被取代的核苷、核苷酸以及它们的类似物的制作方法
本申请涉及化学、生物化学和医学领域。更具体地，本文公开了核苷类似物、包括一种或多种核苷类似物的药物组合物及其合成方法。本文开公开了由核苷酸类似物单独地或以与一种或多种其他试剂联合治疗的形式治疗病毒性疾病和/或病症的方法。
描述
核苷类似物是一类已被证实既能在体外又能在体内发挥抗病毒和抗癌活性的化合物，并因此成为治疗病毒感染的广泛研究主题。核苷类似物通常是治疗上无活性的化合物，其通过宿主或病毒酶转化成其相应的活性抗代谢物，活性抗代谢物继而可抑制参与病毒或细胞增殖的聚合酶。活化通过多种机制发生，诸如加入一个或多个磷酸基团和/或与其它代谢过程组合。
技术实现要素：
本文所公开的一些实施方案涉及式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐。本文所公开的其他实施方案涉及式(ii)的化合物，或其药学上可接受的盐。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括对鉴定为患有小核糖核酸病毒科病毒感染的受试者施用有效量的一种或多种式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐用于制造用于改善和/或治疗小核糖核酸病毒科病毒感染的药物。本文所述的其他实施方案还涉及可用于改善和/或治疗小核糖核酸病毒科病毒感染的一种或多种式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括使由小核糖核酸病毒感染的细胞与有效量的下列物质接触：一种或多种本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)用于制造用于改善和/或治疗小核糖核酸病毒科病毒感染的药物，所述改善和/或治疗可包括使由小核糖核酸病毒感染的细胞与有效量的所述化合物、或其药学上可接受的盐接触。本文所述的其他实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)、或包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使由小核糖核酸病毒感染的细胞与有效量的所述化合物接触来改善和/或治疗小核糖核酸病毒科病毒感染。
本文所公开的一些实施方案涉及抑制小核糖核酸病毒科病毒复制的方法，所述方法可包括使由小核糖核酸病毒感染的细胞与有效量的下列物质接触：一种或多种本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物、或其药学上可接受的盐)用于制造用于抑制小核糖核酸病毒科病毒复制的药物，所述抑制可包括使由小核糖核酸病毒科病毒感染的细胞与有效量的所述化合物、或其药学上可接受的盐接触。本文所述的其他实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)、或包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于通过使由小核糖核酸病毒感染的细胞与有效量的所述化合物、或其药学上可接受的盐接触来抑制小核糖核酸病毒科病毒复制。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒可选自鼻病毒、甲型肝炎病毒、柯萨奇病毒和肠病毒。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括对鉴定为患有黄病毒科病毒感染的受试者施用有效量的一种或多种式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物。本文所公开的其他实施方案涉及改善和/或治疗黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括使由黄病毒科毒感染的细胞与有效量的下列物质接触：一种或多种本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐用于制造用于改善和/或治疗黄病毒科病毒感染的药物。本文所述的其他实施方案还涉及可用于改善和/或治疗黄病毒科病毒感染的一种或多种式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含一种或多种式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物。本文所公开的一些实施方案涉及抑制黄病毒科病毒复制的方法，所述方法可包括使由黄病毒科感染的细胞与有效量的下列物质接触：一种或多种本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含一种或多种本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物。本文所述的其他实施方案涉及使用一种或多种本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物、或其药学上可接受的盐)用于制造用于抑制黄病毒科病毒复制的药物。本文所述的其他实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)、或包含一种或多种本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物，其可用于抑制黄病毒科病毒复制。在一些示例中，黄病毒科病毒可选自丙型肝炎(hcv)、登革热和寨卡。
附图说明
图1示出了示例性hcv蛋白酶抑制剂。
图2示出了示例性核苷hcv聚合酶抑制剂。
图3示出了示例性非核苷hcv聚合酶抑制剂。
图4示出了示例性ns5a抑制剂。
图5示出了示例性其它抗病毒药。
图6示出了式(cc)和其α-硫代磷酸酯的示例性化合物。
图7示出了式(aa)的示例性化合物。
图8示出了式(bb)的示例性化合物。
图9示出了式(dd)的示例性化合物。
图10示出了式(ee)的示例性化合物。
图11示出了式(ff)的示例性化合物。
具体实施方式
小核糖核酸病毒科家族内的病毒是无包膜、阳性、单链、球形rna病毒，具有二十面体衣壳。小核糖核酸病毒基因组为大概7-8千碱基的长度，并且具有ires(内部核糖体进入位点)。这些病毒在3’端是多腺苷酸化的，并且在5’端具有vpg蛋白取代帽。小核糖核酸病毒科家族内的属包括口蹄疫病毒、aquamavirus、禽肝病毒、心病毒、cosavirus、dicipivirus、肠病毒、马鼻病毒、肝病毒、嵴病毒、megrivirus、双埃柯病毒、鼻病毒、salivirus、萨佩罗病毒、塞尼卡病毒、捷申病毒和震颤病毒。
肠病毒通过粪-口途径和/或经由呼吸道飞沫气溶胶传播，并且是高度传染性的。肠病毒属包括若干种类，包括：肠病毒a、肠病毒b、肠病毒c、肠病毒d、肠病毒e、肠病毒f、肠病毒g、肠病毒henterovirusj、鼻病毒a、鼻病毒b和鼻病毒c。在前述肠病毒的种类中有以下血清型：脊髓灰质炎病毒、鼻病毒、柯萨基病毒、埃柯病毒和肠病毒。
鼻病毒是感冒的原因。因为它们通过呼吸道传播并在鼻内复制，所以被称为鼻病毒。因为每个血型的免疫发展，一个人在他们的一生中可感染上许多鼻病毒。因此，每个血清型可引起新的感染。
甲型肝炎是由甲型肝炎病毒感染引起的，它是通过粪-口途径传播。人与人的传播可经由摄取被污染的食物或水，或通过与传染性个体直接接触而发生。
双埃柯病毒包括人双埃柯病毒1(埃柯病毒22)、人双埃柯病毒2(埃柯病毒23)、人双埃柯病毒3、人双埃柯病毒4、人双埃柯病毒5和人双埃柯病毒6。
黄病毒科家族内的病毒是包膜、阳性、单链、球形rna病毒，具有二十面体形状的衣壳。这些病毒在5’端为多腺苷酸化的，但缺乏3’多腺苷酸尾。黄病毒科家族内的属包括：黄病毒、瘟病毒和肝炎病毒。黄病毒科病毒主要由节肢动物传播的，并且通常经由蚊子和壁虱传播。
肝炎病毒包括丙型肝炎。虫媒病毒包括几种脑炎病毒(例如，日本脑炎病毒(jev)、圣路易斯脑炎病毒(slev)和蜱传播的脑炎病毒(tbev))、登革热病毒1-4(denv)、西尼罗病毒(wnv)、黄热病病毒(yfv)和寨卡病毒(zikv)。瘟病毒属内的病毒包括牛病毒性腹泻1、牛病毒性腹泻2和经典猪瘟病毒。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、已公开的申请和其它公开均以引用方式全文并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的术语为准。
如本文所用，任何“r”基团，诸如非限制地ra、r1a、r2a、r3a、r4a、r5a、r6a、r7a、r8a、r9a、r10a、r11a、r12a、r13a、r14a、r15a、r16a、r17a、r18a、r19a、r20a和r21a表示可被附接到所指示的原子的取代基。r基团可为被取代或未被取代的。如果两个“r”基团被描述为“合在一起”，则r基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如非限制地，如果nrarb基团的ra和rb被表示为“合在一起”，则意味着它们彼此是共价键合的以形成环：
此外，作为替代，如果两个“r”基团被描述为与它们所连接的原子“合在一起”以形成环，则r基团不限于先前定义的变量或取代基。
每当基团被描述为“任选地被取代的”时，该基团可以是未被取代的，或者被一个或多个所指示的取代基取代。同样，当基团被描述为“未被取代或被取代的”，如果是被取代的，则取代基可以选自一个或多个所指示的取代基。如果没有指示取代基，则意味着所指示的“任选地被取代的”或“被取代的”基团可被一个或多个基团取代，该一个或多个基团单独且独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)、(杂环基)烷基、羟基、烷氧基、酰基、氰基、卤素、硫代羰基、o-氨甲酰基、n-氨甲酰基、o-硫代氨甲酰基、n-硫代氨甲酰基、c-酰胺基、n-酰胺基、s-磺酰胺基、n-磺酰胺基、c-羧基、o-羧基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、硝基、甲硅烷基、亚氧硫基、亚磺酰基、磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、三卤甲烷磺酰基、三卤甲烷磺酰胺基、氨基、单取代的胺基基团和二取代的胺基基团。
如本文所用，“ca至cb”(其中“a”和“b”为整数)是指烷基、烯基或炔基基团中的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团的环中的碳原子数。也就是说，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可含有“a”至“b”(包括“a”和“b”)个碳原子。因此，例如，“c1至c4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即ch3-、ch3ch2-、ch3ch2ch2-、(ch3)2ch-、ch3ch2ch2ch2-、ch3ch2ch(ch3)-和(ch3)3c-。如果没有指定有关烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团的“a”和“b”，则假定这些定义中描述的是最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和的(无双键或三键)烃基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(在本文中出现时，诸如“1至20”的数值范围是指给定范围中的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指该烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多包含20个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可以是具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可以是具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基基团可被指定为“c1至c4烷基”或类似的指定。仅以举例的方式，“c1至c4烷基”表示烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但决不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可为被取代或未被取代的。
如本文所用，“烯基”是指直链或支链烃链中含有一个或多个双键的烷基基团。烯基基团可为未被取代或被取代的。
如本文所用，“炔基”是指直链或支链烃链中含有一个或多个三键的烷基基团。炔基基团可为未被取代或被取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和的(无双键或三键)单环或多环烃环系。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合的方式合在一起。环烷基基团可在环中含有3至10个原子，或者在环中含有3至8个原子。环烷基基团可为未被取代或被取代的。典型的环烷基基团包括但决不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如本文所用，“环烯基”是指单环或多环烃环系，其在至少一个环中包含一个或多个双键；但如果存在多于一个，则所述双键不能在所有环中形成完全离域的π-电子体系(否则所述基团将是“芳基”，如本文所定义的)。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合的方式连接在一起。环烯基可在环中含有3至10个原子，或者在环中含有3至8个原子。环烯基基团可为未被取代或被取代的。
如本文所用，“芳基”是指在所有环中具有完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环系)。芳基基团中的碳原子数可以是变化的。例如，芳基基团可以是c6至c14芳基基团、c6至c10芳基基团或c6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可为被取代或未被取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个或多个杂原子(例如，1至5个杂原子)的单环、双环和三环芳环系(具有完全离域π电子体系的环系)，杂原子即不同于碳的元素，包括但不限于氮、氧和硫。杂芳基基团的环中的原子数可以是变化的。例如，杂芳基基团可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或者在环中含有5至6个原子。另外，术语“杂芳基”包括其中两个环(诸如，至少一个芳基环和至少一个杂芳基环，或至少两个杂芳基环)共享至少一个化学键的稠环系。杂芳基环的示例包括但不限于呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、噻唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可为被取代或未被取代的。
如本文所用，“杂环基”或“杂脂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环系，其中碳原子与1至5个杂原子一起构成所述环系。例如，杂环基或杂脂环基可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或者在环中含有5至6个原子。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会在所有环中发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是不同于碳的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当环由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合的方式合在一起。另外，杂脂环基中的任何氮可以是季铵化的。杂环基或杂脂环基基团可为未被取代或被取代的。这类“杂环基”或“杂脂环基”基团的示例包括但不限于1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、1，2-二氧杂环戊烷、1，3-二氧杂环戊烷、1，4-二氧杂环戊烷、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，3-氧硫杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊二烯、1，3-二硫戊环、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2h-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶n-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4h-吡喃、四氢噻喃、噻吗啉、噻吗啉亚砜、噻吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3，4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用，“芳烷基”和“芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基基团可为被取代或未被取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基(烷基)、3-苯基(烷基)和萘基(烷基)。
如本文所用，“杂芳烷基”和“杂芳基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳烷基的低级亚烷基和杂芳基基团可为被取代或未被取代的。示例包括但不限于2-噻吩基(烷基)、3-噻吩基(烷基)、呋喃基(烷基)、噻吩基(烷基)、吡咯基(烷基)、吡啶基(烷基)、异噁唑基(烷基)、咪唑基(烷基)和它们的苯并稠合类似物。
“杂脂环基(烷基)”和“杂环基(烷基)”是指通过低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环或杂脂环基团。杂脂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可为被取代或未被取代的。示例包括但不限于四氢-2h-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2h-噻喃-4-基(甲基)和1，3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
“低级亚烷基基团”是形成键以通过其末端碳原子连接分子片段的直链-ch2-连接基团。示例包括但不限于亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-ch2ch2-)、亚丙基(-ch2ch2ch2-)和亚丁基(-ch2ch2ch2ch2-)。低级亚烷基基团可通过以下方式被取代：用根据定义“被取代的”所列出的取代基来替代低级亚烷基基团中的一个或多个氢或氘。
如本文所用，“烷氧基”是指式-or，其中r是本文定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。烷氧基的非限制性列表包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可为被取代或未被取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的氢、氘、烷基、烯基、炔基、或芳基。示例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可为被取代或未被取代的。
如本文所用，“羟烷基”是指其中氢或氘原子中的一个或多个被羟基基团替代的烷基基团。示例性羟烷基基团包括但不限于2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基和2，2-二羟乙基。羟烷基可为被取代或未被取代的。
如本文所用，“卤代烷基”是指其中氢或氘原子中的一个或多个被卤素替代的烷基基团(例如，单卤代烷基、二卤代烷基和三卤代烷基)。这类基团包括但不限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氯-2-氟甲基和2-氟异丁基。卤代烷基可为被取代或未被取代的。
如本文所用，“卤代烷氧基”是指其中氢或氘原子中的一个或多个被卤素替代的-o-烷基基团(例如，单卤代烷氧基、二卤代烷氧基和三卤代烷氧基)。这类基团包括但不限于氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氯-2-氟甲氧基和2-氟异丁氧基。卤代烷氧基可为被取代或未被取代的。
“亚氧硫基”基团是指其中r可以是氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基的“-sr”基团。亚氧硫基可为被取代或未被取代的。
“亚磺酰基”基团是指其中r可与关于亚氧硫基所定义的相同的“-s(＝o)-r”基团。亚磺酰基可为被取代或未被取代的。
“磺酰基”基团是指其中r可与关于亚氧硫基所定义的相同的“so2r”基团。磺酰基可为被取代或未被取代的。
“o-羧基”基团是指其中r可以是本文所定义的氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基的“rc(＝o)o-”基团。o-羧基可为被取代或未被取代的。
术语“酯”和“c-羧基”是指其中r可与关于o-羧基所定义的相同的“-c(＝o)or”基团。酯和c-羧基可为被取代或未被取代的。
“硫代羰基”基团是指其中r可与关于o-羧基所定义的相同的“-c(＝s)r”基团。硫代羰基可为被取代或未被取代的。
“三卤甲磺酰基”基团是指其中每个x均为卤素的“x3cso2-”基团。
“三卤甲烷磺酰胺基”基团是指其中每个x均为卤素并且ra为氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基的“x3cs(o)2n(ra)-”基团。
如本文所用，术语“氨基”是指-nh2基团。
术语“单取代的胺基基团”是指其中一个氢已被r基团取代的氨基基团，例如“-nhra”，其中ra可为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。ra可为被取代或未被取代的。
术语“二取代的胺基基团”是指其中两个氢已经被r基团取代的氨基基团，例如，“-nrarb”基团，其中ra和rb可独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基或(杂环基)烷基。ra和rb可独立地为被取代或未被取代的。
如本文所用，术语“羟基”是指-oh基团。
“氰基”基团是指“-cn”基团。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-n3基团。
“异氰酸基”基团是指“-nco”基团。
“氰硫基”基团是指“-cns”基团。
“异硫氰基”基团是指“-ncs”基团。
“巯基”基团是指“-sh”基团。
“羰基”基团是指c＝o基团。
“s-磺酰胺基”基团是指其中ra和rb可独立地为氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“-so2n(rarb)”基团。s-磺酰胺基可为被取代或未被取代的。
“n-磺酰胺基”基团是指其中r和ra可独立地为氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“rso2n(ra)-”基团。n-磺酰胺基可为被取代或未被取代的。
“o-氨甲酰基”基团是指其中ra和rb可独立地为氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“-oc(＝o)n(rarb)”基团。o-氨甲酰基可为被取代或未被取代的。
“n-氨甲酰基”基团是指其中r和ra可独立地为氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“roc(＝o)n(ra)-”基团。n-氨甲酰基可为被取代或未被取代的。
“o-硫代氨甲酰基”基团是指其中ra和rb可独立地为氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“-oc(＝s)-n(rarb)”基团。o-硫代氨甲酰基可为被取代或未被取代的。
“n-硫代氨甲酰基”基团是指其中r和ra可独立地为氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“roc(＝s)n(ra)-”基团。n-硫代氨甲酰基可为被取代或未被取代的。
“c-酰胺基”基团是指其中ra和rb可独立地为氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“-c(＝o)n(rarb)”基团。c-酰胺基可为被取代或未被取代的。
