物作为起始材料。将残余物(286mg)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；40g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(0.165g)从dipe和10％acn中结晶。将沉淀滤出并且在真空下干燥以给出0.048g(15％)化合物22。m.p.：225℃(科夫勒)。

化合物24和化合物24a的制备

将中间体21(250mg；0.62mmol)和2-硫杂-7-氮杂螺[4，4]壬烷2，2-二氧化物盐酸盐(130.88mg；0.62mmol)在meoh(16.6ml)中的溶液在室温搅拌。逐滴添加acoh(722μl；12.61mmol)，随后分部分地添加硼氢化钠(39mg；0.62mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h。将反应混合物倾倒进10％k2co3水溶液中并用dcm萃取。将有机层经mgso4干燥，过滤，并蒸发溶剂。将残余物通过硅胶层析(sioh20-45μm；24g；梯度：98％dcm、2％meoh、0.1％nh4oh至95％dcm、5％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出125mg的无定形化合物24。将此级分在室温溶解于acn(5ml)中，然后逐滴添加hcl(4m，在1，4-二噁烷中)(500μl)并将反应混合物在室温搅拌16h。没有出现盐沉淀物。然后将溶剂在减压下蒸发，并且将所得固体在二异丙基醚中研磨，过滤并在真空下干燥以给出75mg(19％)的化合物24a(1.63hcl0.71h2o)。

化合物26的制备：

根据针对化合物24合成所述的类似程序制备化合物26，使用中间体21和1-硫杂-7-氮杂螺[4，4]壬烷1，1-二氧化物盐酸盐作为起始材料。将残余物通过硅胶层析(sioh20-45μm；24g；梯度：98％dcm、2％meoh、0.1％nh4oh至95％dcm、5％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出130mg的无定形固体化合物26。将此级分溶解于acn(2ml)中并将混合物加热直至完全溶解。将反应混合物冷却至室温，过滤所得沉淀物，用少量二异丙基醚洗涤并干燥，以给出90mg(26％，白色固体)的化合物26。m.p.：200℃(dsc)。

实例b16：

化合物20的制备：

将tfa(1ml)添加至中间体22在dcm(3ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h。去除溶剂，并且将粗残余物用甲苯洗涤两次。将产物通过硅胶层析(二氧化硅；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发以给出6mg(4％)的化合物20。

化合物53的制备：

在0℃，将tfa(1.32ml，17.76mmol)逐滴添加至中间体86(672mg；1.18mmol)在dcm(10ml)中的溶液中。允许该溶液加温至室温并在室温搅拌过夜。将混合物倾倒于水中，用k2co310％水溶液碱化并将化合物用dcm萃取。将有机层分离，经mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(0.57g)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；40g；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出0.22g(40％)的化合物53。

实例b17：

化合物23的制备：

将反应在165mg(0.39mmol)的中间体23上进行两次。

将顺式-2，6-二甲基哌嗪(93mg；0.79mmol)在干燥dmf中的溶液中添加至中间体23(165mg；0.39mmol)、hbtu(447mg；1.18mmol)和dipea(0.205ml；1.18mmol)在干燥dmf(5ml)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1h。添加几滴氨(7n，在meoh中)并将etoac倾倒入反应混合物中。将两个批次合并用于后处理。将所得有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层蒸发。将残余物(203mg)通过硅胶层析(sioh；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh)进行纯化。收集并蒸发纯的级分。将残余物从二乙醚中结晶。滤出沉淀物并干燥以给出19mg(5％)的化合物23。m.p.：130℃(mp50梅特勒-托利多)。