“n-酰胺基”基团是指其中r和ra可独立地为氢、氘、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、(杂芳基)烷基、或(杂环基)烷基的“rc(＝o)n(ra)-”基团。n-酰胺基可为被取代或未被取代的。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”是指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一个，诸如氟、氯、溴和碘。
当未指定取代基的数目(例如，卤代烷基)时，可存在一个或多个取代基。例如，“卤代烷基”可包括相同或不同的卤素中的一个或多个。又如，“c1至c3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用，除非另有说明，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合其通用用法、公认缩写形式或iupac-iub委员会的生物化学命名规则(参见biochem.11：942-944(1972))。
术语“核苷”以本领域技术人员所理解的普通含义用于本文，并且是指由经由n-糖苷键，诸如经由嘌呤碱基的9位或嘧啶碱基的1-位连接的，或经由c-糖苷键，诸如经由任选地被取代的咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪或任选地被取代的吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪7-位连接的，连接到杂环碱基或其互变异构体的任选地被取代的戊糖部分或改性的戊糖部分组成的化合物。示例包括但不限于包含核糖部分的核糖核苷和包含脱氧核糖部分的脱氧核糖核苷酸。改性的戊糖部分为其中氧原子已经被碳取代和/或碳已经被硫或氧原子取代的戊糖部分。“核苷”是可具有取代的碱基和/或糖部分的单体。另选地，核苷可结合到较大的dna和/或rna聚合物和低聚物中。在一些情况下，核苷可为核苷类似物药物。
术语“核苷”以本领域技术人员所理解的普通含义用于本文，并且是指具有键合到戊糖部分，例如在5’-位置处的磷酸酯的核苷。核苷酸可具有一个磷酸根基团(“单磷酸”)、两个磷酸根基团(“二磷酸”)或三个磷酸根基团(“三磷酸”)。
如本文所用，术语“杂环碱基”是指可附接到任选地被取代的戊糖部分或改性的戊糖部分的任选地被取代的含氮杂环基。在一些实施方案中，杂环碱基可以选自：任选地被取代的嘌呤碱基、任选地被取代的嘧啶碱基和任选地被取代的三唑碱基(例如，1，2，4-三唑)。术语“嘌呤碱基”以本领域技术人员所理解的普通含义用于本文，并且包括其互变异构体。类似地，术语“嘧啶碱基”以本领域技术人员所理解的普通含义用于本文，并且包括其互变异构体。任选地被取代的嘌呤碱基的非限制性列表包括嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、异亮氨酸、7-烷基鸟嘌呤(例如，7-甲基鸟嘌呤)、可可碱、咖啡因、尿酸和异鸟嘌呤。嘧啶碱基的示例包括但不限于胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、5，6-二氢尿嘧啶和5-烷基胞嘧啶(例如5-甲基胞嘧啶)。任选地被取代的三唑碱基的示例为1，2，4-三唑-3-甲酰胺。杂环碱基的其他非限制性示例包括二氨基嘌呤，8-氧代-n6-烷基腺嘌呤(例如8-氧代-n6-甲基腺嘌呤)、7-脱氮黄嘌呤、7-脱氮鸟嘌呤、7-脱氮腺嘌呤、n4，n4-乙胞嘧啶、n6，n6-乙酰-2，6-二氨基嘌呤、5-卤尿嘧啶(例如5-氟尿嘧啶和5-溴尿嘧啶)、假异胞嘧啶、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪、吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪、咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺、吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺和美国专利5,432,272和7,125,855中所述的其他杂环碱基，其出于公开的附加杂环碱基的限制性目的以引用方式并入本文。在一些实施方案中，杂环碱基可任选地被胺或烯醇保护基团取代。
术语“-n-连接的氨基酸”是指通过主链氨基或单取代的胺基基团连接到所指示部分的氨基酸。当氨基酸连接在-n-连接的氨基酸中时，作为主链氨基或单取代的胺基基团的一部分的氢或氘中的一个不存在，并且氨基酸通过氮连接。n-连接的氨基酸可为被取代或未被取代的。
术语“-n-连接的氨基酸酯衍生物”是指其中主链羧酸基团已被转换为酯基团的氨基酸。在一些实施方案中，酯基团具有选自烷基-o-c(＝o)-、环烷基-o-c(＝o)-、芳基-o-c(＝o)-和芳基(烷基)-o-c(＝o)-的式。酯基团的非限制性列表包括下列基团的被取代和未被取代的型式：甲基-o-c(＝o)-、乙基-o-c(＝o)-、正丙基-o-c(＝o)-、异丙基-o-c(＝o)-、正丁基-o-c(＝o)-、异丁基-o-c(＝o)-、叔丁基-o-c(＝o)-、新戊基-o-c(＝o)-、环丙基-o-c(＝o)-、环丁基-o-c(＝o)-、环戊基-o-c(＝o)-、环己基-o-c(＝o)-、苯基-o-c(＝o)-、苄基-o-c(＝o)-和萘基-o-c(＝o)-。n-连接的氨基酸酯衍生物可为被取代或未被取代的。
术语“-o-连接的氨基酸”是指通过来自其主链羧酸基团的羟基连接到所指示部分的氨基酸。当氨基酸连接在-o-连接的氨基酸中时，作为来自其主链羧酸基团的羟基的一部分的氢或氘不存在，并且氨基酸通过氧连接。o-连接的氨基酸可为被取代或未被取代的。
如本文所用，术语“氨基酸”是指任何氨基酸(标准氨基酸和非标准氨基酸两者)，包括但不限于α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸和δ-氨基酸。合适的氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适的氨基酸的另外示例包括但不限于鸟氨酸、高赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。
术语“硫代磷酸酯”和“硫代膦酸酯”是指通式
如本文所用，术语“磷酸酯”以本领域技术人员所理解的普通含义使用，并且包括其质子化形式(例如，
如本文所用，术语“保护基团”和“多个保护基团”是指添加到分子中以防止分子中的现有基团经受不希望的化学反应的任何原子或原子团。保护基团部分的示例在“t.w.greene和p.g.m.wuts，protectivegroupsinorganicsynthesis，第3版，johnwiley&sons，1999和j.f.w.mcomie，protectivegroupsinorganicchemistry，plenumpress，1973”中有所描述，这两本书以引用方式并入本文用于公开合适的保护基团的限制性目的。可以一定方式选择保护基团部分，使得它们在某些反应条件下是稳定的，并且在方便的阶段可使用本领域已知的方法将它们轻松移除。保护基团的非限制性列表包括苄基；被取代的苄基；烷基羰基和烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基(boc)、乙酰基或异丁酰基)；芳基烷基羰基和芳基烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基)；被取代的甲醚(例如，甲氧基甲基醚)；被取代的乙醚；被取代的苄基醚；四氢吡喃醚；甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基氧基甲基、[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基或叔丁基二苯基甲硅烷基)；酯(例如，苯甲酸酯)；碳酸酯(例如，甲氧基甲基碳酸酯)；磺酸酯(例如，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)；无环缩酮(例如，二甲基缩醛)；环状缩酮(例如，1，3-二氧杂环己烷、1，3-二氧杂环戊烷和本文所述的那些)；无环缩醛；环状缩醛(例如，本文所述的那些)；无环半缩醛；环状半缩醛；环状二硫代缩酮(例如1，3-二噻烷或1，3-二硫戊环)；原酸酯(例如，本文所述的那些)和三芳基甲基基团(例如三苯甲基；单甲氧基三苯甲基(mmtr)；4，4′-二甲氧基三苯甲基(dmtr)；4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基(tmtr)；以及本文所述的那些)。
术语“药学上可接受的盐”是指对所施用的生物体不会引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和性质的化合物的盐。在一些实施方案中，盐是化合物的酸加成盐。药用盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应而获得。药用盐也可通过使化合物与有机酸(诸如，脂族或芳族羧酸或磺酸，如甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应而获得。药用盐也可通过使化合物与碱反应形成盐，诸如，铵盐，碱金属盐，诸如钠盐或钾盐，碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐，有机碱的盐，诸如二环己胺、n-甲基-d-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、c1-c7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺，以及具有氨基酸，诸如精氨酸和赖氨酸的盐而获得。
除非另有明确说明，否则本申请中所用的术语和短语以及其变型，特别是所附权利要求中所用的术语和短语以及其变型应被解释为与限制性相反的开放式。作为前述的示例中的任一个，术语‘包括’应被理解为‘包括，但不限于’、‘包括但不限于’等；如本文所用，术语“包含”与“包括”、“含有”或“其特征在于”同义，并且是包括端值在内或末端开放的，并且以及不排除附加的、未列出的元素或方法步骤；术语“具有”应被解释为“至少具有”；术语“包括”应被解释为“包括但不限于”；术语“示例”用于提供讨论中项目的示例性实例，而不是其详尽或限制性列表；术语“优选地”、“优选的”、“所需的”或“期望的”和具有类似含义的词不应当理解为意味着某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的、或甚至是重要的，而是仅仅旨在突出显示可能或可能不用于特定实施方案中的另选的或附加的特征。此外，术语“包含”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包括”同义。当在过程的上下文中使用时，术语“包含”意指该过程至少包括所列举的步骤，但可包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的上下文中使用时，术语“包含”意指该化合物、组合物或装置至少包括所列举的特征或组分，但也可包括另外的特征或组分。同样，与连接词“和”联系在一起的一组项不应被解读为要求这些项中的每一个均存在于该分组中，而是应被解读为“和/或”，除非另有明确说明。类似地，与连接词“或”联系在一起的一组项不应被解读为在该组中要求相互排他性，而是应被解读为“和/或”，除非另有明确说明。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，各种单数/复数置换可在本文中明确表述。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。单个处理器或其它单元可满足权利要求中所列举的若干项的功能。在相互不同的从属权利要求中列举某些措施这一不争事实并不表示不能有利地使用这些措施的组合。权利要求中的任何参考标记不应被解释为限制范围。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果没有明确指出绝对立体化学结构，则每个中心可独立地具有r-构型或s-构型或它们的混合物。因此，本文提供的化合物可以是对映体纯的、对映体富集的、外消旋混合物、非对映体纯的、非对映体富集的或立体异构体混合物。另外，应当理解，在本文所述的具有一个或多个双键(其产生可被定义为e或z的几何异构体)的任何化合物中，每个双键可独立地为e或z，或它们的混合物。
同样，应当理解，在所述的任何化合物中，还包括所有互变异构形式。例如，包括磷酸酯和硫代磷酸酯基团的所有互变异构体。硫代磷酸酯互变异构体的示例包括以下：
应当理解，其中本文所公开的化合物具有未填充的化合价时，则化合价根据需要用氢(另外被称为氕、氢-1或1h)或它们的同位素填充。氢适宜的同位素为氘(也被称为氢-2或2h)。
应当理解，本文所述的化合物可用同位素标记。此外，用同位素诸如氘进行取代可提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势，诸如例如增长体内半衰期或降低剂量要求。在化合物结构中表示的每种化学元素可包括所述元素的任何同位素。因此，本文提及化合物包括所有潜在的同位素形式，除非上下文另有明确规定或同位素已经明确地指定。
应当理解，本文所述的化合物、方法和组合包括结晶形式(也称为多晶型，其包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积排列)、无定形相、盐、溶剂化物和水合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物(包括在方法和组合中描述的那些)与药学上可接受的溶剂，诸如，水、乙醇等以溶剂化形式存在。在其他示例中，本文所述的化合物(包括在方法和组合中描述的那些)以非溶剂化的形式存在。溶剂化物含有化学计量或非化学计量的溶剂，并且可用药学上可接受的溶剂(诸如，水、乙醇等)在结晶的过程中形成。当溶剂为水时，形成水合物，或者当溶剂为醇时，形成醇化物。此外，本文提供的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。
在提供值范围的情况下，应当理解，上限和下限以及该范围的上限和下限之间的每个中间值均包括在实施方案中。
化合物
本文所公开的一些实施方案涉及式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中b1a可为
在一些实施方案中，r1a可为氢或氘。在一些实施方案中，r1a可为任选地被取代的酰基。在其他实施方案中，r1a可为-c(＝o)r”a1，其中r”a1可为任选地被取代的c1-12烷基。在一些实施方案中，r”a1可为未被取代的c1-4烷基。
在其他实施方案中，r1a可为任选地被取代的o-连接的氨基酸，诸如任选地被取代的o-连接的α-氨基酸。在一些实施方案中，r1a可为未被取代的o-连接的α-氨基酸。合适的o-连接的氨基酸的示例包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适的氨基酸的另外示例包括但不限于鸟氨酸、高赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些实施方案中，该o-连接的氨基酸可具有结构
当r28a被取代时，r28a可被一个或多个选自以下基团的取代基取代：n-酰胺基、巯基、烷硫基、任选地被取代的芳基、羟基、任选地被取代的杂芳基、o-羧基和氨基。在一些实施方案中，r28a可为未被取代的c1-6-烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，r28a可为氢或氘。在其他实施方案中，r28a可为甲基。在一些实施方案中，r29a可为氢或氘。在其他实施方案中，r29a可为任选地被取代的c1-4-烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，r29a可为甲基。取决于针对r28a和r29a选择的基团，r28a和r29a所连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，r28a和r29a所连接的碳可为(r)-手性中心。在其他实施方案中，r28a和r29a所连接的碳可为(s)-手性中心。
适宜的
在一些实施方案中，r1a可为
在一些实施方案中，r9a和r10a中的一者可为o-或-oh，并且r9a和r10a中的另一者可选自：任选地被取代的-o-c1-24烷基、任选地被取代的-o-c2-24烯基、任选地被取代的-o-c2-24炔基、任选地被取代的-o-c3-6环烷基、任选地被取代的-o-c5-10环烯基、任选地被取代的-o-芳基、任选地被取代的-o-杂芳基和任选地被取代的-o-芳基(c1-6烷基)。在一些实施方案中，r9a和r10a中的一者可为o-或-oh，并且r9a和r10a中的另一者可为任选地被取代的-o-c1-24烷基。在另一个实施方案中，r9a和r10a两者均可独立地选自：任选地被取代的-o-c1-24烷基、任选地被取代的-o-c2-24烯基、任选地被取代的-o-c2-24炔基、任选地被取代的-o-c3-6环烷基、任选地被取代的-o-c5-10环烯基、任选地被取代的-o-芳基、任选地被取代的-o-杂芳基和任选地被取代的-o-芳基(c1-6烷基)。在一些实施方案中，r9a和r10a两者可为任选地被取代的-o-c1-24烷基。在其他实施方案中，r9a和r10a两者可为任选地被取代的-o-c2-24烯基。在一些实施方案中，r9a和r10a可独立地为选自下列的任选地被取代的基团：-o-肉豆蔻酰基、-o-肉豆蔻基、-o-棕榈油基、-o-棕榈基、-o-顺-6-十六碳烯酰基(sapienyl)、-o-油基、-o-反油基、-o-十八碳烯醇基、-o-亚油基、-o-α-亚麻基、-o-花生四烯酰基、-o-二十碳五烯基、-o-瓢儿菜基、-o-二十二碳六烯基、-o-辛酰基、-o-癸酰基、o-月桂基、-o-硬脂基、-o-花生基、-o-二十二烷基、-o-木蜡基和-o-二十六烷基。
在一些实施方案中，r9a和r10a中的至少一者可为任选地被取代的*-o-(cr11ar12a)p-o-c1-24烷基。在其他实施方案中，r9a和r10a两者均可为任选地被取代的*-o-(cr11ar12a)p-o-c1-24烷基。在一些实施方案中，每个r11a和每个r12a可为氢或氘。在其他实施方案中，r11a和r12a中的至少一者可为任选地被取代的c1-24烷基。在其他实施方案中，r11a和r12a的至少一者可为烷氧基(例如，苄氧基)。在一些实施方案中，p可为1。在其它实施方案中，p可为2。在其它实施方案中，p可为3。
在一些实施方案中，r9a和r10a中的至少一者可为任选地被取代的*-o-(cr13ar14a)q-o-c1-24烯基。在其他实施方案中，r9a和r10a两者均可为任选地被取代的*-o-(cr13ar14a)q-o-c1-24烯基。在一些实施方案中，每个r13a和每个r14a可为氢或氘。在其他实施方案中，r13a和r14a中的至少一者可为任选地被取代的c1-24烷基。在一些实施方案中，q可为1。在其它实施方案中，q可为2。在其它实施方案中，q可为3。当r9a和r10a中的至少一者为*-o-(cr11ar12a)p-o-c1-24烷基或任选地被取代的*-o-(cr13ar14a)q-o-c1-24烯基时，c1-24烷基可选自辛酰基、辛基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂基、花生基、二十二烷基、木蜡基和肉豆蔻基，并且c2-24烯基可选自肉豆蔻油基、棕榈油基、顺-6-十六碳烯酰基(sapienyl)、油烯基、反油基、异油基、亚油基、α-亚麻基、花生四烯基、二十碳五烯基、瓢儿菜基和二十二碳六烯基。
在一些实施方案中，r9a和r10a中的至少一者可选自
在一些实施方案中，r9a和r10a中的至少一者可为
在一些实施方案中，r9a和r10a两者均可为
在一些实施方案中，r9a和r10a中的至少一者可为
在一些实施方案中，r9a和r10a两者可为任选地被取代的-o-芳基。在一些实施方案中，r9a和r10a中的至少一者可为任选地被取代的-o-芳基。例如，r9a和r10a两者可为任选地被取代的-o-苯基或任选地被取代的-o-萘基。当被取代时，被取代的-o-芳基可被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，取代基可为相同或不同的。在一些实施方案中，当r9a和r1a中的至少一者为被取代的-o-苯基时，被取代的-o-苯基可为对位、邻位或间位取代的。
在一些实施方案中，r9a和r10a两者可为任选地被取代的-o-芳基(c1-6烷基)。在一些实施方案中，r9a和r10a中的至少一者可为任选地被取代的-o-芳基(c1-6烷基)。例如，r9a和r10a两者可为任选地被取代的-o-苄基。当被取代时，被取代的-o-苄基基团可被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，取代基可为相同或不同的。在一些实施方案中，芳基(c1-6烷基)的-o-芳基基团可为对位、邻位或间位取代的苯基。
在一些实施方案中，r9a和r10a中的至少一者可为
在一些实施方案中，r9a和r10a可合在一起以形成任选地被取代的
在一些实施方案中，r9a和r1a可合在一起以形成任选地被取代的
在其他实施方案中，r9a可为任选地被取代的-o-芳基；并且r10a可为任选地被取代的n-连接的氨基酸或任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物。在其他实施方案中，r9a可为任选地被取代的-o-杂芳基；并且r10a可为任选地被取代的n-连接的氨基酸或任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物。
在一些实施方案中，当r9a可为任选地被取代的-o-芳基时，r9a可为任选地被取代的-o-苯基。当苯基被取代时，所述环可被取代1次、2次、3次或更多次。当被取代时，苯基可在一个或两个邻位位置、一个或两个间位位置和/或对位位置处被取代。在一些实施方案中，r9a可为未被取代的-o-芳基。在一些实施方案中，r9a可为任选地被取代的-o-萘基。在一些实施方案中，r9a可为未被取代的-o-苯基。在一些实施方案中，r9a可为未被取代的-o-萘基。
在一些实施方案中，当r10a可为任选地被取代的n-连接的氨基酸或任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物，诸如任选地被取代的n-连接的α-氨基酸或任选地被取代的n-连接的α-氨基酸酯衍生物时。多种氨基酸是合适的，包括本文所述的那些。合适的氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。在其他实施方案中，r10a可以为任选地被取代的n-键合的氨基酸酯衍生物。合适的氨基酸酯衍生物的示例包括但不限于下列氨基酸中任一种的酯衍生物：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。n-键合的氨基酸酯衍生物的附加示例包括但不限于下列氨基酸中任一种的酯衍生物：α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和β-丙氨酸。在一些实施方案中，n-连接的氨基酸酯衍生物可选自n-丙氨酸异丙酯、n-丙氨酸环己酯、n-丙氨酸新戊酯、n-缬氨酸异丙酯和n-亮氨酸异丙酯。
在一些实施方案中，r10a可为
在一些实施方案中，r32a可被多种取代基取代。取代基的合适的示例包括但不限于n-酰胺基、巯基、烷硫基、任选地被取代的芳基、羟基、任选地被取代的杂芳基、o-羧基和氨基。在一些实施方案中，r32a可为氢或氘。在一些实施方案中，r32a可为任选地被取代的c1-6-烷基。在一些实施方案中，r33a可为氢或氘。在一些实施方案中，r33a可为任选地被取代的c1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，r33a可为甲基。在一些实施方案中，r31a可为任选地被取代的c1-6烷基。任选地被取代的c1-6-烷基的示例包括下列的任选地被取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链的和直链的)和己基(支链的和直链的)。在一些实施方案中，r31a可为甲基或异丙基。在一些实施方案中，r31a可为乙基或新戊基。在一些实施方案中，r31a可为任选地被取代的c3-6环烷基。任选地被取代的c3-6环烷基的示例包括下列的任选地被取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。取决于针对r32a和r33a选择的基团，r32a和r33a所连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，r32a和r33a所连接的碳可为(r)-手性中心。在其他实施方案中，r32a和r33a所连接的碳可为(s)-手性中心。
合适的
在一些实施方案中，r9a和r10a可形成任选地被取代的氨基磷酸酯前药，诸如任选地被取代的芳基氨基磷酸酯前药。例如，r9a可以为-o-任选地被取代的芳基，并且r10a可以为任选地被取代的n-键合的氨基酸或任选地被取代的n-键合的氨基酸酯衍生物。
在一些实施方案中，r9a和r1a两者均可独立地为任选地被取代的n-连接的氨基酸或任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物，例如，r9a和r10a两者均可任选地被取代的n-连接的α-氨基酸或任选地被取代的n-连接的α-氨基酸酯衍生物。多种氨基酸是合适的，包括本文所述的那些。合适的氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。在其他实施方案中，r9a和r10a两者均可独立地为任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物。合适的氨基酸酯衍生物的示例包括但不限于下列氨基酸中任一种的酯衍生物：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。n-键合的氨基酸酯衍生物的附加示例包括但不限于下列氨基酸中任一种的酯衍生物：α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和β-丙氨酸。在一些实施方案中，n-连接的氨基酸酯衍生物可选自n-丙氨酸异丙酯、n-丙氨酸环己酯、n-丙氨酸新戊酯、n-缬氨酸异丙酯和n-亮氨酸异丙酯。在一些实施方案中，r9a和r1a可形成任选地被取代的膦酸二酰胺前药。
在一些实施方案中，r9a和r10a两者均可独立地为
在一些实施方案中，r35a可被多种取代基取代。取代基的合适的示例包括但不限于n-酰胺基、巯基、烷硫基、任选地被取代的芳基、羟基、任选地被取代的杂芳基、o-羧基和氨基。在一些实施方案中，r35a可为氢或氘。在一些实施方案中，r35a可为任选地被取代的c1-6-烷基。在一些实施方案中，r36a可为氢或氘。在一些实施方案中，r36a可为任选地被取代的c1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，r36a可为甲基。在一些实施方案中，r34a可为任选地被取代的c1-6烷基。任选地被取代的c1-6-烷基的示例包括下列的任选地被取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链的和直链的)和己基(支链的和直链的)。在一些实施方案中，r34a可为甲基或异丙基。在一些实施方案中，r34a可为乙基或新戊基。在一些实施方案中，r34a可为任选地被取代的c3-6环烷基。任选地被取代的c3-6环烷基的示例包括下列的任选地被取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。取决于针对r35a和r36a选择的基团，r35a和r36a所连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，r35a和r36a所连接的碳可为(r)-手性中心。在其他实施方案中，r35a和r36a所连接的碳可为(s)-手性中心。
合适的
在一些实施方案中，r9a和r10a可相同。在一些实施方案中，r9a和r10a可不同。
在一些实施方案中，r9a和r10a独立地为o-或-oh。在其他实施方案中，r9a可为
在一些实施方案中，r6a可以为-oh。在其他实施方案中，r6a可为-oc(＝o)r”a，其中r”a可为任选地被取代的c1-24烷基。在一些实施方案中，r”a可为被取代的c1-12烷基。在其他实施方案中，r”a可为未被取代的c1-12烷基。在一些实施方案中，r”a可为未被取代的c1-8烷基。
在一些实施方案中，r6a可为任选地被取代的o-连接的氨基酸，诸如任选地被取代的o-连接的α-氨基酸。适宜的o-连接的氨基酸的示例描述于本文中，并且包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、高赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些实施方案中，该o-连接的氨基酸可具有结构
当r37a被取代时，r37a可被一个或多个选自以下基团的取代基取代：n-酰胺基、巯基、烷硫基、任选地被取代的芳基、羟基、任选地被取代的杂芳基、o-羧基和氨基。在一些实施方案中，r37a可为未被取代的c1-6-烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，r37a可为氢或氘。在其他实施方案中，r37a可为甲基。在一些实施方案中，r38a可为氢或氘。在其他实施方案中，r38a可为任选地被取代的c1-4-烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，r38a可为甲基。取决于针对r37a和r38a选择的基团，r37a和r38a所连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，r37a和r38a所连接的碳可为(r)-手性中心。在其他实施方案中，r37a和r38a所连接的碳可为(s)-手性中心。
适宜的
在一些实施方案中，r4a可为氢。在其他实施方案中，r4a可以为氘。在其他实施方案中，r4a可以为氟。
在3’-位置，在一些实施方案中，r5a可为氢。在其他实施方案中，r5a可以为氘。对于1’-位置，在一些实施方案中，ra可为氢。在其他实施方案中，ra可以为氘。
在一些实施方案中，r7a可以为-oh。在其他实施方案中，r7a可以为氟。在其他实施方案中，r7a可以为氯。在其他实施方案中，r7a可为-oc(＝o)r”b。在一些实施方案中，r”b可为被取代的c1-12烷基。在其他实施方案中，r”b可为未被取代的c1-12烷基。在一些实施方案中，r”b可为未被取代的c1-8烷基。
在一些实施方案中，r8a可以为任选地被取代的c2-6丙二烯基或未被取代c2-6丙二烯基。例如，r8a可为-c＝c＝ch2。在其他实施方案中，r8a可以为任选地被取代的c2-6炔基或未被取代c2-6炔基。例如，r8a可为乙炔基。在其他实施方案中，r8a可为任选地被取代的c1-3烷基。例如，r8a可为甲基。
在一些实施方案中，r2a可为氢。在其他实施方案中，r2a可以为氘。在一些实施方案中，r3a可为氢。在其他实施方案中，r3a可以为氘。在一些实施方案中，r2a和r3a可各自为氢。在其他实施方案中，r2a和r3a可各自为氘。在其他实施方案中，r2a和r3a中的一者可为氢，并且r2a和r3a中的另一者可为氘。
在一些实施方案中，b1a可为腺嘌呤或腺嘌呤衍生物。如本文所用，腺嘌呤衍生物是指被取代和/或其中二环中的一个或多个氮被crc取代的腺嘌呤，其中rc可为氢、氘或得自“任选地被取代的”列表中的任何其他取代基。在一些实施方案中，b1a可为鸟嘌呤或鸟嘌呤衍生物。如本文所用，鸟嘌呤衍生物是指被取代和/或其中二环中的一个或多个氮被crc取代的鸟嘌呤，其中rc可为氢、氘或得自“任选地被取代的”列表中的任何其他取代基。在一些实施方案中，b1a不是未被取代的腺嘌呤或未被取代的鸟嘌呤。
在一些实施方案中，b1a可为
在一些实施方案中，b1a可为
在一些实施方案中，b1a可为
在一些实施方案中，b1a可为
在一些实施方案中，b1a可以为任选地被取代的
在一些实施方案中，b1a可选自；
在一些实施方案中，r2a可为氢。在一些实施方案中，r2a可为氘。在一些实施方案中，r3a可为氢。在一些实施方案中，r3a可为氘。在一些实施方案中，r5a可为氢。在一些实施方案中，r5a可为氘。在一些实施方案中，r2a和r3a可各自为氢。在一些实施方案中，r2a和r3a可各自为氘。
在一些实施方案中，ra可为氢。在一些实施方案中，ra可为氘。
在一些实施方案中，当x1为n或ch时，则(a)r4a为氟，(b)rb3为卤素或nrb5arb5b，(c)r8a为任选地被取代的c2-6丙二烯基，或者(d)存在所述(a)、(b)和(c)中的任意两个或所有三个。在一些实施方案中，当x1为n或ch，r4a为氟，并且r1a为氢或三磷酸根时，则r8a不为甲基。在一些实施方案中，式(i)的化合物不选自
在一些实施方案中，b1a不是鸟嘌呤或腺嘌呤。在一些实施方案中，当x1为n或ch，r4a为氟，并且r1a为氢或三磷酸根时，则r8a不为甲基。在一些实施方案中，当x1为n或ch，r4a为氟，并且r8a为甲基时，则rb3为卤素或nrb5arb5b。
在一些实施方案中，x1可为n或-crb6，x2可为n(氮)或-crb6a；x3可为n(氮)或-crb6b；x4可为n(氮)或-crb6c；rb1、rb1a、rb1b和rb1c可为氢或氘；rb2可为nrb4arb4b；rb2b可为nrb4a1rb4b1；rb2c可为nrb4a2rb4b2；rb3可为卤素或nrb5arb5b；rb3b可为卤素或nrb5a1rb5b1；rb3c可为卤素或nrb5a2rb5b2；rb4a和rb4b可各自为氢；rb4a1和rb4b1可各自为氢；rb4a2和rb4b2可各自为氢；rb5a和rb5b可各自为氢；rb5a1和rb5b1可各自为氢；rb5a2和rb5b2可各自为氢；rb6、rb6a、rb6b和rb6c可为氢或氘；r1a可为氢、任选地被取代的酰基、任选地被取代的o-连接的氨基酸或
在一些实施方案中，x1可为n或-crb6、rb1为氢或氘；rb2可为nrb4arb4b；rb3可为卤素或nrb5arb5b；rb4a和rb4b可各自为氢；rb5a和rb5b可各自为氢；rb6可为氢或氘；r1a可为氢、任选地被取代的酰基、任选地被取代的o-连接的氨基酸或
在一些实施方案中，x1可为n(氮)或-crb6，x2可为n(氮)或-crb6a；x3可为n(氮)或-crb6b；x4可为n(氮)或-crb6c；rb1、rb1a、rb1b和rb1c可为氢或氘；rb2可为nrb4arb4b；rb2b可为nrb4a1rb4b1；rb2c可为nrb4a2rb4b2；rb3可为氢、氘、卤素或nrb5arb5b；rb3b可为氢、氘、卤素或nrb5a1rb5b1；rb3c可为氢、氘、卤素或nrb5a2rb5b2；rb4a、rb4a1和rb4a2可独立地为氢或氘；rb4b、rb4b1和rb4b2可独立地选自氢、氘、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c3-6烯基、任选地被取代的c3-6环烷基、-c(＝o)rb7和-c(＝o)orb8；rb5a可为氢或氘；rb5a可选自氢、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c3-6烯基、任选地被取代的c3-6环烷基、-c(＝o)rb9和-c(＝o)orb10；rb6、rb6a、rb6b和rb6c可选自氢、氘、卤素、-c≡n、-c(＝o)nh2、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c2-6烯基和任选地被取代的c2-6炔基；rb7、rb8、rb9和rb10可独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c5-10环烯基、c6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(c1-6烷基)、杂芳基(c1-6烷基)和杂环基(c1-6烷基)；r1a可为氢、任选地被取代的酰基、任选地被取代的o-连接的氨基酸或
在一些实施方案中，x1可为n(氮)或-crb6，x2可为n(氮)或-crb6a；x3可为n(氮)或-crb6b；x4可为n(氮)或-crb6c；rb1、rb1a、rb1b和rb1c可为氢或氘；rb2可为nrb4arb4b；rb2b可为nrb4a1rb4b1；rb2c可为nrb4a2rb4b2；rb3可为氢、氘、卤素或nrb5arb5b；rb3b可为氢、氘、卤素或nrb5a1rb5b1；rb3c可为氢、氘、卤素或nrb5a2rb5b2；rb4a、rb4a1和rb4a2可独立地为氢或氘；rb4b、rb4b1个rb4b2可独立地选自氢、氘、、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c3-6烯基、任选地被取代的c3-6环烷基、-c(＝o)rb7和-c(＝o)orb8；rb5a可为氢或氘；rb5a可选自氢、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c3-6烯基、任选地被取代的c3-6环烷基、-c(＝o)rb9和-c(＝o)orb10；rb6、rb6a、rb6b和rb6c可选自氢、氘、卤素、-c≡n、-c(＝o)nh2、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c2-6烯基和任选地被取代的c2-6炔基；rb7、rb8、rb9和rb10可独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c5-10环烯基、c6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(c1-6烷基)、杂芳基(c1-6烷基)和杂环基(c1-6烷基)；r1a可为氢、任选地被取代的酰基、任选地被取代的o-连接的氨基酸或
在一些实施方案中，x1可为n(氮)或-crb6，x2可为n(氮)或-crb6a；x3可为n(氮)或-crb6b；x4可为n(氮)或-crb6c；rb1、rb1a、rb1b和rb1c可为氢或氘；rb2可为nrb4arb4b；rb2b可为nrb4a1rb4b1；rb2c可为nrb4a2rb4b2；rb3可为氢、氘、卤素或nrb5arb5b；rb3b可为氢、氘、卤素或nrb5a1rb5b1；rb3c可为氢、氘、卤素或nrb5a2rb5b2；rb4a、rb4a1和rb4a2可独立地为氢或氘；rb4b、rb4b1个rb4b2可独立地选自氢、氘、、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c3-6烯基、任选地被取代的c3-6环烷基、-c(＝o)rb7和-c(＝o)orb8；rb6、rb6a、rb6b和rb6c可选自氢、氘、卤素、-c≡n、-c(＝o)nh2、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c2-6烯基和任选地被取代的c2-6炔基；rb7、rb8、rb9和rb10可独立地选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-6环烷基、c5-10环烯基、c6-10芳基、杂芳基、杂环基、芳基(c1-6烷基)、杂芳基(c1-6烷基)和杂环基(c1-6烷基)；r1a可为
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可为其中；b1a可为
在一些实施方案中，式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐，可以为其中：b1a可为
在一些实施方案中，式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐可以为其中：b1a可为，
在一些实施方案中，式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐可以为其中：b1a可为，
在一些实施方案中，式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐可以为其中：b1a可为，
在一些实施方案中，式(i)的化合物或其药学上可接受的盐可为：b1a可为
本文所公开的其他实施方案涉及式(ii)的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：b1b可为
在一些实施方案中，r1b可为氢或氘。在一些实施方案中，r1b可为任选地被取代的酰基。在其他实施方案中，r1b可为-c(＝o)r”b1，其中r”b1可为任选地被取代的c1-12烷基。在一些实施方案中，r”b1可为未被取代的c1-4烷基。
在其他实施方案中，r1b可为任选地被取代的o-连接的氨基酸，例如任选地被取代的o-连接的α-氨基酸。合适的o-连接的氨基酸的示例包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。合适的氨基酸的另外示例包括但不限于鸟氨酸、高赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些实施方案中，该o-连接的氨基酸可具有结构
当r28b被取代时，r28b可被一个或多个选自以下基团的取代基取代：n-酰胺基、巯基、烷硫基、任选地被取代的芳基、羟基、任选地被取代的杂芳基、o-羧基和氨基。在一些实施方案中，r28b可为未被取代的c1-6-烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，r28b可为氢或氘。在其他实施方案中，r28b可为甲基。在一些实施方案中，r29b可为氢或氘。在其他实施方案中，r29b可为任选地被取代的c1-4-烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，r29b可为甲基。取决于针对r28b和r29b选择的基团，r28b和r29b所连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，r28b和r29b所连接的碳可为(r)-手性中心。在其他实施方案中，r28b和r29b所连接的碳可为(s)-手性中心。在本段落中，星号指示部分的附接点。
适宜的
在一些实施方案中，r1b可为
在一些实施方案中，r9b和r10b中的一者可为o-或-oh，并且r9b和r10b中的另一者可选自：任选地被取代的-o-c1-24烷基、任选地被取代的-o-c2-24烯基、任选地被取代的-o-c2-24炔基、任选地被取代的-o-c3-6环烷基、任选地被取代的-o-c5-10环烯基、任选地被取代的-o-芳基、任选地被取代的-o-杂芳基和任选地被取代的-o-芳基(c1-6烷基)。在一些实施方案中，r9b和r10b中的一者可为o-或-oh，并且r9b和r10b中的另一者可为任选地被取代的-o-c1-24烷基。在另一个实施方案中，r9b和r10b两者均可独立地选自：任选地被取代的-o-c1-24烷基、任选地被取代的-o-c2-24烯基、任选地被取代的-o-c2-24炔基、任选地被取代的-o-c3-6环烷基、任选地被取代的-o-c5-10环烯基、任选地被取代的-o-芳基、任选地被取代的-o-杂芳基和任选地被取代的-o-芳基(c1-6烷基)。在一些实施方案中，r9b和r10b两者可为任选地被取代的-o-c1-24烷基。在其他实施方案中，r9b和r10b两者可为任选地被取代的-o-c2-24烯基。在一些实施方案中，r9b和r10b可独立地为选自下列的任选地被取代的基团：-o-肉豆蔻酰基、-o-肉豆蔻基、-o-棕榈油基、-o-棕榈基、-o-顺-6-十六碳烯酰基(sapienyl)、-o-油基、-o-反油基、-o-十八碳烯醇基、-o-亚油基、-o-α-亚麻基、-o-花生四烯酰基、-o-二十碳五烯基、-o-瓢儿菜基、-o-二十二碳六烯基、-o-辛酰基、-o-癸酰基、o-月桂基、-o-硬脂基、-o-花生基、-o-二十二烷基、-o-木蜡基和-o-二十六烷基。
在一些实施方案中，r9b和r10b中的至少一者可为任选地被取代的*-o-(cr11br12b)t-o-c1-24烷基。在其他实施方案中，r9b和r10b两者均可为任选地被取代的*-o-(cr11br12b)t-o-c1-24烷基。在一些实施方案中，每个r11b和每个r12b可为氢或氘。在其他实施方案中，r11b和r12b中的至少一者可为任选地被取代的c1-24烷基。在其他实施方案中，r11b和r12b中的至少一者可为烷氧基(例如，苄氧基)。在一些实施方案中，t可为1。在其他实施方案中，t可为2。在其他实施方案中，t可为3。
在一些实施方案中，r9b和r10b中的至少一个可为任选地被取代的*-o-(cr13br14b)u-o-c1-24烯基。在其他实施方案中，r9b和r10b两者均可为任选地被取代的*-o-(cr13br14b)u-o-c1-24烯基。在一些实施方案中，每个r13b和每个r14b可为氢或氘。在其他实施方案中，r13b和r14b中的至少一者可为任选地被取代的c1-24烷基。在一些实施方案中，u可以为1。在其他实施方案中，u可以为2。在其他实施方案中，u可以为3。当r9b和r10b中的至少一者为*-o-(cr11br12b)t-o-c1-24烷基或任选地被取代的*-o-(cr13br14b)u-o-c1-24烯基时，c1-24烷基可选自辛酰基、辛基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂基、花生基、二十二烷基、木蜡基和肉豆蔻基，并且c2-24烯基可选自肉豆蔻油基、棕榈油基、顺-6-十六碳烯酰基(sapienyl)、油烯基、反油基、异油基、亚油基、-亚麻基、花生四烯基、二十碳五烯基、瓢儿菜基和二十二碳六烯基。
在一些实施方案中，r9b和r10b中的至少一者可选自
在一些实施方案中，r9b和r10b中的至少一者可为
在一些实施方案中，r9b和r10b两者均可为
在一些实施方案中，r9b和r10b中的至少一者可为
在一些实施方案中，r9b和r10b两者可为任选地被取代的-o-芳基。在一些实施方案中，r9b和r10b中的至少一者可为任选地被取代的-o-芳基。例如，r9b和r10b两者可为任选地被取代的-o-苯基或任选地被取代的-o-萘基。当被取代时，被取代的-o-芳基可被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，取代基可为相同或不同的。在一些实施方案中，当r9b和r10b中的至少一者为被取代的-o-苯基时，被取代的-o-苯基可为对位、邻位或间位取代的。
在一些实施方案中，r9b和r10b两者可为任选地被取代的-o-芳基(c1-6烷基)。在一些实施方案中，r9b和r10b中的至少一者可为任选地被取代的-o-芳基(c1-6烷基)。例如，r9b和r10b两者可为任选地被取代的-o-苄基。当被取代时，被取代的-o-苄基基团可被1、2、3或多于3个取代基取代。当存在多于两个取代基时，取代基可为相同或不同的。在一些实施方案中，芳基(c1-6烷基)的-o-芳基基团可为对位、邻位或间位取代的苯基。
在一些实施方案中，r9b和r10b中的至少一者可为
在一些实施方案中，r9b和r10b可合在一起以形成任选地被取代的
在一些实施方案中，r9b和r10b可合在一起以形成任选地被取代的
在其他实施方案中，r9b可为任选地被取代的-o-芳基；并且r10b可为任选地被取代的n-连接的氨基酸或任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物。在其他实施方案中，r9b可为任选地被取代的-o-杂芳基；并且r10b可为任选地被取代的n-连接的氨基酸或任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物。
在一些实施方案中，当r9b可为任选地被取代的-o-芳基时，r9b可为任选地被取代的-o-苯基。当苯基被取代时，所述环可被取代1次、2次、3次或更多次。当被取代时，苯基可在一个或两个邻位位置、一个或两个间位位置和/或对位位置处被取代。在一些实施方案中，r9b可为未被取代的-o-芳基。在一些实施方案中，r9b可为任选地被取代的-o-萘基。在一些实施方案中，r9b可为未被取代的-o-苯基。在一些实施方案中，r9b可为未被取代的-o-萘基。
在一些实施方案中，当r10b可为任选地被取代的n-连接的氨基酸或任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物，诸如任选地被取代的n-连接的α-氨基酸或任选地被取代的n-连接的α-氨基酸酯衍生物时。多种氨基酸是合适的，包括本文所述的那些。合适的氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。在其他实施方案中，r10b可以为任选地被取代的n-键合的氨基酸酯衍生物。合适的氨基酸酯衍生物的示例包括但不限于下列氨基酸中任一种的酯衍生物：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。n-键合的氨基酸酯衍生物的附加示例包括但不限于下列氨基酸中任一种的酯衍生物：α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和β-丙氨酸。在一些实施方案中，n-连接的氨基酸酯衍生物可选自n-丙氨酸异丙酯、n-丙氨酸环己酯、n-丙氨酸新戊酯、n-缬氨酸异丙酯和n-亮氨酸异丙酯。
在一些实施方案中，r10b可为
在一些实施方案中，r32b可被多种取代基取代。取代基的合适的示例包括但不限于n-酰胺基、巯基、烷硫基、任选地被取代的芳基、羟基、任选地被取代的杂芳基、o-羧基和氨基。在一些实施方案中，r32b可为氢或氘。在一些实施方案中，r32b可为任选地被取代的c1-6-烷基。在一些实施方案中，r33b可为氢或氘。在一些实施方案中，r33b可为任选地被取代的c1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，r33b可为甲基。在一些实施方案中，r31b可为任选地被取代的c1-6烷基。任选地被取代的c1-6-烷基的示例包括下列的任选地被取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链的和直链的)和己基(支链的和直链的)。在一些实施方案中，r31b可为甲基或异丙基。在一些实施方案中，r31b可为乙基或新戊基。在一些实施方案中，r31b可为任选地被取代的c3-6环烷基。任选地被取代的c3-6环烷基的示例包括下列的任选地被取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。取决于针对r32b和r33b选择的基团，r32b和r33b所连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，r32b和r33b所连接的碳可为(r)-手性中心。在其他实施方案中，r32b和r33b所连接的碳可为(s)-手性中心。