实例b18：

化合物27的制备：

在schlenk反应器中，向中间体26(630mg；1.78mmol)在thf(17.8ml)中的溶液中添加双(三-叔-丁基膦)钯(0)(46mg；0.09mmol)。将混合物在真空下小心地脱气并用n2(3x)回填。然后，添加中间体27(5.67ml；3.21mmol)并将混合物在真空下小心地脱气并用n2(x3)回填。将反应混合物在60℃搅拌3h。将该混合物用dcm稀释并且在硅胶垫上过滤。将二氧化硅用dcm冲洗，并将滤液在真空下蒸发以给出残余物，将该残余物吸收于dcm和水中。分离各层并且用dcm萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残余物(900mg，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh30μm；40g；流动相：从100％dcm至96％dcm、4％meoh、0.4％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(720mg，绿色油)在二乙醚/庚烷中研磨。然后，将沉淀物过滤并且干燥以给出605mg(87％，白色粉末)。将此级分的部分(112mg)用acn/水(20/80)冻干以给出103mg。将残余物(103mg)通过非手性sfc(cyano6μm150x21.2mm；流动相：85％co2、15％meoh(0.3％iprnh2))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(36mg，紫色固体)用acn/水(16/84)冻干以给出35mg(5％，白色蓬松固体)的化合物27。m.p.：162℃(dsc)。

实例b19：

化合物28的制备：

向中间体30(390mg；0.87mmol)在thf(4.3ml)和etoh(4.3ml)中的溶液中添加naoh(1m，在h2o中)(1.74ml；1.74mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空下进行蒸发，并且将残余物吸收在dcm和水中。将水层用nh4cl固体酸化。分离各层并且用dcm萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且将溶剂在真空下蒸发以给出343mg(97％，白色固体)的化合物28。m.p.：196℃(dsc)。

可替代制备：

在0℃，向中间体36(1.19g；2.29mmol)在thf(23ml)中的溶液中逐滴添加四丁基氟化铵(1m，在thf中)(2.52ml；2.52mmol)。将反应混合物加温至室温并且搅拌2h。然后，添加更多的四丁基氟化铵(1m，在thf中)(4.58ml；4.58mmol)并且将混合物在室温搅拌2h。将混合物倾倒入饱和nahco3溶液中，并且将水层用etoac(x2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(黄色固体)吸收在etoac中并用水(x2)洗涤。将有机层经mgso4干燥，过滤并在真空中蒸发以给出631mg(68％，米色固体)的化合物28。

可替代制备：见a16(连同中间体30)。

化合物47的制备：

向中间体57(1.5g；2.90mmol)在thf(29ml)中的溶液中添加hcl(3m，在h2o中)(1.94ml；5.81mmol)。将溶液在室温搅拌3h，然后冷却至0℃，并且用固体k2co3缓慢中和。将混合物用dcm(x3)萃取，然后用etoac(x2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发以给出1.05g(90％，米色固体)的化合物47。

实例b20：

化合物30的制备：

在schlenk反应器中，向中间体38(475mg；1.14mmol)在thf(11.5ml)中的溶液中添加双(三-叔-丁基膦)钯(0)(29mg；0.06mmol)。将混合物在真空下小心地脱气并用n2(x3)回填。然后，添加中间体27(3.64ml；2.06mmol)并将混合物在真空下小心地脱气并用n2(x3)回填。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用nh4cl固体淬灭并通过垫过滤。将用etoac洗涤并将滤液在真空下蒸发。将残余物(600mg，红色油)与来自在50mg中间体14上进行的反应的批次合并，并将所得残余物通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；50g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(376mg，绿色油)通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm；梯度：从98％dcm、2％meoh(+10％nh4oh)至86％dcm、14％meoh(+10％水性nh4oh))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(66mg)通过反相(x-bridge-c185μm30*150mm；梯度：从70％(水性nh4hco30.5％)、30％acn至100％acn)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(18mg，无色油)用acn/水23/77冻干以给出17mg(3％，白色蓬松固体)的化合物30。m.p.：176℃(dsc)。