合适的
在一些实施方案中，r9b和r10b可形成任选地被取代的氨基磷酸酯前药，诸如任选地被取代的芳基氨基磷酸酯前药。例如，r9可以为-o-任选地被取代的芳基，并且r10b可为任选地被取代的n-键合的氨基酸或任选地被取代的n-键合的氨基酸酯衍生物。
在一些实施方案中，r9b和r10b两者均可独立地为任选地被取代的n-连接的氨基酸或任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物，例如，r9b和r10b两者均可为任选地被取代的n-连接的α-氨基酸或任选地被取代的n-连接的α-氨基酸酯衍生物。多种氨基酸是合适的，包括本文所述的那些。合适的氨基酸的示例包括但不限于丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。在其他实施方案中，r9b和r10b两者均可独立地为任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物。合适的氨基酸酯衍生物的示例包括但不限于下列氨基酸中任一种的酯衍生物：丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。n-键合的氨基酸酯衍生物的附加示例包括但不限于下列氨基酸中任一种的酯衍生物：α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和β-丙氨酸。在一些实施方案中，n-连接的氨基酸酯衍生物可选自n-丙氨酸异丙酯、n-丙氨酸环己酯、n-丙氨酸新戊酯、n-缬氨酸异丙酯和n-亮氨酸异丙酯。在一些实施方案中，r9b和r10b可形成任选地被取代的膦酸二酰胺前药。
在一些实施方案中，r9b和r10b两者均可独立地为
在一些实施方案中，r35b可被多种取代基取代。取代基的合适的示例包括但不限于n-酰胺基、巯基、烷硫基、任选地被取代的芳基、羟基、任选地被取代的杂芳基、o-羧基和氨基。在一些实施方案中，r35b可为氢或氘。在一些实施方案中，r35b可为任选地被取代的c1-6-烷基。在一些实施方案中，r36b可为氢或氘。在一些实施方案中，r36b可为任选地被取代的c1-4烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。在一些实施方案中，r36b可为甲基。在一些实施方案中，r34b可为任选地被取代的c1-6烷基。任选地被取代的c1-6-烷基的示例包括下列的任选地被取代的变型：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基(支链的和直链的)和己基(支链的和直链的)。在一些实施方案中，r34b可为甲基或异丙基。在一些实施方案中，r34b可为乙基或新戊基。在一些实施方案中，r34b可为任选地被取代的c3-6环烷基。任选地被取代的c3-6环烷基的示例包括下列的任选地被取代的变型：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。取决于针对r35a和r36a选择的基团，r35b和r36b所连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，r35b和r36b所连接的碳可为(r)-手性中心。在其他实施方案中，r35b和r36b所连接的碳可为(s)-手性中心。
合适的
在一些实施方案中，r8b和r10b可相同。在一些实施方案中，r9b和r10b可不同。
在一些实施方案中，r9b和r10b独立地为o-或-oh。在其他实施方案中，r9b可为
在一些实施方案中，r6b可以为-oh。在其他实施方案中，r6b可为-oc(＝o)r”b，其中r”b可为任选地被取代的c1-24烷基。在一些实施方案中，r”b可为被取代的c1-12烷基。在其他实施方案中，r”b可为未被取代的c1-12烷基。
在一些实施方案中，r6b可为任选地被取代的o-连接的氨基酸，诸如任选地被取代的o-连接的α-氨基酸。适宜的o-连接的氨基酸的示例描述于本文中，并且包括丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、鸟氨酸、高赖氨酸、2-氨基异丁酸、脱氢丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、β-丙氨酸、α-乙基-甘氨酸、α-丙基-甘氨酸和正亮氨酸。在一些实施方案中，该o-连接的氨基酸可具有结构
当r37b被取代时，r37b可被一个或多个选自以下基团的取代基取代：n-酰胺基、巯基、烷硫基、任选地被取代的芳基、羟基、任选地被取代的杂芳基、o-羧基和氨基。在一些实施方案中，r37b可为未被取代的c1-6-烷基，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，r37b可为氢或氘。在其他实施方案中，r37b可为甲基。在一些实施方案中，r38b可为氢或氘。在其他实施方案中，r38b可为任选地被取代的c1-4-烷基，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。在一个实施方案中，r38b可为甲基。取决于针对r37b和r38b选择的基团，r37b和r38b所连接的碳可为手性中心。在一些实施方案中，r37b和r38b所连接的碳可为(r)-手性中心。在其他实施方案中，r37b和r38b所连接的碳可为(s)-手性中心。
适宜的
在3’-位置，在一些实施方案中，r5b可为氢。在其他实施方案中，r5b可以为氘。对于1’-位置，在一些实施方案中，rb可为氢。在其他实施方案中，rb可以为氘。
在一些实施方案中，r7b可以为-oh。在其他实施方案中，r7b可以为氟。在其他实施方案中，r7b可以为氯。
在一些实施方案中，r8b可为未被取代的c2-6丙二烯基。例如，r8b可为-c＝c＝ch2。在其他实施方案中，r8b可为未被取代的c2-6炔基。未被取代的c2-6炔基的示例为乙炔基。
在一些实施方案中，r2b可为氢。在其他实施方案中，r2b可以为氘。在一些实施方案中，r3b可为氢。在其他实施方案中，r3b可以为氘。在一些实施方案中，r2b和r3b可各自为氢。在其他实施方案中，r2b和r3b可各自为氘。在其他实施方案中，r2b和r3b中的一者可为氢，并且r2b和r3b中的另一者可为氘。
在一些实施方案中，b1b可为腺嘌呤或腺嘌呤衍生物。如本文所用，腺嘌呤衍生物是指被取代和/或其中二环中的一个或多个氮被crd取代的腺嘌呤，其中rd可为氢或氘或得自“任选地被取代的”列表中的任何其他取代基。在一些实施方案中，b1b可为
在一些实施方案中，b1b可为
式(i)和/或(ii)的化合物的示例包括：
在该段落的一些实施方案中，b1a可为
式(i)和/或(ii)的化合物的示例包括：
式(i)和/或(ii)的化合物附加的示例包括：
在一些实施方案中，b1a不能为
在本文所述的化合物、方法和用途的一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物不能为
在本文所述的化合物、方法和用途的一些实施方案中，式(i)的化合物可为如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，前提条件是当x1为n或ch时，则(a)r4a为氟，(b)rb3为卤素或nrb5arb5b，(c)r8a为任选地被取代的c2-6丙二烯基，或者(d)存在所述(a)、(b)和(c)中的任意两个或所有三个。在本文所述的化合物、方法和用途的一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物可为如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，前提条件是当x1为n或ch，r4a为氟，并且r1a为氢或三磷酸根时，则r8a不为甲基。在本文所述的化合物、方法和用途的一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物可为如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，前提条件是当x1为n或ch，r4a为氟，并且r8a为甲基时，则rb3为卤素或nrb5arb5b。在一些实施方案中，当r4a为氢时，则r8a不能为甲基。在一些实施方案中，当r4a为氘时，则r8a不能为甲基。在一些实施方案中，当r4a为氟时，则r8a不能为甲基。在一些实施方案中，当r4a为氢时，则r8a不能为-ch＝c＝ch2。在一些实施方案中，当r4a为氢时，则r8a不能为被取代或未被取代的乙炔基。在一些实施方案中，当r4a为氢时，则r8a不能为被取代或未被取代的c3或c5炔基。在一些实施方案中，当r4a为氢时，则r1a不能为
通过中和式(i)和/或(ii)的磷部分或前述任一者的药学上可接受的盐上的电荷，由于化合物的亲油性增加，可以促进细胞膜的渗透。一旦在细胞内吸收和获取，连接到磷的基团就可容易地通过酯酶、蛋白酶和/或其它酶移除。在一些实施方案中，连接到磷的基团可通过简单水解移除。在细胞内，由此释放的磷酸酯可被细胞酶代谢为二磷酸酯或活性的三磷酸酯。此外，在一些实施方案中，改变本文所述的化合物，诸如式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐上的取代基，可有助于通过减少不可取的效应来维持化合物的功效。
在一些实施方案中，改变本文所述的化合物，诸如式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐上的取代基，可导致磷为手性中心。在一些实施方案中，磷可以呈(r)-构型。在一些实施方案中，磷可以呈(s)-构型。两种构型的示例为：
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可以富含关于磷的(r)或(s)构型。例如，关于磷原子的(r)和(s)构型中的一种相比于关于磷原子的(r)和(s)构型中的另一种的量可以＞50％、≥75％、≥90％、≥95％或≥99％的量存在。
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，可抑制小核糖核酸病毒的复制，因为式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可充当链终止剂。例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可结合到小核糖核酸病毒的rna链上，然后观察到没有进一步伸长出现。
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可具有增加的代谢和/或血浆稳定性。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可更耐水解和/或更耐酶转化。例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可具有增加的代谢稳定性、增加的血浆稳定性，并且可更耐水解。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可具有改善的性能。示例性特性的非限制性列表包括但不限于增加的生物学半衰期、增加的生物利用率(例如，增加的口腔生物利用率)、增加的效能、持续的体内反应、增加的给药间隔、减小的给药量、减小的细胞毒性、用于治疗病症所需的量减少、病毒载量减少、血浆病毒载量减少、cd4+t淋巴细胞计数增加、血清转化时间减少(即病毒血清中检测不到病毒)、增加的持续病毒反应、临床结果的发病率或死亡率降低、机会性感染的减少或预防、增加的受试者依从性、增加的与其他药物的相容性以及降低的副作用。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可具有大于24小时的生物半衰期。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，与当前对于病毒感染的护理标准相比较，可具有更强效的抗病毒活性(例如，在小核糖核酸病毒复制子测定中较低的ec50)。
合成
式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，以及本文所述的那些，可以各种方式制备，包括本领域的技术人员已知的那些。本文所示和所述的路径仅是说明性的，并且不旨在也不应被解释为以任何方式限制权利要求的范围。本领域技术人员将能够意识到本发明所公开的合成的修改并基于本文的公开内容的设想另选的路径；所有此类修改和另选的路径均在权利要求的范围内。方法的示例描述于以下示例中。
药物组合物
本文所述的一些实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物可包含有效量的一种或多种本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物可包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的单一非对映体(例如，相比于其他非对映体的总浓度，单一非对映体以大于99％的浓度存在于药物组合物中)。在其他实施方案中，药物组合物可包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的非对映体的混合物。例如，相比于其它非对映体的总浓度，药物组合物可包含＞50％、≥60％、≥70％、≥80％、≥90％、≥95％或≥98％的一种非对映体的浓度。在一些实施方案中，药物组合物包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的两种非对映体1∶1的混合物。
术语“药物组合物”是指本文公开的一种或多种化合物与其它化学组分(诸如，稀释剂或载体)的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。药物组合物也可通过使化合物与无机或有机酸(诸如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸)反应而获得。一般将根据特定的预期施用途径来调整药物组合物。药物组合物适用于人和/或兽医应用。
术语“生理上可接受的”定义了不消除化合物的生物活性和特性的载体、稀释剂或赋形剂。
如本文所用，“载体”是指促进化合物并入细胞或组织中的化合物。例如但不限于，二甲基亚砜(dmso)是促进许多有机化合物摄入受试者的细胞或组织中的常用载体。
如本文所用，“稀释剂”是指药物组合物中缺乏药理活性但可能是药学上必需的或需要的成分。例如，稀释剂可用于增加对于制备和/或施用而言质量太小的强效药物的体积。稀释剂还可为用于溶解待通过注射、摄入或吸入而施用的药物的液体。本领域中稀释剂的常见形式是缓冲水溶液，诸如但不限于模拟人类血液组成的磷酸盐缓冲盐水。
如本文所用，“赋形剂”是指添加到药物组合物中以为组合物提供(但不限于)体积、稠度、稳定性、结合能力、润滑性、崩解能力等的惰性物质。“稀释剂”是一类赋形剂。
本文所述的药物组合物可按原样或以药物组合物施用于人类患者，在以药物组合物施用时，它们与其它活性成分(如在联合治疗中)或载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合混合。合适的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的化合物的配制和施用技术是本领域技术人员已知的。
本文公开的药物组合物可以本身已知的方式(例如，通过常规混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、包封、包埋或制锭方法)制备。此外，含有有效量的活性成分以实现其预期的目的。用于本文公开的药物组合中的许多化合物可作为盐与药学上相容的抗衡离子一起提供。
本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于口服递送、直肠递送、局部递送、气雾剂递送、注射递送和肠胃外递送，肠胃外递送包括肌内注射、皮下注射、静脉内注射、髓内注射、囊内注射、直接心室内注射、腹膜内注射、鼻内注射和眼内注射。
还可以局部方式而非系统方式施用化合物，例如通常通过将化合物以贮库或持续释放制剂的形式直接注射到感染区域中。此外，可以靶向药物递送系统(例如，以用组织特异性抗体包覆的脂质体)施用化合物。脂质体将被靶向器官并且被器官选择性摄取。
如果需要，组合物可存在于包装或分配器装置中，该包装或分配器装置可包含一种或多种含有活性成分的单位剂量。包装可例如包括金属或塑料箔，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可附有施用说明书。包装或分配器还可附有与管理药物的生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的容器有关的注意事项，其中注意事项反映了该机构批准药物施用于人类或兽类的形式。此类注意事项例如可为经美国食品药品监督管理局批准的处方药的标签或批准的产品插页。也可制备在相容的药物载体中配制的包含本文所述的化合物的组合物，将该组合物放置在合适的容器中并且标记用于治疗指定的病症。
使用方法
本文所公开的一些实施方案涉及治疗和/或改善小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括向被小核糖核酸病毒科病毒感染的受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所公开的其他实施方案涉及治疗和/或改善小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括向被确定为遭受病毒感染的受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)的药物组合物。
本文所述的一些实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)用于制造用于改善和/或治疗小核糖核酸病毒科病毒感染的药物，所述改善和/或治疗可包括向被小核糖核酸病毒科病毒感染的受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)。本文所述的其他实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，所述化合物可通过向被小核糖核酸病毒科病毒感染的受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，用于改善和/或治疗小核糖核酸病毒科病毒感染。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗小核糖核酸病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)的药物组合物接触被小核糖核酸病毒科病毒感染的细胞。本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，用于制造用于改善和/或治疗小核糖核酸病毒科病毒感染的药物，所述改善和/或治疗可包括使由小核糖核酸病毒科病毒感染的细胞与有效量的所述化合物，或其药学上可接受的盐接触。本文所述的其他实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，所述化合物可通过用有效量的所述化合物，或其药学上可接受的盐，接触被小核糖核酸病毒科病毒感染的细胞，用于改善和/或治疗小核糖核酸病毒科病毒感染。
本文所公开的一些实施方案涉及抑制小核糖核酸病毒科病毒复制的方法，所述方法可包括用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)的药物组合物接触被小核糖核酸病毒科病毒感染的细胞。本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，用于制造用于抑制小核糖核酸病毒科病毒复制的药物，所述改善和/或治疗可包括使由小核糖核酸病毒科病毒感染的细胞与有效量的所述化合物，或其药学上可接受的盐接触。本文所述的其他实施方案涉及本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，所述化合物可通过用有效量的所述化合物，或其药学上可接受的盐，接触被小核糖核酸病毒科病毒感染的细胞，用于抑制小核糖核酸病毒科病毒复制。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可抑制小核糖核酸病毒科病毒的rna依赖性rna聚合酶，并因此抑制rna的复制。在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒的聚合酶可通过本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)接触被小核糖核酸病毒科病毒感染的细胞来抑制。
在一些实施方案中，小核糖核酸病毒科病毒可选自口蹄疫病毒、肠病毒、鼻病毒、肝病毒和双埃柯病毒。在肠病毒属中，存在若干肠病毒种类，包括肠病毒a、肠病毒b、肠病毒c、肠病毒d、肠病毒e、肠病毒f、肠病毒g、肠病毒henterovirusj。每个肠病毒种类包括若干血清型。肠病毒血清型的示例包括：脊髓灰质炎病毒1、脊髓灰质炎病毒2、脊髓灰质炎病毒3、埃柯病毒1、埃柯病毒2、埃柯病毒3、埃柯病毒4、埃柯病毒5、埃柯病毒6、埃柯病毒7、埃柯病毒9、埃柯病毒11、埃柯病毒12、埃柯病毒13、埃柯病毒14、埃柯病毒15、埃柯病毒16、埃柯病毒17、埃柯病毒18、埃柯病毒19、埃柯病毒20、埃柯病毒21、埃柯病毒24、埃柯病毒25、埃柯病毒26、埃柯病毒27、埃柯病毒29、埃柯病毒30、埃柯病毒31、埃柯病毒32、埃柯病毒33、肠病毒68、肠病毒69、肠病毒70、肠病毒71和viluisk人脑脊髓炎病毒。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可改善和/或治疗肠病毒感染。例如，通过向被肠病毒感染的受试者施用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，和/或通过用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐接触被肠病毒感染的细胞。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可抑制肠病毒复制。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可有效对抗肠病毒，并因此改善肠病毒感染的一种或多种症状。在一些实施方案中，该肠病毒可为肠病毒a。在另一个实施方案中，该肠病毒可为肠病毒b。在另一个实施方案中，该肠病毒可为肠病毒c。在另一个实施方案中，该肠病毒可为肠病毒d。在另一个实施方案中，该肠病毒可为肠病毒e。在另一个实施方案中，该肠病毒可为肠病毒f。在另一个实施方案中，该肠病毒可为肠病毒g。在一些实施方案中，该肠病毒可为肠病毒h。在另一个实施方案中，该肠病毒可为肠病毒j。
柯萨基病毒被分成a组和b组。a组柯萨基病毒被记录为导致弛缓性瘫痪，而b组柯萨基病毒被记录为导致痉挛性瘫痪。识别出a组超过20种血清型(cv-a1、cv-a2、cv-a3、cv-a4、cv-a5、cv-a6、cv-a7、cv-a8、cv-a9、cv-a10、cv-a11、cv-a12、cv-a13、cv-a14、cv-a15、cv-a16、cv-a17、cv-a18、cv-a19、cv-a20、cv-a21、cv-a22和cv-a23)以及b组6种血清型(cv-b1、cv-b2、cv-b3、cv-b4、cv-b5和cv-b6)。目前尚未批准对柯萨基病毒感染的特异治疗。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可改善和/或治疗柯萨基病毒感染。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可抑制柯萨基病毒复制。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐如通过改善柯萨基病毒感染的一种或多种症状所展示的，可有效对抗柯萨基病毒。在一些实施方案中，柯萨基病毒感染可通过向被柯萨基病毒感染的受试者施用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，和/或通过用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐接触被柯萨基病毒感染的细胞被改善、治疗和/或抑制。在一些实施方案中，该柯萨基病毒可为柯萨基病毒a。在其他实施方案中，该柯萨基病毒可为柯萨基病毒b。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，一种或多种式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可改善和/或治疗由柯萨基a病毒造成的手、食物和口腔疾病。
肠病毒属内的另外物种包括鼻病毒a、鼻病毒b和鼻病毒c。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可改善和/或治疗鼻病毒感染。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可抑制鼻病毒复制。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可有效对抗多种鼻病毒血清型。例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可用于改善和/或治疗由鼻病毒的2、5、10、20、40、60、80或更多种血型引起的感染。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可有效对抗鼻病毒，并因此改善鼻病毒感染的一种或多种症状。在一些实施方案中，鼻病毒感染可通过向被鼻病毒感染的受试者施用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，和/或接触被鼻病毒感染的细胞被改善、治疗和/或抑制。在一些实施方案中，该鼻病毒可为鼻病毒a。在其他实施方案中，该鼻病毒可为鼻病毒b。在其他实施方案中，该鼻病毒可为鼻病毒c。
另一种肠病毒为肝病病毒。甲型肝炎为肝病病毒的血清型。甲型肝炎的若干人基因型是已知的：ia、ib、iia、iib、iiia和iiib。基因型i是最常见的。迄今为止，还没有用于治疗甲型肝炎感染的特异疗法。相反，治疗在本质上是支持性的。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可改善和/或治疗肝病毒感染，诸如甲型肝炎病毒感染。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可抑制肝病毒复制(例如，甲型肝炎病毒)。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可治疗和/或改善由甲型肝炎基因型i造成的感染。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐有效对抗多于一种的甲型肝炎的基因型，例如甲型肝炎的2、3、4、5或6基因型。在一些实施方案中，肝病毒感染可通过向被肝病毒感染的受试者施用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，和/或通过用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐接触被肝病毒感染的细胞被改善、治疗和/或抑制。
双埃柯病毒是另一种肠病毒。双埃柯病毒血清型包括人双埃柯病毒1(埃柯病毒22)、人双埃柯病毒2(埃柯病毒23)、人双埃柯病毒3、人双埃柯病毒4、人双埃柯病毒5和人双埃柯病毒6。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可改善和/或治疗双埃柯病毒感染。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可抑制双埃柯病毒复制。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐有效对抗多于一种的双埃柯病毒的血清型。在一些实施方案中，可通过向被双埃柯病毒感染的受试者施用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，和/或通过用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐接触被双埃柯病毒感染的细胞来改善、治疗和/或抑制双埃柯病毒感染。
其他小核糖核酸病毒科病毒属包括下列：aquamavirus、禽肝病毒、心病毒、cosavirus、dicipivirus、马鼻病毒、嵴病毒、megrivirus、salivirus、萨佩罗病毒、塞尼卡病毒、捷申病毒和震颤病毒。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可改善和/或治疗由病毒引起的小核糖核酸病毒感染，所述病毒选自aquamavirus、禽肝病毒、心病毒、cosavirus、dicipivirus、马鼻病毒、嵴病毒、megrivirus、salivirus、萨佩罗病毒、塞尼卡病毒、捷申病毒和震颤病毒。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可抑制小核糖核酸病毒科病毒复制，所述病毒选自aquamavirus、禽肝病毒、心病毒、cosavirus、dicipivirus、马鼻病毒、嵴病毒、megrivirus、salivirus、萨佩罗病毒、塞尼卡病毒、捷申病毒和震颤病毒。本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可通过向被病毒感染的受试者施用有效量的本文所述的化合物，和/或通过用有效量的本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐接触被病毒感染的细胞来改善、治疗和/或抑制由病毒造成的感染，所述病毒选自aquamavirus、禽肝病毒、心病毒、cosavirus、dicipivirus、马鼻病毒、嵴病毒、megrivirus、salivirus、萨佩罗病毒、塞尼卡病毒、捷申病毒和震颤病毒。
在一些实施方案中，有效量的式(i)和/(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含有效量的一种或多种式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可有效治疗由多于一种小核糖核酸病毒科病毒属造成的感染。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可被用于改善和/或治疗由多于一种的小核糖核酸病毒科病毒物种造成的感染。例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可被用于改善和/或治疗由肠病毒的2、3、4、5或更多种物种引起的感染。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可有效治疗由多种本文所述的小核糖核酸病毒科病毒的血清型造成的感染。例如，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可有效治疗由小核糖核酸病毒科的2、5、10、15或更多血清型造成的感染。
用于确定治疗小核糖核酸病毒科病毒感染的方法的有效性的各种指标是本领域技术人员已知的。合适的指标的示例包括但不限于病毒载量降低、病毒复制降低、血清转换(病毒在患者血清中不可检测)的时间减少、临床结果中的发病率或死亡率降低、治疗的副作用的降低和/或疾病应答的其他指标。进一步的指标包括一项或多项总体生活质量健康指标，诸如疾病持续时间缩短、疾病严重程度降低、恢复正常健康和正常活动的时间缩短、以及减轻一种或多种症状的时间缩短。在一些实施方案中，与未治疗的受试者相比，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可导致一项或多项上述指标的减少、减轻或积极指示。小核糖核酸病毒科病毒感染的影响/症状包括但不限于：发烧、水疱、皮疹、脑膜炎、结膜炎、急性出血性结膜炎(ahc)、喉咙痛、鼻充血、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽、食欲不振、肌肉疼痛、头痛、疲劳、恶心、黄疸、乙型脑炎、疱疹性咽峡炎、心肌炎、心包炎、脑膜炎、流行性胸肌痛、肌肉痛，鼻塞、肌无力、食欲不振、发热、呕吐、腹痛、腹部不适、小便黄赤和肌肉疼痛。
本文所公开的一些实施方案涉及治疗和/或改善黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括向被黄病毒科病毒感染的受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所公开的其他实施方案涉及治疗和/或改善黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括向受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)的药物组合物。本文所述的一些实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)用于制造用于改善和/或治疗黄病毒科病毒感染的药物，所述改善和/或治疗可包括施用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)。本文所述的其他实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，所述化合物可通过向受试者施用有效量的一种或多种本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐，用于改善和/或治疗黄病毒科病毒感染。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)的药物组合物接触被黄病毒科病毒感染的细胞。本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，用于制造用于改善和/或治疗黄病毒科病毒感染的药物，所述改善和/或治疗可包括用有效量的所述化合物接触被黄病毒科病毒感染的细胞。本文所述的其他实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，所述化合物可通过用有效量的所述化合物，或其药学上可接受的盐，接触被黄病毒科病毒感染的细胞，用于改善和/或治疗黄病毒科病毒感染。
本文所公开的一些实施方案涉及抑制黄病毒科病毒复制的方法，所述方法可包括用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)的药物组合物接触被黄病毒科病毒感染的细胞。本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，用于制造用于抑制黄病毒科病毒复制的药物，所述改善和/或治疗可包括用有效量的所述化合物接触被黄病毒科病毒感染的细胞。本文所述的其他实施方案涉及本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，所述化合物可通过用有效量的所述化合物，或其药学上可接受的盐，接触被黄病毒科病毒感染的细胞，用于抑制黄病毒科病毒复制。在一些实施方案中，黄病毒科病毒的聚合酶可通过本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)接触被黄病毒科病毒感染的细胞来抑制，并因此抑制病毒的rna的复制。
hcv为黄病毒科家族中的包膜正链rna病毒。存在hcv的多种非结构蛋白，诸如ns2、ns3、ns4、ns4a、ns4b、ns5a和ns5b。据信ns5b为参与hcvrna复制的rna依赖性ran聚合酶。
本文所公开的一些实施方案涉及改善和/或治疗hcv感染的方法，所述方法可包括用有效量的一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，或包含一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)的药物组合物接触被hcv感染的细胞。本文所述的其他实施方案涉及将一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，用于制造用于改善和/或治疗hcv感染的药物，所述改善和/或治疗可包括使由hcv感染的细胞与有效量的所述化合物、或其药学上可接受的盐接触。本文所述的其他实施方案涉及一种或多种本文所述的化合物(诸如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，所述化合物可通过用有效量的所述化合物，或其药学上可接受的盐，接触被hcv感染的细胞，用于改善和/或治疗hcv感染。
本文所述的一些实施方案涉及抑制ns5b聚合酶活性的方法，所述方法可包括使由丙型肝炎病毒感染的细胞与有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐接触。本文所述的一些实施方案涉及抑制ns5b聚合酶活性的方法，所述方法可包括向被丙型肝炎病毒感染的受试者施用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可抑制rna依赖性rna聚合酶，并因此抑制hcvrna的复制。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可抑制hcv聚合酶(例如，ns5b聚合酶)。
本文所述的一些实施方案涉及治疗选自下列的病症的方法：患有一种或多种上述肝脏病症的受试者的肝纤维变性、肝硬化症和肝癌，所述方法可包括对受试者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)，其中肝脏病症由hcv感染引起。本文所述的一些实施方案涉及增加具有hcv感染的受试者的肝脏功能的方法，所述方法可包括对受试者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)。还设想了用于减少或消除具有hcv感染的患者中的其他病毒引起的肝损伤的方法，其通过对受试者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)来进行。在一些实施方案中，该方法可包括减慢或停止肝脏疾病的进展。在其它实施方案中，可逆转疾病的过程，并且设想肝功能的停滞或改善。在一些实施方案中，可治疗肝纤维化、肝硬化和/或肝癌；可增加肝功能；可减少或消除病毒引起的肝损伤；肝脏疾病的进展可被减缓或停止；肝脏疾病的过程可以颠倒和/或可用有效量的本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)接触被丙型肝炎病毒感染的细胞来改善或保持肝功能。
存在多种基因型的hcv，和每种基因型内的多种亚型。例如，目前已知存在十一种(编号1至11)hcv的主要基因型，但其他人将基因型分成6种主要基因型。这些基因型中的每一个进一步细分为亚型(1a-1c；2a-2c；3a-3b；4a-4e；5a；6a；7a-7b；8a-8b；9a；10a；和11a)。在一些实施方案中，有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可有效治疗由至少一种hcv基因型造成的感染。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可有效治疗由hcv所有11种基因型造成的感染。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可有效治疗由hcv的3种或更多种、5种或更多种、7种或更多种、9种或更多种基因型造成的感染。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐比标准护理可更有效地对抗更大量的hcv基因型。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐比标准护理可更有效地对抗特定hcv基因型(诸如基因型1、2、3、4、5和/或6)。
用于确定治疗hcv感染的方法的有效性的各种指标是本领域技术人员已知的。合适指标的示例包括但不限于病毒载量减少、病毒复制减少、血清转化时间减少(患者血清中检测不到病毒)、病毒对治疗的持续反应率增加、临床结果中的发病率或死亡率的减少、肝功能下降的速率降低；肝脏功能停滞；肝功能改善；减少一种或多种肝功能不全的标记，包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、总胆红素、结合胆红素、γ谷氨酰转肽酶和/或其他疾病应答指示。类似地，利用有效量本文所述的化合物或药物组合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)的成功治疗可减低hcv感染的受试者的肝癌发病率。
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的有效量是将hcv病毒滴度有效降低至不可检测的水平，例如降低到约100至约500，到约50至约100，到约10至约50，或到约15至约25国际单位/ml血清的量。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的有效量，是相比于施用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐之前的hcv病毒载量，有效降低hcv病毒载量的量。例如，其中在施用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐之前测量hcv病毒载量，并且在完成利用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的治疗方案之后(例如，完成之后1个月)再次测量hcv病毒载量。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的有效量，可为将hcv病毒载量减少至低于约25国际单位/ml血清的量。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的有效量是，与施用本文所述的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐之前的病毒载量相比，有效实现受试者血清中的病毒滴度的降低在约1.5-log至约2.5-log、约3-log至约4-log或大于约5-log的范围内的量。例如，在施用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐之前可测量hcv病毒载量，并且在完成利用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的治疗方案之后(例如，完成之后1个月)再次测量hcv病毒载量。
在一些实施方案中，相对于受试者的治疗前水平，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可导致丙型肝炎病毒的复制减少至少1、2、3、4、5、10、15、20、25、50、75、100倍或更多，如在完成治疗方案之后(例如，完成之后1个月)所测定的。在一些实施方案中，相对于治疗前的水平，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可导致丙型肝炎病毒的复制的减少在约2至约5倍、约10至约20倍、约15至约40倍或约50至约100倍的范围内。在一些实施方案中，相比于根据标准护理施用的由聚乙二醇化干扰素与利巴韦林组合实现的丙型肝炎病毒复制的减少，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可导致丙型肝炎病毒复制的减少在1至1.5log、1.5log至2log、2log至2.5log、2.5log至3log、3log至3.5log或3.5log至4log以上的范围内，或相比于利用利巴韦林和聚乙二醇化干扰素进行标准护理治疗六个月之后实现的减少，可在较短时间段内，例如在一个月内、两个月内、或三个月内，实现与标准护理治疗相同的减少。
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的有效量是有效实现持续病毒反应的量，例如在治疗停止之后，不可检测或基本上不可检测的hcvrna(例如，小于约500、小于约200、小于约100、小于约25、或小于约15国际单位/毫升血清)存在于受试者的血清中并持续至少约一个月、至少约两个月、至少约三个月、至少约四个月、至少约五个月、或至少约六个月。
在一些实施方案中，相比于未治疗的受试者或安慰剂治疗的受试者的标记物水平，有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可将肝脏纤维变性的标记物水平减少至少约10％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、或至少约80％或更多。测量血清标记物的方法是本领域技术人员已知的并且包括基于免疫学的方法，例如酶联免疫吸附测定(elisa)、放射免疫测定等，其使用给定血清标记物的特异性抗体。标记物示例的非限制性列表包括使用已知方法测量血清丙氨酸氨基转移酶(alt)、天冬氨酸氨基转移酶(ast)、碱性磷酸酶(alp)、γ-谷氨酰转肽酶(ggt)和总胆红素(tbil)的含量。一般来讲，认为alt含量小于约45iu/l(国际单位/升)、10-34iu/l范围内的asl、44-147iu/l范围内的alp、0-51iu/l范围内的ggt，0.3-1.9mg/dl范围内的tbil是正常的。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的有效量可以为将alt、ast、alp、ggt和/或tbil含量有效降低至被认为是正常的含量的量。
临床诊断具有hcv感染的患者包括“初始”受试者(例如，以前未治疗hcv的受试者，具体地以前未接受基于ifn-α的和/或基于利巴韦林的治疗的那些)以及先前对hcv治疗失败的个体(“治疗失败”受试者)。处理失败受试者包括“无反应者”(即，通过先前对hcv的治疗(≤0.5logiu/ml)，例如先前的ifn-α单一疗法、先前的ifn-α和利巴韦林联合疗法、或先前的聚乙二醇化ifn-α和利巴韦林联合疗法)；和“复发者”(即，先前接受对于hcv治疗的受试者，例如，接受先前ifn-α单一疗法、先前的ifn-α和利巴韦林联合疗法、或先前的聚乙二醇化ifn-α和利巴韦林联合疗法的受试者，其hcv滴度降低，并且随后升高)。
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可施用于患有hcv的治疗失败受试者。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可施用于患有hcv不应答的受试者。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可施用于患有hcv复发的受试者。
一段时间后，感染剂可对一种或多种治疗剂形成抗性。本文所用的术语“抗性”是指病毒株对治疗剂表现出延迟、减弱和/或无效的应答。例如，在用抗病毒剂治疗后，与已感染非抗性菌株的受试者所表现出的病毒载量减少量相比，已感染抗性病毒的受试者的病毒载量可减少至更小的程度。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可施用于被hcv菌株感染的受试者，所述hcv菌株耐受一种或多种不同的抗hcv试剂(例如，用于常规标准护理的试剂)。在一些实施方案中，相比于耐受其他hcv药物(诸如用于常规标准护理的试剂)的hcv菌株的发展，当用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐治疗受试者时，耐hcv菌株的发展延迟。
在一些实施方案中，可将有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐施用于禁用其他抗hcv药物的受试者。例如，聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林组合的给药禁用于具有血红蛋白病(例如，地中海贫血症、镰状细胞性贫血)的受试者和处于当前疗法的血液学副作用风险的其他受试者。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可提供给对干扰素和/或利巴韦林高度过敏的受试者。
正在治疗hcv的一些受试者经历病毒载量回弹。如本文所用，病毒载量回弹是指在治疗结束之前病毒载量高于最低点的持续≥0.5logiu/ml增加，其中最低点为从基线降低≥0.5logiu/ml。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可施用于经历病毒载量回弹的受试者，或可在用于治疗患者时预防此类病毒载量回弹。
治疗hcv的护理标准已经与多种副作用相关(不良事件)。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可减少可在根据标准护理利用利巴韦林和聚乙二醇化的干扰素治疗的hcv患者中观察到的副作用数和/或严重性。副作用的示例包括但不限于发烧、不适、心动过速、发冷、头痛、关节痛、肌痛、疲劳、冷漠、食欲不振、恶心、呕吐、认知变化、虚弱、嗜睡、主动性、烦躁不安、混乱、抑郁、严重抑郁症、自杀意念、贫血、低白细胞计数和毛发稀疏。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可提供于由于与这一种或多种其他hcv试剂(例如，用于常规标准护理的试剂)相关的一种或多种不良反应或副作用而中断hcv治疗的受试者。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可改善和/或治疗黄病毒感染。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可抑制黄病毒复制。