实例b21：

化合物31的制备：

在0℃，向中间体40(101mg；0.14mmol)在dcm(1.44ml)中的溶液中添加tfa(110μl；1.44mmol)。将混合物加温至室温并且在室温搅拌过夜。然后，逐滴添加更多的tfa(110μl；1.44mmol)并将混合物在室温搅拌3h。添加naoh(1m，在h2o中)(2.88ml；2.88mmol)并将混合物在室温搅拌1h。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将残余物(220mg，绿色油)吸收于thf(0.72ml)和etoh(0.72ml)中，并且添加naoh(1m在h2o中)(0.72ml，0.72mmol)。将混合物在50℃搅拌2h。将该混合物在真空下蒸发并且将该残余物吸收于dcm和水中。将水层用10％nh4cl水溶液中和，并且将产物用dcm(x2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残余物(143mg，黄色粉末)通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm；梯度：从92％dcm、8％meoh、0.8％nh4oh至76％dcm、24％meoh、2.4％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(32mg，无色油)用acn/水(20/80)冻干以给出31mg(42％，白色粉末)的化合物31。

化合物32的制备：

在0℃，向中间体41(85mg；0.15mmol)在dcm(1.45ml)中的溶液中添加tfa(0.111ml；1.45mmol)。将混合物加温至室温并且在室温搅拌过夜。添加更多的tfa(0.111ml；1.45mmol)并且将该混合物在室温搅拌过周末。添加naoh(1m，在h2o中)(3.63ml；3.63mmol)并将反应混合物在室温搅拌2h。分离各层并将有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥，过滤并在真空中蒸发。将残余物(70mg，绿色油)通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm；梯度：从92％dcm、8％meoh、0.8％nh4oh至76％dcm、24％meoh、2.4％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(10mg，无色油)用acn/水23/77冻干以给出8mg(11％，白色蓬松固体)的化合物32。

实例b22：

化合物33的制备：

向中间体39(305mg；0.76mmol)在meoh(7.5ml)中的溶液中添加2-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷2，2-二氧化物三氟乙酸(217mg；0.83mmol)。将混合物在室温搅拌1h。然后，添加三乙酰氧基硼氢化钠(481mg；2.27mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物吸收于dcm中并且添加饱和nahco3溶液。分离各层并且用dcm萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且在真空中蒸发。将残余物(420mg，淡绿色固体)在dcm/二乙醚(1∶9)中研磨。将沉淀物过滤并在真空下干燥，以给出302mg(75％，白色固体)的化合物33。m.p.：196℃(dsc)。

化合物34的制备：

在微波小瓶中，向中间体39(566mg；1.40mmol)在meoh(14ml)中的溶液中添加2-氨基乙醇(168μl；2.81mmol)。将混合物在室温搅拌1h30。然后，添加nabh4(27mg；0.70mmol)并且将反应混合物在室温搅拌过夜。将该混合物在真空下蒸发。然后，将残余物吸收于dcm和1nhcl水溶液中。分离各层并将水层用饱和nahco3溶液碱化并用dcm(x2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(532mg，米色固体)通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm；梯度：从96％dcm、4％meoh、0.4％nh4oh至83％dcm、17％meoh1.7％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(436mg，米色粉末)在二乙醚/dcm(9∶1)中研磨，并将溶剂在真空下蒸发。将固体在真空中干燥(50℃，24h)以给出400mg(64％，白色粉末)的化合物34。m.p.：147℃(dsc)。

化合物35的制备：

根据针对化合物33合成所述的类似程序制备化合物35，使用中间体39和3-氨基-1-丙醇作为起始材料。将残余物(76mg)通过硅胶层析(不规则sioh30μm；4g；梯度：从100％dcm至96％dcm、4％meoh、0.4％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(56mg，绿色油)通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm；梯度：从97％dcm、3％meoh、0.3％nh4oh至85％dcm、15％meoh、1.5％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(28mg)通过反相(x-bridge-c18μm30*15mm；梯度：从80％(水性nh4hco30.5％)、20％acn至0％(水性nh4hco30.5％)、100％acn)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(17mg，白色固体)用acn/水20/80冻干以给出16mg(19％，白色蓬松粉末)的化合物35。m.p.：133℃(dsc)。

化合物40的制备：

向中间体59(500mg；1.25mmol)在meoh(12ml)中的溶液中添加2-硫杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷2，2-二氧化物三氟乙酸(359mg；1.37mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(794mg；3.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h，然后在真空下蒸发。将残余物吸收于dcm中并且添加饱和nahco3水溶液。分离各层并且用dcm萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(701mg，淡棕色泡沫)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；30g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(413mg，灰白色固体)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；30g；梯度：从100％庚烷至50％庚烷、50％(iproh/nh4oh：95/5))进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(318mg，灰白色固体)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；24g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％(iproh/nh4oh：95/5))进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出287mg的化合物40(39％，白色固体)。m.p.：184℃(dsc)。

实例b23：

化合物38的制备：

向中间体50(227mg；0.34mmol)在thf(3ml)中的溶液中添加hcl(6m，在h2o中)(565μl；3.39mmol)。将溶液在60℃加热18h，然后添加另外的hcl(6m，在h2o中)(395μl；2.37mmol)并将溶液在60℃加热18h。将该溶液用1m的naoh水溶液中和。将水层用dcm(x3)萃取，并且将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将残余物通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；10g；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(48mg，淡棕色固体)通过反相(x-bridge-c185μm30*150mm；梯度：从75％h2o(0.5％hcoonh4ph4.5)、25％acn至0％h2o(0.5％hcoonh4ph4.5)、100％acn)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(19mg，灰白色固体)通过硅胶层析(球形裸二氧化硅5μm150x30.0mm；梯度：从50％庚烷、3％meoh(+10％nh4oh)、47％etoac至0％庚烷、25％meoh(+10％nh4oh)、75％etoac)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出10mg的化合物38(6％，白色固体)。

化合物41的制备：

向中间体63(68mg；98.6μmol)在thf(980μl)中的混合物中添加hcl(6m，在h2o中)(82μl；0.49mmol)。将混合物在60℃加热18h。冷却至室温后，将反应混合物冷却至0℃，用固体k2co3缓慢中和，并转移至分液漏斗中。添加etoac和水；将有机层分离并且将水层用etoac(x2)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(43mg，黄色残余物)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；4g；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(淡黄色膜)在二乙醚中研磨。将沉淀物过滤并在真空下干燥。将所得残余物(17mg，淡棕色固体)通过反相(x-bridge-c185μm；30*150mm；梯度：从75％h2o(nh4hco30.5％)、25％acn至35％h2o(nh4hco30.5％)、65％acn)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(无色膜)用acn/水(20/80)冻干以给出5mg(24％，白色蓬松固体)的化合物41。

化合物42的制备：

向中间体66和中间体67(739mg；1.27mmol；33％纯度)在thf(3ml)中的混合物中添加hcl(6m，在h2o中)(0.837ml；5.02mmol)。将混合物在50℃加热1h。添加更多的hcl(6m，在h2o中)(0.837ml；5.02mmol)并将溶液在50℃加热1h。添加更多的hcl(6m，在h2o中)(1.67ml；10.0mmol)并将溶液在60℃加热96h。然后将粗品冷却至0℃，用固体k2co3缓慢中和并用dcm(x3)萃取。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(551mg，棕色油)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；10g；梯度：从100％dcm至90％dcm、10％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(551mg，灰白色固体)在二乙醚中研磨。将固体过滤并在50℃在真空下干燥18h。将残余物(110mg，灰白色固体)溶解在丙酮和meoh的混合物中，在真空下蒸发并在50℃在真空下干燥18h以给出65mg(33％，灰白色固体)的化合物42。m.p.：238℃(dsc)。

化合物43的制备：

根据针对化合物41合成所述的类似程序制备化合物43，使用中间体71作为起始材料。将反应混合物在60℃搅拌1h。将残余物(241mg)通过硅胶层析(不规则sioh15-40μm；10g；梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh、0.5％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物用二乙醚研磨。将沉淀物过滤并在真空下干燥，以给出96mg(37％，灰白色固体)的化合物43。m.p.：247℃(dsc)。