在一些实施方案中，该黄病毒可为西尼罗河病毒。西尼罗河感染可导致西尼罗热或严重的西尼罗病(也称为西尼罗脑炎或脑膜炎或西尼罗脊髓灰质炎)。西尼罗热的症状包括发烧、头痛、疲劳、身体疼痛、恶心、呕吐、皮疹(在躯干上)和淋巴腺肿大。西尼罗病的症状包括头痛、高烧、颈强直、恍惚、迷失方向、昏迷、发抖、惊厥、肌无力和瘫痪。目前对西尼罗河病毒感染的治疗是支持性的，当前对人没有可用的接种疫苗。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可治疗和/或改善由登革热病毒，诸如denv-1、denv-2、denv-3和denv-4造成的感染。登革热病毒感染可引起登革出血热和/或登革休克综合征。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可治疗和/或改善登革出血热和/或登革休克综合征。据世界卫生组织(who)报道，近几十年来，登革热的全球发病率急剧上升。迄今为止，没有对于登革型病毒感染的疗法。此外，从一种登革热病毒血清型感染中恢复仅提供对其他血型的部分和暂时的免疫。与另一种血型的后续感染增加了发展严重登革热的可能性(以前被认为是登革出血热)。登革热感染疑似高烧(大概104°f)，伴有以下一种或多种症状：严重头痛、眼睛背后疼痛、肌肉和关节疼痛、恶心、呕吐、腺体肿胀和皮疹。
黄热病是急性病毒性出血性疾病。正如who所提供的，多达50％的严重受影响的而没有治疗的人死于黄热病。据估计，全世界每年发生200,000例黄热病，造成30,000人死亡。正如其他黄病毒一样，对于黄热病没有治疗或特异治疗，并且用利巴韦林和干扰素治疗是不够的。在一些实施方案中，该黄病毒可为黄热病病毒。黄热病感染的症状包括发烧、具有显著背痛的肌肉疼痛、头痛、发抖、食欲丧失、恶心、呕吐、黄疸和出血(例如，从口部、鼻部、眼睛和/或胃)。
在其他实施方案中，黄病毒可为来自黄病毒属内的脑炎病毒。脑炎病毒的示例包括但不限于日本脑炎病毒、圣路易斯脑炎病毒和蜱传脑炎病毒。病毒性脑炎引起大脑和/或脑膜的炎症。症状包括高烧、头痛、对光线的敏感、颈部和背部僵硬、呕吐、意识模糊、痉挛、瘫痪及昏迷。对于脑炎感染，诸如日本脑炎、圣路易斯脑炎和蜱传脑炎，没有特异疗法。
在一些实施方案中，该黄病毒可为寨卡病毒。根据疾病控制中心的数据，寨卡主要是受被感染的伊蚊种蚊子叮咬而传播(埃及伊蚊和白纹伊蚊)并可从孕妇传递到她的胎儿。怀孕期间感染会导致某些出生缺陷。很多感染寨卡病毒的人将不会有症状，或将只会有轻微的症状。寨卡最常见的症状是发烧、皮疹、关节疼痛和结膜炎。案卡通常是温和的，具有症状持续几天至一周。人们通常不会生病到要去医院，并且他们极少死于寨卡。因此，很多人可能没有意识到他们已经被感染了。寨卡的症状与通过蚊子叮咬的其他病毒相似，如登革热和基孔肯雅病毒病。在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐)可通过向受试者预防性地施用和/或与受试者体内的细胞接触来提供，其中当所述受试者被寨卡病毒感染时，该受试者已对寨卡病毒和/或寨卡病毒进展免疫，这与没有预防性地接受本文所述的化合物的寨卡感染中的受试者相比，较不严重。
用于确定治疗小核糖核酸病毒科和/或黄病毒科病毒感染的方法的有效性的各种指标是本领域技术人员已知的。合适的指标的示例包括但不限于病毒载量降低、病毒复制降低、血清转换(病毒在患者血清中不可检测)的时间减少、临床结果中的发病率或死亡率降低和/或疾病应答的其他指标。进一步的指标包括一项或多项总体生活质量健康指标，诸如疾病持续时间缩短、疾病严重程度降低、恢复正常健康和正常活动的时间缩短、以及减轻一种或多种症状的时间缩短。在一些实施方案中，与接受标准治疗(对于hcv)的受试者或未治疗的受试者(除了hcv以外的小核糖核酸病毒科和其他黄病毒科病毒感染)相比，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可导致一项或多项上述指标的减少、减轻或积极指示。小核糖核酸病毒科病毒感染的影响/症状包括但不限于：发烧、水疱、皮疹、脑膜炎、结膜炎、急性出血性结膜炎(ahc)、喉咙痛、鼻充血、流鼻涕、打喷嚏、咳嗽、食欲不振、肌肉疼痛、头痛、疲劳、恶心、黄疸、乙型脑炎、疱疹性咽峡炎、心肌炎、心包炎、脑膜炎、流行性胸肌痛、肌肉痛，鼻塞、肌无力、食欲不振、发热、呕吐、腹痛、腹部不适、小便黄赤和肌肉疼痛。本文还描述了黄病毒科病毒感染的影响/症状。
在一些实施方案中，与接受标准治疗(对于hcv)的受试者或未治疗的受试者(除了hcv以外的小核糖核酸病毒科和其他黄病毒科病毒感染)相比，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可导致与小核糖核酸病毒科和/或黄病毒科病毒感染相关联的一种或多种症状的长度和/或严重程度的减少。与标准治疗(对于hcv)或未治疗的受试者(除了hcv以外的小核糖核酸病毒科和其他黄病毒科病毒感染)相比，表1提供了使用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐获得的改善百分比的一些实施方案。示例包括以下：在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐导致无反应者的百分比比接受对于hcv标准治疗的无反应者的百分比小10％；在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐导致与对于由寨卡病毒感染未治疗的受试者所经历的疾病持续时间相比较，疾病的持续时间在小于约10％至约30％范围内；并且在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐导致与由对于登革热病毒感染未治疗的受试者所经历的严重程度相比较，症状(诸如，本文所述的那些之一)的严重程度小于25％。用于定量副作用和/或症状的严重性的方法是本领域技术人员已知的。
表1
在一些实施方案中，所述化合物可为式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，其中r1a为氢或氘。在其他实施方案中，化合物可为式(i)的化合物，其中式(i)和/或(ii)的化合物为单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯，或前述任一者的药学上可接受的盐。在其他实施方案中，所述化合物可为式(i)的化合物，其中式(i)和/或(ii)的化合物为硫代单磷酸酯、α-硫代二磷酸酯或α-硫代三磷酸酯，或前述任一者的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，可被用于改善和/或治疗小核糖核酸病毒科病毒感染(和/或黄病毒科病毒感染)和/或抑制小核糖核酸病毒科病毒(和/或黄病毒科病毒)复制的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，可为所提供的任何本文所述的实施方案中的任何实施方案。
如本文所用，“受试者”是指为治疗、观察或实验的对象的动物。“动物”包括冷血和温血脊椎动物和无脊椎动物，诸如鱼、贝类、爬行动物，并且具体地哺乳动物。“哺乳动物”包括但不限于小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、猫、绵羊、山羊、牛、马、灵长类动物如猴子、黑猩猩和猿，并且具体地人。在一些实施方案中，受试者是人。
如本文所用，术语“治疗”或“治疗性的”不一定是指疾病或病症的完全治愈或消除。疾病或病症的任何不希望病征或症状的任何程度的减轻都可被认为是治疗。此外，治疗可包括可能使患者的整体健康或外貌感觉恶化的行为。
术语“治疗有效量”和“有效量”用来指示引起所指示的生物或药物应答的活性化合物或药剂的量。例如，化合物的有效量可以是预防、减轻或改善疾病症状或者延长被治疗的受试者的生存所需的量。这种应答可发生在组织、系统、动物或人类中，并且包括减轻被治疗的疾病的病征或症状。鉴于本文提供的公开内容，有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内。作为剂量所需的本文公开的化合物的有效量将取决于施用途径、被治疗的动物(包括人)的类型以及所考虑的特定动物的物理特性。可调整剂量以获得期望的效果，但剂量将取决于多种因素，诸如体重、饮食、并行药物和医学领域技术人员将认识到的其它因素。
对本领域技术人员显而易见的是，待施用的有用的体内剂量和具体的施用方式将根据年龄、体重、病痛的严重性和被治疗的哺乳动物种类、所使用的具体化合物以及使用这些化合物的特定用途而变化。有效剂量水平(即实现所需效果所需的剂量水平)的确定可由本领域技术人员使用常规方法(例如，人类临床试验和体外研究)来完成。
剂量的范围可比较广泛，具体取决于所需效果和治疗适应证。如本领域技术人员所理解，剂量另选地可基于患者的表面积并且根据患者的表面积计算而得。尽管精确的剂量将基于各个药物来确定，但在大多数情况下，可对剂量进行一些概括。成人患者的每日剂量方案可为例如每种活性成分介于0.01mg和3000mg之间、优选地介于1mg和700mg之间(例如，5至200mg)的口服剂量。根据受试者的需要，剂量可以是在一天或多天的过程中给予的单一剂量或一系列的两个或更多个剂量。在一些实施方案中，化合物将被施用一个连续治疗周期，例如一周或多周，或者数月或数年。在一些实施方案中，相比于在标准护理中的试剂的给药频率，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐以更少频率给药。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可每天给药一次。例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可每天一次给药于患有小核糖核酸病毒感染的受试者。在一些实施方案中，利用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的治疗方案的总时间可以少于利用标准护理的治疗方案的总时间。
在已经针对至少一些病症建立化合物的人类剂量的情况下，可使用那些相同的剂量，或者介于所建立的人类剂量的约0.1％和500％之间、更优选地介于约25％和250％之间的剂量。在未建立人类剂量的情况下(如新发现的药物组合物的情况)，合适的人类剂量可根据ed50或id50值或者来源于体外或体内研究的其它适当值推断而得，以上值通过在动物中进行毒性研究和功效研究获得。
在施用药学上可接受的盐的情况下，剂量可以游离碱计算。如本领域技术人员将理解，在某些情况下，可能需要以超过或甚至远远超过上述优选剂量范围的量施用本文公开的化合物，以便有效且积极地治疗尤其是具有侵袭性疾病或感染。
可单独调节剂量和间隔，以提供足以维持调节作用或最低有效浓度(mec)的活性部分的血浆水平。每种化合物的mec将发生变化，但可根据体外数据估算而得。实现mec所需的剂量将取决于个体特征和施用途径。然而，hplc测定或生物测定可用于确定血浆浓度。剂量间隔也可使用mec值确定。应当使用保持血浆水平高于mec持续10％至90％、优选地30％至90％、最优选地50％至90％的时间的方案施用组合物。在局部施用或选择性摄取的情况下，药物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。
应当注意，主治医师将知道如何以及何时因毒性或器官功能障碍而终止、中断或调节施用。相反，如果临床应答不充分(排除毒性)，主治医师也将知道将治疗调节至更高水平。在控制所关注的病症中施用的剂量大小将随待治疗的病症的严重性和施用途径而变化。病症的严重性可例如部分地通过标准预后评估方法进行评估。此外，剂量和可能的剂量频率也将根据个体患者的年龄、体重和应答而变化。与上面讨论的程序相当的程序可用于兽医学。
可使用已知方法来评估本文所公开的化合物的功效和毒性。例如，可通过测定对细胞系(诸如，哺乳动物细胞系、并且优选人类细胞系)的体外毒性来建立共享某些化学部分的具体化合物或化合物子集的毒理学。这类研究的结果通常会预测在动物(诸如，哺乳动物，或更具体地人类)中的毒性。另选地，可使用已知方法来测定具体化合物在动物模型(诸如，小鼠、大鼠、兔或猴)中的毒性。可使用多种公认的方法(诸如，体外方法、动物模型或人类临床试验)来确定具体化合物的功效。当选择模型来确定功效时，本领域技术人员可通过现有技术水平的指导来选择合适的模型、剂量、施用途径和/或方案。
联合治疗
在一些实施方案中，本文所公开的化合物，诸如式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含本文所述的化合物，或其药学上可接受的盐的药物组合物可被用于与一种或多种附加的试剂组合，用于治疗、改善和/或抑制小核糖核酸病毒科和/或黄病毒科病毒感染。
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可与一种或多种附加试剂一起以单一药物组合物施用。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可与一种或多种附加试剂以两种或更多种独立的药物组合物施用。例如，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可以一种药物组合物形式施用，并且附加试剂中的至少一种可以第二药物组合物施用。如果存在至少两种附加试剂，则附加试剂中的一种或多种可以在包括式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的第一药物组合物中，并且其他附加试剂中的至少一种可以在第二药物组合物中。
当使用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐和一种或多种附加试剂的药物组合物时，给药量和给药方案在本领域技术人员的知识范围内。例如，当使用本领域公认的给药量和给药方案进行常规护理治疗标准时，除了所述治疗之外，还可使用如本文所述的有效量或给药方案施用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物，或替代联合疗法的一种试剂。
式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐与一种或多种附加试剂的施用顺序可改变。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可在所有的附加试剂之前施用。在其他实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可在至少一种附加试剂之前施用。在其他实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可伴随一种或多种附加试剂施用。在其他实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可在施用至少一种附加试剂之后施用。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐可在施用所有附加试剂之后施用。
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的组合，与一种或多种附加试剂的组合可导致累加效应。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的组合，用于与一种或多种附加试剂的组合可导致协同增强效应。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的组合，用于与一种或多种附加试剂的组合可导致强效协同增强效应。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的组合，与一种或多种附加试剂的组合是非对抗性的。
如本文所用，术语“拮抗的”意指相比于单独测定每种化合物的活性时(即，作为单一化合物)以组合形式的化合物的总和，化合物的组合的活性较低。如本文所用，术语“协同效应”意指化合物的组合的活性大于在单独测定每种化合物的活性时以组合形式的化合物的单独活性的总和。如本文所用，术语“加成效应”意指化合物的组合的活性约等于在单独测定每种化合物的活性时以组合形式的化合物的单独活性的总和。
使用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的组合，与一种或多种附加试剂的组合的潜在优点，如与当一种或多种附加试剂在没有式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐施用时获得相同的治疗效果所需的量相比，可为在一种或多种有效治疗小核糖核酸病毒病毒感染的附加试剂所需的量上减少。使用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐与一种或多种附加试剂的组合的另一潜在优点，与作为单一疗法施用一种化合物时产生的屏障相比，为使用具有不同作用机制的两种或更多种化合物可产生针对抗性病毒株发展的更高屏障。
使用式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐与一种或多种附加试剂的组合的附加优点，可包括在介于式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐和其一种或多种附加试剂之间的交叉耐药性极少或没有；用于消除式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐和一种或多种附加试剂的不同路径；介于式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐和一种或多种附加试剂之间的极少或没有重叠毒性；对细胞色素p450具有较少至不具有显著影响；介于式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐和一种或多种附加试剂之间的极少或没有药代动力学交互作用；与当化合物以单一疗法施用时相比，实现持续病毒反应的受试者的更大百分比，和/或与当化合物以单一疗法施用时相比，实现持续病毒反应的治疗时间的减少；并且相比于当所述一种或多种附加试剂作为单一疗法施用时，当与式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐施用时，施用到受试者的一种或多种附加试剂在量上的减少。
对于治疗hcv之外的小核糖核酸病毒科和/或黄病毒科病毒感染，可被用于与式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物组合的附加试剂的示例，包括但不限于利巴韦林和干扰素(包括本文所述的那些)。
对于hcv的治疗，可用于与式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物组合的附加试剂的示例，包括但不限于目前用于治疗hcv的常规标准护理中的试剂，hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、ns5a抑制剂、其他抗病毒化合物、式(aa)的化合物(包括药学上可接受的盐和可包括式(aa)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)、式(bb)的化合物(包括药学上可接受的盐和可包括式(bb)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)、式(cc)的化合物(包括药学上可接受的盐和可包括式(cc)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)、式(dd)的化合物(包括药学上可接受的盐和可包括式(dd)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)、式(ee)的化合物(包括药学上可接受的盐和可包括式(ee)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)、式(ff)的化合物(包括药学上可接受的盐和可包括式(ff)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)、和/或它们的组合。在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与本文所述的一种、两种、三种或更多种附加试剂一起使用。
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与目前用于常规的标准治疗疗法的试剂组合使用。例如，为治疗hcv，本文所公开的化合物可与聚乙二醇化的干扰素-α-2a(商品名
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可替代目前用于常规的标准治疗疗法的试剂。例如，为治疗hcv，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可被用于替代利巴韦林。
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与干扰素，诸如聚乙二醇化的干扰素组合使用。合适的干扰素的示例包括但不限于，聚乙二醇化的干扰素-α-2a(商品名
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与hcv蛋白酶抑制剂组合使用。hcv蛋白酶抑制剂的示例的非限制性列表包括下列：vx-950
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与hcv聚合酶抑制剂组合使用。在一些实施方案中，hcv聚合酶抑制剂可以为核苷抑制剂。在其它实施方案中，hcv聚合酶抑制剂可以为非核苷抑制剂。适宜的核苷抑制剂的示例包括但不限于，rg7128、psi-7851、psi-7977、tnx-189、psi-352938、psi-661、4’-叠氮基尿苷(包括叠氮基尿苷的已知前药)、gs-6620、idx-184和tmc649128、和/或它们的组合。示例性核苷抑制剂的非限制性列表包括图2中编号为2001-2012的化合物。适宜的非核苷抑制剂的示例包括但不限于，abt-333、ana-598、vx-222、hcv-796、bi-207127、gs-9190、pf-00868554
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与ns5a抑制剂组合使用。ns5a抑制剂的示例包括bms-790052、ppi-461、ach-2928、gs-5885、bms-824393和/或它们的组合。示例性ns5a抑制剂的非限制性列表包括图4中编号为4001-4012的化合物。适用于与式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物组合使用的附加ns5a抑制剂包括a-832、ppi-1301和公开于pct公布wo2012/142085中的那些。
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与其他抗病毒素化合物组合使用。其他抗病毒化合物的示例包括但不限于debio-025、mir-122抑制剂(例如，米雷韦森(spc3649))、环孢菌素a和/或它们的组合。示例性其它抗病毒化合物的非限制性列表包括图5中编号为5001-5011的化合物。
对于式(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)和(ff)中的每一者，或前述任一者的药学上可接受的盐，每个变量仅适用于每个单独的式。例如，对于式(aa)的化合物，在式(aa)的化合物下描述的变量仅涉及式(aa)的化合物而不涉及式(bb)的化合物或该联合治疗部分中提供的任何其他式，除非另有说明。
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与式(aa)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含式(aa)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物组合物(参见，2012年12月20日提交的美国专利公布2013/0164261a1，其内容全文以引用方式并入)组合使用：
其中：baa1可以任选地被取代的杂环碱基或任选地被取代的具有被保护的氨基基团杂环碱基；raa1可选自o-、oh、任选地被取代的n-连接的氨基酸和任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物；raa2可为不存在或选自氢、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基，并且
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与式(bb)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含式(bb)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物组合物(参见，2012年6月28日公布的美国专利公布2012/0165286，其内容全文以引用方式并入)组合使用：