实例b24：

化合物39的制备：

向中间体51(144mg；0.30mmol)在thf(3ml)中的溶液中逐滴添加tbaf(1m，在thf中)(0.325ml；0.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并且倾倒入nahco3饱和溶液中。将水层用etoac(x3)萃取并将合并的有机层用盐水洗涤，经mgso4干燥并在真空下过滤。将残余物(固体)在acn中研磨。将固体过滤并干燥以给出60mg(54％灰白色固体)的化合物39。m.p.：257℃(dsc)。

实例b25：

化合物44的制备：

向中间体76(176mg；0.26mmol)在thf(5ml)中的溶液中添加hcl(3m，在h2o中)(0.88ml；2.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌18h，然后用etoac稀释，并将混合物用饱和nahco3溶液缓慢碱化至ph＝8。将水层用etoac(x3)萃取。将合并的有机层用mgso4干燥，过滤并蒸发。将残余物(200mg，固体)通过硅胶层析(规则sioh30μm；25g；干法填充梯度：从100％dcm至95％dcm、5％meoh)进行纯化。收集纯级分并将溶剂蒸发以给出73mg的化合物44(66％，白色固体)。m.p.：199℃(dsc)。

实例b26：

化合物45的制备：

在圆底烧瓶中，将中间体80(68mg；0.10mmol)稀释在thf(3.7ml)中。然后，添加hcl(1m，在h2o中)(0.97ml；0.97mmol)并将该反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾倒进冰水中，用k2co3中和并将水层用etoac萃取。将有机层合并，经mgso4干燥，过滤并将溶剂蒸发至干燥。将残余物(40mg)通过硅胶层析(sioh15μm；24g；梯度：从98％dcm、2％meoh、0.1％nh4oh至90％dcm、10％meoh、0.1％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并蒸发溶剂以给出18mg(44％)的化合物45。

化合物46的制备：

根据针对化合物45合成所述的类似程序制备化合物46，使用中间体81作为起始材料(5mg，28％)。m.p.：223℃(k)。

c：转化

实例c1：

化合物29的制备：

在密封管中，在0℃向(二乙基氨基)二氟锍四氟硼酸盐(34mg；0.15mmol)在dcm(0.92ml)中的悬浮液中添加化合物28(40mg；0.10mmol)和三氢氟化三甲胺(24μl；0.15mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌2h。将该混合物与在20mg化合物28上进行的反应合并。将混合物用10％k2co3水溶液中和。将各层分离并且将有机层经mgso4干燥，过滤并且在真空下蒸发。将残余物(61mg)通过硅胶层析(不规则sioh30μm；4g；流动相：从100％dcm至96％dcm、4％meoh、0.4％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(21mg，白色胶状物)用acn/水20/80冻干以给出14mg(23％，白色固体)的化合物29。m.p.：177℃(dsc)。

化合物36的制备：

向化合物34(80mg；0.18mmol)在meoh(1.8ml)中的溶液中添加甲醛(80μl；1.07mmol)和乙酸(61μl；1.07mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(227mg；1.07mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物在真空下蒸发，然后将残余物吸收在dcm中并添加nahco3饱和溶液。分离各层并且用dcm萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(91mg，绿色油)通过硅胶层析(不规则裸二氧化硅150g；梯度：从95％dcm、5％meoh、0.5％nh4oh至82％dcm、18％meoh、1.8％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(51mg，无色油)用acn/水23/77冻干以给出41mg(白色固体)，将其变成油状物。将此级分溶解在etoac(5ml)中，转移到另一个容器中，在真空下蒸发并干燥(50℃)以给出35mg(42％，无色油)的化合物36。

化合物37的制备：

在0℃，向化合物34(80mg；0.18mmol)在dcm(1.5ml)中的溶液中逐滴添加乙酸酐(17μl；0.18mmol)在dcm(0.3ml)中的溶液。将反应混合物加温至室温并且搅拌1h30。然后，添加nahco3饱和溶液。分离各层并且用dcm萃取水层。将合并的有机层经mgso4干燥，过滤并在真空下蒸发。将残余物(82mg，蓝色固体)通过硅胶层析(不规则裸二氧化硅150g；梯度：从95％dcm、5％meoh、0.5％nh4oh至82％dcm、18％meoh、1.8％nh4oh)进行纯化。收集纯的级分并将溶剂蒸发。将残余物(23mg，无色油)用acn/水20/80冻干以给出21mg(24％，白色蓬松固体)的化合物37。m.p.：172℃(dsc)。

实例c2：

化合物9的制备：

在室温，将氢氧化锂一水合物(35mg；0.84mmol)添加至化合物2(75mg；0.17mmol)在h2o(0.2ml)和meoh(2ml)中的混合物中并将该溶液在室温搅拌过夜。添加h2o和etoac。将有机层经mgso4干燥并且蒸发至干燥。将残余物(117mg)用二乙醚吸收。然后，将沉淀物过滤并干燥以给出30mg(44％)的化合物9。m.p.：195℃(k)。

实例c3：

化合物49的制备：根据针对化合物18合成所述的类似程序制备化合物49，使用化合物53作为起始材料(从dipe中结晶；19mg，9％)。m.p.：224℃(dsc)。

分析部分

lcms(液相层析/质谱)

如相应方法中所指定的，使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器和柱进行高效液相层析(hplc)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表)。

将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、驻留时间)以便获得允许鉴别化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子是在技术人员的知识内。利用适宜软件进行数据获取。

通过其实验保留时间(rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么所报告的分子离子对应于[m+h]⁺(质子化的分子)和/或[m-h]^-(去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[m+nh4]⁺、[m+hcoo]^-等)。对于具有多种同位素模式的分子(br、cl......)来说，所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所获得的所有结果均具有实验不确定性，这通常与所使用方法相关联。

在下文中，“sqd”意指单四极检测器，“rt”意指室温，“beh”意指桥连的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合体，“hss”意指高强度二氧化硅，“dad”意指二极管阵列检测器。

表：lcms方法代码(以ml/min表示流量；以℃表示柱温度(t)；以分钟表示运行时间)。

熔点

对于多种化合物，熔点(mp)是用dsc1(梅特勒-托利多(mettler-toledo))来确定的。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最大温度是350℃。值是峰值。

对于许多化合物，熔点是用科夫勒热台(koflerhotbench)获得的，科夫勒热台由具有线性温度梯度的加热板、滑动指针以及单位是摄氏度的温度标组成。

对于许多化合物，使用以10℃/分钟的温度梯度测量的熔点获得熔点或mp50(梅特勒-托利多)。起始温度是50℃并且最大温度是300℃。

nmr实验使用brukeravance500iii进行，其使用内部氘锁并配备反向三重共振(¹h、¹³c、¹⁵n、txi)探针头。化学位移(δ)以百万分率(ppm)报告。

表：co.no.意指化合物编号；保留时间(rt)以min计；mp意指熔点(℃)；dec意指分解；n.d.表示未确定。

化合物1：¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm13.71(brs，1h)8.04(s，1h)7.71(brs，1h)7.52-7.64(m，2h)7.09-7.31(m，2h)6.86(brd，j＝7.6hz，1h)4.49(s，2h)4.30(brs，2h)3.82(brt，j＝5.2hz，2h)2.48(brs，3h)2.44(brs，2h)2.31(s，3h)

化合物21：¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm8.59(d，j＝2.8hz，1h)7.81(d，j＝2.5hz，1h)7.56(d，j＝7.9hz，1h)7.23(t，j＝7.7hz，1h)6.77(d，j＝7.9hz，1h)4.41(s，2h)4.20(s，4h)3.63-3.80(m，4h)3.54(s，2h)3.28(s，4h)2.95-3.02(m，4h)2.47(s，3h)