其中：bbb1可以任选地被取代的杂环碱基或任选地被取代的具有被保护的氨基基团杂环碱基；xbb可为o(氧)或s(硫)；rbb1可选自-zbb-rbb9、任选地被取代的n-连接的氨基酸和任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物；zbb可选自o(氧)、s(硫)和n(rbb10)；rbb2和rbb3可独立地选自氢、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c2-6烯基、任选地被取代的c2-6炔基、任选地被取代的c1-6卤代烷基和任选地被取代的芳基(c1-6烷基)；或者rbb2和rbb3可合在一起以形成选自任选地被取代的c3-6环烷基、任选地被取代的c3-6环烯基、任选地被取代的c3-6芳基和任选地被取代的c3-6杂芳基的基团；rbb4可选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选地被取代的c1-6烷基、任选地被取代的c2-6烯基、任选地被取代的c2-6炔基和任选地被取代的丙二烯基；rbb5可为氢或任选地被取代的c1-6烷基；rbb6可选自氢、卤素、叠氮基、氨基、氰基、任选地被取代的c1-6烷基、-orbb11和-oc(＝o)rbb12；rbb7可选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选地被取代的c1-6烷基、-orbb13和-oc(＝o)rbb14；rbb8可选自氢、卤素、叠氮基、氰基、任选地被取代的c1-6烷基、-orbb15和-oc(＝o)rbb16；rbb9可选自任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基(c1-6烷基)、任选地被取代的杂芳基(c1-6烷基)和任选地被取代的杂环基(c1-6烷基)；rbb10可选自氢、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烯基、任选地被取代的炔基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的环烯基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基、任选地被取代的芳基(c1-6烷基)、任选地被取代的杂芳基(c1-6烷基)和任选地被取代的杂环基(c1-6烷基)；rbb11、rbb13和rbb15可独立地为氢、或任选地被取代的c1-6烷基；并且rbb12、rbb14和rbb16可独立地为任选地被取代的c1-6烷基或任选地被取代的c3-6环烷基。在一些实施方案中，rbb2和rbb3中的至少一者不是氢。示例性式(bb)的化合物的非限制性列表包括图8中编号为8000-8016的化合物。
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与式(cc)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含式(cc)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物组合物(参见，2012年3月22日公布的美国专利公布2012/0071434，其内容全文以引用方式并入)组合使用：
其中bcc1可以任选地被取代的杂环碱基或任选地被取代的具有被保护的氨基基团杂环碱基；rcc1可选自o-、oh、任选地被取代的n-连接的氨基酸和任选地被取代的n-连接的氨基酸酯衍生物；rcc2可选自任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环基，并且
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与式(dd)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含式(dd)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物组合物(参见，2015年4月16日公布的美国专利公布2015/0105341，其内容全文以引用方式并入)组合使用：
其中：b1a可以任选地被取代的杂环碱基或任选地被取代的具有被保护的氨基基团杂环碱基；-------可不存在或单键，前提条件是两者----均不存在，或两者都是单键；当--------两者都不存在时，则z1可为不存在，o1可为or1a，r3a可选自h、卤素、oh、-oc(＝o)r”a和任选地被取代的o-连接的氨基酸，r4a可选自h、oh、卤素、n3、-oc(＝o)r”b、任选地被取代的o-连接的氨基酸，并且nr”b1r”b2或者r3a和r4a两者可均为经由羰基连接的氧原子以形成5-元环；当--------各自为单键时，则z1可以为
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与式(ee)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含式(ee)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物组合物(参见，2014年6月26日公布的pct专利公布wo2014/100505，其内容全文以引用方式并入)组合使用；
其中；b1可选自任选地被取代的
在一些实施方案中，式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或包含式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐的药物组合物可与式(ff)的化合物、或其药学上可接受的盐、或包含式(ff)的化合物、或其药学上可接受的盐的药物组合物组合物(参见，2014年6月26日公布的pct专利公布wo2014/100498，其内容全文以引用方式并入)组合使用；
其中；b1可为任选地被取代的
本文所述的一些实施方案涉及改善或治疗小核糖核酸病毒和/或黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，与一种或多种选自干扰素、利巴韦林、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物、式(dd)的化合物、式(ee)的化合物和式(ff)的化合物的试剂组合，或前述化合物任一者的药学上可接受的盐接触被所述病毒感染的细胞。本文所述的一些实施方案涉及一种改善或治疗hcv感染的方法，所述方法可包括使由hcv感染的细胞与有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐与选自下列的一种或多种试剂的组合进行接触：干扰素、病毒唑、hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、ns5a抑制剂、抗病毒化合物、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物、式(dd)的化合物、式(ee)的化合物、式(ff)的化合物，或前述化合物中任一者的药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及改善或治疗小核糖核酸病毒和/或黄病毒科病毒感染的方法，所述方法可包括用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，与一种或多种选自干扰素、利巴韦林、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物、式(dd)的化合物、式(ee)的化合物和式(ff)的化合物的试剂组合，或前述化合物任一者的药学上可接受的盐施用给遭受所述病毒感染的受试者。本文所述的一些实施方案涉及一种改善或治疗hcv感染的方法，所述方法可包括施用给遭受hcv感染的受试者有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐与选自下列的一种或多种试剂的组合进行接触：干扰素、病毒唑、hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、ns5a抑制剂、抗病毒化合物、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物、式(dd)的化合物、式(ee)的化合物、式(ff)的化合物，或前述化合物中任一者的药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及抑制小核糖核酸病毒和/或黄病毒科病毒复制的方法，所述方法可包括用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，与一种或多种选自干扰素、利巴韦林、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物、式(dd)的化合物、式(ee)的化合物和式(ff)的化合物的试剂组合，或前述化合物任一者的药学上可接受的盐接触被所述病毒感染的细胞。本文所述的一些实施方案涉及一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法可包括使被丙型肝炎病毒感染的细胞与有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐与选自下列的一种或多种试剂的组合进行接触：干扰素、病毒唑、hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、ns5a抑制剂、抗病毒化合物、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物、式(dd)的化合物、式(ee)的化合物、式(ff)的化合物，或前述化合物中任一者的药学上可接受的盐。
本文所述的一些实施方案涉及抑制小核糖核酸科和/或黄病毒科病毒复制的方法，所述方法可包括用有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐，与一种或多种选自干扰素、利巴韦林、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物、式(dd)的化合物、式(ee)的化合物和式(ff)的化合物的试剂组合，或前述化合物任一者的药学上可接受的盐施用给被所述病毒感染的受试者。本文所述的一些实施方案涉及一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，所述方法可包括施用给被丙型肝炎病毒感染的受试者有效量的式(i)和/或(ii)的化合物，或前述任一者的药学上可接受的盐与选自下列的一种或多种试剂的组合进行接触：干扰素、病毒唑、hcv蛋白酶抑制剂、hcv聚合酶抑制剂、ns5a抑制剂、抗病毒化合物、式(aa)的化合物、式(bb)的化合物、式(cc)的化合物、式(dd)的化合物、式(ee)的化合物、式(ff)的化合物，或前述化合物中任一者的药学上可接受的盐。在本文所述的一些示例中，这些试剂的组合可用于治疗、改善和/或抑制病毒和/或病毒感染，其中所述病毒可为小核糖核酸病毒科和/或黄病毒科病毒，并且所述病毒感染可为小核糖核酸病毒科和/或黄病毒科病毒感染。
实施例
在以下实施例中进一步详细公开了其它实施方案，这些实施例不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
中间体1
三苯甲酸-(2r，3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-2，3，4-三酯
化合物b：在室温下(室温)，向化合物a(二苯甲酸-(2r，3r，4s，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-羟基四氢呋喃-2，4-二酯，15g，32.4mmol)于acn(acn，150ml)中的溶液添加ibx(2-碘酰基苯甲酸)(18.18g，64.9mmol)。在80℃下持续搅拌该溶液16小时，然后冷却至室温过滤该固体，并且在减压下浓缩所得的溶液以提供为黄色固体的化合物b(二苯甲酸-(2r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-氧代四氢呋喃-2，4-二酯，14.1g，94％)。msm/z(esi)：461[m+h]+。
化合物c：在-78℃至-30℃下，向化合物b(20g，43.4mmol)于thf(200ml)中的溶液添加乙炔基溴化镁(0.5m于thf中，348ml)。在-30℃持续搅拌该溶液2小时。通过添加饱和nh4cl溶液(500ml)猝灭该反应。用乙酸乙酯(ea，2×500ml)提取该溶液。将该提取物置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩，以提供为棕色固体的化合物c(二苯甲酸-(2r，3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2，4-二酯，18.7g，粗品)。msm/z(esi)：509[m+na]+。
中间体1：向化合物c(5g，10.3mmol)于dcm(50ml)中的溶液添加dmap(2.51g，20.6mmol)和三乙胺(3.12g，30.8mmol)。然后在0℃添加苯甲酰氯(4.35g，31mmol)。在室温持续搅拌该溶液16小时，用dcm(500ml)稀释，并用nahco3溶液(500ml)洗涤。将该溶液置于无水na2so4上方干燥，过滤并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有ea∶pe(石油醚)(1∶10-1∶5)的硅胶柱上，以提供为白色固体的中间体1(三苯甲酸-(2r，3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-2，3，4-三酯，4.1g，68％)。msm/z(esi)：613[m+na]+。
中间体2
三苯甲酸-(3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2，3，4-三酯
化合物e：向化合物d((3r，4r，5r)-3，4-二羟基-5-(羟甲基)-3-甲基二氢呋喃-2(3h)-酮，20g，122.1mmol)于吡啶(200ml)中的溶液添加苯甲酰氯(86.8g，617mmol)。在室温持续搅拌该溶液16小时。通过添加meoh(50ml)猝灭该反应。在减压下浓缩该混合物，用ea(1000ml)稀释，并用nahco3洗涤(水溶液，2×500ml)。将该溶液置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有ea/pe(1∶2)的硅胶柱上，以提供为白色固体的化合物e(二苯甲酸-(3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-甲基-2-氧杂四氢呋喃-3，4-二酯，50g，82％)。esi-ms：m/z475[m+h]+。
化合物f：向化合物e(60g，120mmol)于thf(400ml)中的溶液添加lial(t-buo)3h(1m于thf中，189.7ml)。在室温持续搅拌该溶液4小时，通过添加1nhcl(2000ml)猝灭，并用ea(2×2000ml)提取。合并有机层，用nahco3洗涤(水溶液，2000ml)。将该溶液置于无水na2so4上方干燥，过滤并在真空下浓缩，以提供为无色油的化合物f(二苯甲酸-(3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-2-羟基-3-甲基四氢呋喃-3，4-二酯，粗品，60g)。esi-ms：m/z：477[m+h]+。
中间体2：在室温向化合物f(65g，129.6mmol)于吡啶(600ml)中的溶液添加苯甲酰氯(57.3g，407.6mmol)在60℃持续搅拌该溶液4小时。通过添加meoh(50ml)猝灭该反应。在减压下浓缩该溶液，然后用ea(1000ml)稀释，用nahco3洗涤(水溶液，2×500ml)。将该溶液置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有ea/pe(1∶4)的硅胶柱上，以提供为黄色固体的中间体2(三苯甲酸-(3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2，3，4-三酯，70g，88％)。esi-ms：m/z603[m+na]+。
中间体3
苯甲酸-((2r，3r，4r)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯
中间体3根据reddy等人，j.org.chem.(2011)76(10)，3782-3790制备，所述文献以引用方式并入本文用于制备中间体3的有限之目的。在-20℃，向化合物g(苯甲酸-((2r，3r，4r)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲酯，10g，26.9mmol，参见wang等人，j.org.chem.(2009)74(17)：6819-6824)于thf(46ml)中的溶液添加三叔丁氧基氢化铝锂(1m，于thf中，40ml)。在-20℃，持续搅拌所得的溶液1小时。在0℃以下，用ea(100ml)猝灭该反应，之后进行nh4cl(10ml)饱和水溶液。所得溶液用150ml的ea稀释，用200ml的3nhcl和200ml的nahco3饱和水溶液洗涤，置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有ea/pe(2∶3)的硅胶柱上，这提供为无色油的中间体3(苯甲酸-((2r，3r，4r)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯，9.28g(92％，α/β＝1/3))。
中间体4
苯甲酸-((2r，3r，4r，5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-溴-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯
中间体3(苯甲酸-((2r，3r，4r)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯)(α/β＝1/3)在50℃保存48小时，α/β＝1/3变成α/β＝1/20。在-20℃，向中间体3(5g，13.4mmol，α/β＝1/20)于dcm(50ml)中的溶液添加ph3p(4.9g，18.7mmol)。在-20℃持续搅拌所得的溶液15分钟，并在-20℃添加四溴化碳(6.63g，20mmol)。在-20℃持续搅拌所得的溶液5小时，然后通过添加硅胶(5g)猝灭并过滤。在减压下浓缩该溶液。该残余物被应用到具有ea/pe(1∶6)的硅胶柱上。这导致2.41g(43％)的为无色油的中间体4(苯甲酸-((2r，3r，4r，5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-溴-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯)。esi-ms：m/z437，439[m+h]+。
中间体5
3，5-双(甲硫基)-1，2，4-三嗪-6-胺
向1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮(25.0g，221mmol)于h2o(350ml)中的溶液滴加br2(77.5g，485mmol)。在25℃持续搅拌该混合物24小时。过滤该混合物以给出白色固体。在减压下干燥该固体。获得为白色固体的6-溴-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮(40g，47.1％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ＝12.55(s，1h)，12.29(s，1h)。
在密封管中，用cu(331mg，5.2mmol，37μl)和nh3(50ml)处理6-溴-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮(10.0g，52.1mmol)，并且该反应在80℃持续搅拌48小时。将该混合物冷却一直到-40℃并且nh3(液体)被挥发。用热h2o(400ml)溶解该粗产品，并且用hcl调节所得的溶液至ph4。过滤所得的悬浮液，溶解于nh4oh稀的水溶液中并再次过滤。用hcl酸化该滤液直至沉淀形成，并且过滤该悬浮液以给出白色固体。获得为白色固体的6-氨基-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮(15.40g，120.2mmol，57.7％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ＝11.72(s，1h)，10.87(s，1h)，5.94(d，j＝3.7hz，2h)。
向6-氨基-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮(7.70g，60.1mmol)于吡啶(500ml)中的溶液添加p2s5(29.40g，132mmol，14.1ml)。在130℃持续搅拌该混合物7小时。减压下移除溶剂，并将该残余物溶解于h2o(500ml)中。在100℃持续搅拌该悬浮液，然后使其静置18小时。通过过滤收集该固体，溶解于h2o(300ml)，并用nh4oh调节至ph10。用活性炭处理该溶液，过滤，并且该滤液用hcl酸化。减压下浓缩后，获得为棕色固体的6-氨基-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二硫酮(10.0g，51.9％收率)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ＝14.25(s，1h)，13.02(s，1h)，6.63(s，2h)。
向6-氨基-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二硫酮(5.20g，32.5mmol)于dcm(400ml)中的溶液添加diea(25.17g，194.8mmol，34.0ml)和mei(13.4g，94.4mmol，5.9ml)。在室温持续搅拌该混合物12小时。减压下浓缩后，在具有pe/ea(10∶1-1∶2)的硅胶柱上纯化该残余物。获得为黄色固体的中间体5(3，5-双(甲硫基)-1，2，4-三嗪-6-胺，5.0g，26.6mmol，81.8％收率)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ＝4.65(s，2h)，2.60-2.61(m，6h)。
实施例1
化合物1、2和3
在室温向三苯甲酸-((2r，3r，4r，5r)-5-(苯甲酰氧基)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-2，3，4-三酯(中间体1，4.0g，6.8mmol)于acn(40ml)中的溶液添加6-氯-9h-嘌呤(2.09g，13.5mmol)。然后在0℃添加dbu(5.88g，38.6mmol)。在0℃持续搅拌该溶液15分钟，然后在0℃，伴随搅拌滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(12.05g，54.2mmol)。在0℃持续搅拌该溶液15分钟，然后70℃在16小时。用ea(500ml)稀释该溶液，并用饱和nahco3溶液(200ml)洗涤。将该溶液置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有ea∶pe(1∶5-1∶3)硅胶柱上。获得为黄色固体的化合物1-1(二苯甲酸-(2r，3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-2-(6-氯-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基四氢呋喃-3，4-二酯，1.5g，36％)。msm/z(esi)：623[m+h]+。
向化合物1-1(1.5g，2.4mmol)于1，4-二氧六环(15ml)中的溶液添加氨(30％，30ml)。在110℃，在密封管中持续搅拌该溶液12小时。将该溶液冷却至室温并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有ea∶meoh(30∶1-10∶1)的硅胶柱上。获得为黄色固体的化合物1-2((2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，520mg，74％)。msm/z(esi)：292[m+h]+。
向化合物1-2(5g，17.2mmol)于吡啶(50ml)中的溶液添加三甲基氯硅烷(18.65g，171.7mmol)。在室温持续搅拌该溶液8小时添加4-甲氧基三苯基氯甲烷(26.45g，85.9mmol)和4-二甲氨基吡啶(415mg，3.4mmol)。使该溶液在40℃持续反应24小时。用ea(500ml)稀释该溶液，用水(500ml)洗涤并置于无水na2so4上方干燥。过滤掉该固体，并且在减压下浓缩所得的溶液。添加thf(50ml)和四丁基氟化铵(1m，于thf中，34.4ml)，并且使该反应在室温继续进行2小时。用ea(500ml)稀释该溶液，并用水(500ml)洗涤，置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。该残余物在硅胶上用dcm∶meoh(40∶1-20∶1)纯化。获得为白色固体的化合物1-3((2r，3r，4r，5r)-3-乙炔基-5-(羟甲基)-2-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇，5g，41％)。msm/z(esi)：564。