化合物46：¹hnmr(500mhz，dmso-d6)δppm7.53(d，j＝7.9hz，1h)7.14-7.25(m，2h)6.81(d，j＝7.9hz，1h)6.42(s，1h)6.05(brs，1h)5.60(s，2h)4.95(t，j＝5.5hz，1h)4.52(d，j＝5.4hz，2h)4.41(s，2h)4.17(brd，j＝2.5hz，2h)3.74(t，j＝5.4hz，2h)2.24(brs，2h)

化合物39：¹hnmr(400mhz，dmso-d6)δppm7.44(d，j＝9.6hz，1h)7.35(s，1h)7.26(dd，j＝9.6，2.0hz，1h)7.14(d，j＝1.5hz，1h)6.83-6.95(m，1h)6.74-6.83(m，1h)5.88(d，j＝8.1hz，1h)4.81(t，j＝5.6hz，1h)4.39(d，j＝5.6hz，2h)3.60-3.77(m，4h)2.85-2.97(m，4h)2.41(s，3h)

药理学

酶结合测定

使用kinomescan技术来确定在此披露的化合物的激酶酶结合亲和力，通过discoverx公司，圣地亚哥，加利福尼亚，usa(www.kinomescan.com)进行。表a报告了获得的kd值(nm)，其中kd是抑制剂结合常数：

细胞测定：

通过量化pc-3细胞中akt的磷酸化来确定pi3kβ抑制剂的细胞活性。使用酶联免疫吸附测定(elisa；mesoscalediscovery(msd)，盖瑟斯堡，马里兰州)和来自msd的特异性一级抗体测量在ser473和thr308上磷酸化的akt。

在第1天，将pc3细胞(atcc#crl-14351)以25.000个细胞/孔接种到perkinelmermw96板中，在75μl含有10％热灭活的fcs的完全培养基(dmem高葡萄糖，aqmedia^tm，d0819，西格玛-奥德里奇公司(sigma-aldrich))中，并在37℃、5％co2下孵育24小时。在第2天，添加化合物或dmso(0.3％)，并且细胞在37℃、5％co2下，在总体积为100μl的培养基中进一步孵育60分钟。

根据phospho-akt(ser473)测定全细胞裂解液试剂盒(msd#k15100d-3)和phospho-akt(thr308)测定全细胞裂解液试剂盒(msd#k151dyd-3)中的供应商说明书，使用所提供的裂解、封闭和洗涤缓冲液来执行磷酸化蛋白测定法。

简而言之，在细胞处理阶段的末期，通过抽吸除去培养基，并且将粘附细胞在50μl冰冷的裂解缓冲液中裂解。提供msd板，预先用捕获抗体涂覆用于phospho-akt(ser473和thr308)。在封闭之后，添加来自组织培养板的裂解物，并且洗板。然后，添加含有检测抗体(与电化学发光的msd硫标签标记的化合物共轭的总抗akt)的溶液。信号使用msdsectorimager6000检测并与磷酸-akt滴度成比例。

处理数据。针对测试化合物的对数浓度绘制抑制百分比，并且最佳拟合的s形对数浓度-效应曲线通过非线性回归分析计算出。由这些浓度-响应曲线来计算ic50值。将五种浓度用于曲线拟合。

表b报告了获得的ic50值(nm)：

预示组合物实例

遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及具有式(i)的化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式或其n-氧化物、药学上可接受的加成盐或溶剂化物；特别地涉及所例证的化合物中的任一种。

用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：

1._片剂

2.悬浮液

制备用于口服给予的水性悬浮液，这样使得每毫升含有1至5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、

1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水(补足到1ml)。

3.注射剂

通过在0.9％nacl溶液中或在按体积计10％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)的活性成分来制备肠胃外组合物。

4.软膏

在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物、特别是相同量的任何示例性化合物。