在0℃，向化合物1-3(5g，8.9mmol)和pph3(2.79g，10.5mmol)以及咪唑(713.5mg，10.5mmol)于thf(50ml)中的溶液添加碘(2.47g，9.7mmol)的溶液。在室温持续搅拌该溶液2小时，用ea(500ml)稀释，并用硫代硫酸钠(水溶液)(500ml)洗涤。将该溶液置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。该残余物在硅胶上用dcm∶meoh(40∶1)纯化。获得为白色固体的化合物1-4((2r，3r，4r，5s)-3-乙炔基-5-(碘甲基)-2-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇，3.8g，51％)。msm/z(esi)：674[m+h]+。
在60℃，持续搅拌化合物1-4(3g，4.5mmol)于5％naome的meoh(30ml)溶液4小时。用乙酸调节该溶液的ph值至7。在减压下浓缩该溶液。该残余物被应用到具有dcm∶meoh(40∶1)的硅胶柱上。获得为白色固体的化合物1-5((2r，3r，4s)-3-乙炔基-2-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-5-亚甲基四氢呋喃-3，4-二醇，1.5g，56％)。msm/z(esi)：546[m+h]+。
在0℃，向化合物1-5(500mg，0.9mmol)于dcm(4ml)中的溶液添加3-氯过氧苯甲酸(70％，450mg，1.8mmol)于dcm(2ml)中的溶液。在0℃，添加tea·3hf(0.73g，4.5mmol)。在室温持续搅拌该溶液2小时，然后减压下浓缩。该残余物被应用到具有dcm∶meoh(40∶1)的硅胶柱上。获得为白色固体的化合物1-6((2s，3s，4r，5r)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)-5-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇，87.5mg，15％)。msm/z(esi)：582[m+h]+。
向化合物1-6(300mg，0.52mmol)于二氧杂环己烷(3ml)中的溶液添加5％tfa(6ml)。在室温持续搅拌该溶液2小时用氨(30％)调节该溶液的ph值至8。在减压下浓缩该溶液。该粗产物(300mg)通过制备型-hplc纯化，具有下列条件：atlantis制备型t3obd柱，19*250mm10u；流动相，水/acn(3-15％acn，12分钟内)；检测器，uv254nm。获得为白色固体的化合物1((2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，70.1mg，42％)。msm/z(esi)：310[m+h]+。
向化合物1(40mg，0.13mmol)于吡啶(2.4ml)中的溶液添加乙酸酐(52.8mg，0.52mmol)。在25℃持续搅拌该溶液20小时。通过添加meoh(1ml)猝灭该反应。减压下浓缩后，在硅胶上用dcm∶meoh(10∶1)纯化该残余物。获得为白色固体的化合物2(乙酸-((2s，3s，4r，5r)-3-乙酰氧基-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯，31.2mg，61％)。msm/z(esi)：394[m+h]+。
向化合物1(50mg，0.16mmol)于吡啶(3ml)中的溶液添加异丁酸酐(153.5mg，0.97mmol)。在室温持续搅拌该溶液48小时通过添加meoh(1ml)猝灭该反应。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有dcm∶meoh(10∶1)的硅胶柱上。获得为白色固体的化合物3(异丁酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-酯，37.5mg，52％)。msm/z(esi)：450[m+h]+。
实施例2
化合物4：(2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇
2-氟腺苷(1.6g，10.4mmol)与无水甲苯(3×5ml)共蒸发，然后悬浮于1，2-dce(60ml)中。添加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu，2.01ml，13.9mmol，2.0当量)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(tmsotf，7.6ml，41.8mmol)。将混合物加热至65℃持续30分钟。在65℃，添加1，2-dce(40ml)中的中间体1(4.1g，7mmol，1.0当量)。在65℃持续搅拌10分钟后，将该混合物回流(100℃)18小时。将该混合物冷却至室温用ea(250ml)稀释该溶液，用饱和nahco3溶液(1×50ml)洗涤、过滤、置于无水na2so4上方干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(0-80％ea，于己烷中，v/v)纯化该粗残余物，以提供为白色固体的化合物4-1(二苯甲酸(2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-3，4-二酯，3.1g，72％)。msm/z(esi)：622.15[m+h]+。
将化合物4-2(150mg，0.24mmol)悬浮于nh3/meoh(6n，10ml)，并且将该混合物加热至55℃，持续16小时。然后将该混合物蒸发至干。通过硅胶柱层析纯化(3-25％meoh，于dcm中，v/v)该粗残余物，以提供为白色固体的化合物4((2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，44mg，59％)。msm/z(esi)：310[m+h]+。
实施例3
化合物5：(2r，3r，4r，5r)-2-(2，6-二氨基-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇
中间体1(500mg，0.85mmol)与无水甲苯(3×5ml)共蒸发，并溶解于无水acn(5ml)中。在室温添加2-氟-6-氯-9h-嘌呤(292mg，1.7mmol)在0℃添加1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(721μl，4.8mmol)。在0℃，持续搅拌该溶液15分钟。在0℃，伴随搅拌，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(1.2ml，6.8mmol)。在0℃，持续搅拌该溶液15分钟，温热至70℃，并且持续搅拌18小时。将该溶液冷却至室温，用ea(50ml)稀释该溶液，用饱和nahco3(1×15ml)洗涤并置于无水na2so4上方干燥。在硅胶上纯化(0-50％ea于己烷中，v/v)该粗残余物，以提供为白色固体的化合物5-1(二苯甲酸-(2r，3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-2-(6-氯-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基四氢呋喃-3，4-二酯，349mg，65％)。msm/z(esi)：641.15[m+h]+。
将化合物5-1(45mg，0.07mmol)悬浮于nh3/meoh(6n，6ml)中，并且将该混合物加热至110℃，持续28小时。将该混合物蒸发至干，并通过制备型-hplc(缓冲液a：50mmteaa，于h2o中，缓冲液b：50mmteaa，于acn中，具有在20分钟内，0-30％的线性梯度增加)纯化，以提供为白色固体的化合物5((2r，3r，4r，5r)-2-(2，6-二氨基-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，10.3mgs，46％)。msm/z(esi)：307[m+h]+。
实施例4
化合物6：(2s，3s，4r，5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇
在25℃，向化合物6-1a(4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶，2.21g，14.4mmol)于acn(300ml)中的溶液添加nah(2.88g，72.1mmol，60％纯度)。持续搅拌该混合物30分钟，并且添加化合物6-1(((3r，4r，5r)-2-溴-4-((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-3-醇，8.0g，14.4mmol，如在wo2010/015643中所述制备，该文献因其描述制备化合物6-1的特定用途以引用方式并入本文)。在25℃持续搅拌该混合物12小时。通过添加10％柠檬酸溶液(20ml)猝灭该反应，并且在减压下浓缩该溶液。用dcm(100ml)溶解该残余物。用h2o(2×100ml)洗涤该溶液，置于无水naso4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱层析(pe∶ea＝40∶1-5∶1)纯化该残余物，以给出为黄色固体的化合物6-2(5.5g，60.8％)。
在-78℃，向化合物6-2((2r，3r，4r，5r)-2-(4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-3-醇，4.20g，6.7mmol)于dcm(40ml)中的溶液添加bcl3(1m，8.71ml)。在0℃持续搅拌该混合物1小时。用异丙醇(15ml)猝灭该反应，并持续搅拌30分钟。将该混合物浓缩至干。通过柱层析(dcm∶meoh＝50∶1-5∶1)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物6-3((2r，3r，4r，5r)-2-(4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，1.5g，72.4％)。esi-ms：m/z＝309.8[m+1]+。
向化合物6-3(185mg，597.35μmol)于thf(2ml)中的溶液添加i2(151.61mg，597.35μmol)、pph3(313mg，1.2mmol)和咪唑(81.3mg，1.2mmol)。在25℃持续搅拌该混合物12小时。通过添加饱和na2s2o3溶液(2ml)猝灭该反应，并且用ea(3×10ml)提取。在减压下浓缩该有机层。通过柱层析(pe∶ea＝20∶1-5∶1)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物6-4((2r，3r，4r，5s)-2-(4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基-5-(碘甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，170mg，67.82％)。esi-ms：m/z＝419.8[m+1]+。
在0℃，向化合物6-4(2.0g，4.8mmol)于thf(20ml)中的溶液添加dbu(10.89g，71.6mmol)。在25℃持续搅拌该混合物5小时。通过添加hoac溶液调节该混合物至ph7，并且用ea(40ml)提取。在减压下浓缩该有机层。通过柱层析(pe∶ea＝20∶1-5∶1)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物6-5((2r，3r，4s)-2-(4-氯-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基-5-亚甲基四氢呋喃-3，4-二醇，900.0mg，60.1％)。
在90℃，将化合物6-5(810mg，2.8mmol)经受nh3(1)，持续11小时。移除氨，并且在硅胶上(3-15％meoh/dcm，v/v)纯化该残余物，以提供为白色固体的化合物6-6((2r，3r，4s)-2-(4-氨基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基-5-亚甲基四氢呋喃-3，4-二醇，625mg，82％)。msm/z[m+h]+(esi)：272.95。
化合物6-6(590mg，2.2mmol)与无水吡啶(2×20ml)共蒸发，并溶解于无水吡啶(25ml)中。在室温添加甲氧基氯化三苯甲烷(1.46g，4.8mmol)在45℃持续搅拌20小时后，用ea(50ml)稀释该混合物，并用饱和nahco3(20ml)水溶液和饱和nacl(20ml)水溶液洗涤。通过柱层析(0-80％ea，于己烷中，v/v)纯化该粗品，以提供为白色固体的化合物6-7((2r，3r，4s)-3-乙炔基-2-(4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-亚甲基四氢呋喃-3，4-二醇，675mg，58％)。msm/z[m+h]+(esi)：545.10。
化合物6-7(470mg，0.86mmol)与无水甲苯(2×20ml)共蒸发，并溶解于无水dcm(6ml)中。将此混合物冷却至0℃。在0℃，添加3-氯过氧苯甲酸(70％，297mg，1.7mmol)于dcm(2ml)中的溶液，之后进行tea·3hf(0.7lml，4.3mmol)。在室温持续搅拌该溶液2小时，然后减压下浓缩。通过柱层析(0-10％meoh，于dcm中，v/v)纯化该粗品，以提供为白色固体的化合物6-8((2s，3s，4r，5r)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)-5-(4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二醇，75mg，15％)。msm/z(esi)：581.10[m+h]+。
使化合物6-8(102mg，0.18mmol)经受于acn(0.525mmol，0.4m，1.3ml)中的hcl。在室温持续搅拌8小时后，将该溶液蒸发至干，并在硅胶上(3-25％meoh，于dcm中，v/v)，以提供为白色固体的化合物6((2s，3s，4r，5r)-5-(4-氨基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，25.4mg，48％)。msm/z(esi)：308.95[m+h]+。
化合物1-6的结构汇总于下表2中。
表2
实施例5
化合物7：(2s，3s，4r，5r)-5-(4-氨基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇
在室温，n2下，向4-氯-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶(2.29g，13.33mmol，1当量)于acn(135.00ml)中的悬浮液一次性添加nah(1.60g，40mmol，60％纯度，3.00当量)。在室温持续搅拌该混合物1小时，然后添加化合物6-1((3r，4r，5r)-2-溴-4-((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-3-醇，7.40g，13.33mmol，1当量)于acn(130ml)中的溶液。在25℃持续搅拌该反应4小时，用饱和柠檬酸水溶液中和(至ph7)，并用ea(160ml)和水(40ml)稀释。用ea(80ml*2)提取该水相，并且用盐水(50ml*2)洗涤合并的有机相，用无水na2so4干燥、过滤并真空中浓缩。通过柱层析(sio2，pe/ea＝20/1至3/1)纯化该残余物，以给出为棕色油的化合物7-1((2r，3r，4r，5r)-2-(4-氯-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-3-醇，5.60g，粗品)，其使用制备型hplc被进一步纯化，以提供(2g，35.8％)的为白色固体的化合物7-1。lcms：esi-ms：m/z＝643.8[m+h]+。
在-78℃，n2下，向7-1(2.00g，3.10mmol，1当量)于dcm(25.00ml)中的溶液滴加bcl3(1m，24.80ml，8当量)。在0℃持续搅拌该混合物2小时，然后在0℃，用i-proh(8ml)猝灭，并用nh3.h2o中和至ph＝7。在减压下浓缩该混合物，并且通过柱层析(sio2，dcm/meoh＝20/1至5/1)纯化该残余物，以给出为白色固体的7-2((2r，3r，4r，5r)-2-(4-氯-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，700mg，2.14mmol，68.9％)。19fnmr(meod，376mhz)δ＝-170.78。lcms：esi-ms：m/z＝327.9[m+h]+。
向化合物7-2(1.17g，3.57mmol，1当量)于thf(20.00ml)中的溶液一次性添加pph3(1.87g，7.14mmol，2当量)和咪唑(486.14mg，7.14mmol，2.00当量)，之后滴加i2(1.36g，5.36mmol，1.08ml，1.50当量)于thf(20.00ml)中的溶液。在室温持续搅拌该反应混合物2小时。用饱和nas2o3(5ml)猝灭该反应混合物，并用ea(30ml)和水(20ml)稀释。用乙酸乙酯(25ml*2)提取该水相。用盐水(5ml)洗涤该合并的有机相，置于无水na2so4上方干燥、过滤并在低压下浓缩。通过柱层析(sio2，pe∶ea＝8/1至2.5/1)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物7-3((2r，3r，4r，5s)-2-(4-氯-5-氟-7h-比咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基-5-(碘甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，1.40g，3.20mmol，89.6％，100％纯度)。lcms：esi-ms：m/z＝438.0[m+h]+。
将化合物7-3(批次l，2.20g，5.03mmol，1当量)溶解于液体nh3(60ml)，然后在40℃，在密封管中持续搅拌该混合物1.5小时。在减压下浓缩该混合物，并且通过硅胶柱层析(0～5％meoh/dcm醚洗脱液)纯化该残余物。获得731mg的为白色固体的化合物7-4((2r，3r，4r，5s)-2-(4-氨基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基-5-(碘甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，73％纯度)和化合物7-5((2r，3r，4s)-2-(4-氨基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基-5-亚甲基四氢呋喃-3，4-二醇，2l％纯度)的混合物。
将化合物7-3(批次2，2.20g，5.03mmol，1.00当量)溶解于液体nh3(60.00ml)，然后在40℃，在密封管中持续搅拌该混合物1.5小时。减压浓缩混合物。通过硅胶柱层析(0～5％meoh/dcm醚洗脱液)纯化该残余物。获得711mg的为白色固体的化合物7-4((2r，3r，4r，5s)-2-(4-氨基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基-5-(碘甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，73％纯度)和化合物7-5((2r，3r，4s)-2-(4-氨基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基-5-亚甲基四氢呋喃-3，4-二醇，21％纯度)的混合物。化合物7-4的批次1和2(1.44g，73％纯度)被直接用于下一步而没有进一步纯化。lcms：esi-ms：m/z＝419.1[m+h]+。
向化合物7-4粗品(1.44g，2.51mmol，1当量)于thf(17ml)中的溶液添加dbu(1.91g，12.57mmol，1.89ml，5当量)。在室温持续搅拌该混合物16小时。用acoh中和该反应至ph7，并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析纯化(90％(ea/acn＝10∶1)/石油醚梯度的洗脱液)该残余物，以给出为白色固体的化合物7-5((2r，3r，4s)-2-(4-氨基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-乙炔基-5-亚甲基四氢呋喃-3，4-二醇，830mg，92％纯度，28％经过两步)。lcms：esi-ms：m/z＝291.0[m+h]+。
向化合物7-5(1.24g，4.27mmol，1当量)于dmf(5ml)添加咪唑(1.74g，25.62mmol，6当量)和tbscl(2.57g，17.08mmol，2.09ml，4当量)。在60℃持续搅拌该混合物16小时。将该反应混合物在介于h2o(100ml)和ea(150ml)之间分配。分离有机相，用盐水(100ml)洗涤，置于mgso4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(35％ea/石油醚的洗脱液)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物7-6(7-((2r，3r，4r)-3，4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-3-乙炔基-5-亚甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，1.42g，2.74mmol，64.1％，100％纯度)。lcms：esi-ms：m/z＝519.1[m+h]+。
向化合物7-6(1.42g，2.74mmol，1.00当量)于吡啶(9ml)中的溶液添加dmap(167.20mg，1.37mmol，0.5当量)和mmtrcl(2.11g，6.84mmol，2.5当量)。在60℃持续搅拌该混合物16小时。将该反应混合物在介于h2o(30ml)和ea(50ml)之间分配。分离有机相，用盐水(30ml)洗涤，置于mgso4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(15％ea/石油醚的洗脱液)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物7-7(7-((2r，3r，4r)-3，4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-3-乙炔基-5-亚甲基四氢呋喃-2-基)-5-氟-n-((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺，2.06g，2.50mmol，91.2％，96％纯度)。lcms：esi-ms：m/z＝791.3[m+h]+。
向化合物7-7(2.80g，3.54mmol，1当量)于thf(10ml)中的溶液添加tbaf(1m，10.62ml，3当量)。在室温搅拌混合物15分钟。在减压下浓缩混合物。通过硅胶柱层析(50-85％ea/石油醚的洗脱液)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物7-8((2r，3r，4s)-3-乙炔基-2-(5-氟-4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-亚甲基四氢呋喃-3，4-二醇，1.85g，3.19mmol，90.1％，97％纯度)。lcms：esi-ms：m/z＝563.3[m+h]+。
将化合物7-8(1.24g，2.20mmol，1当量)于acn(15ml)中的溶液用n，n-二乙胺三氢氟酸盐(532mg，3.30mmol，537.4μl，1.5当量)和nis(1.24g，5.50mmol，2.5当量)处理。将该混合物冷却至0℃，并在0℃持续搅拌1.5小时。在减压下浓缩混合物。通过硅胶柱层析(1～40％ea/石油醚的洗脱液)纯化该残余物，以给出粗产物。通过制备型-hplc(fa系统)纯化该粗产物，以给出为黄色固体的化合物7-9((2r，3s，4r，5r)-4-乙炔基-2-氟-5-(5-氟-4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(碘甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，468mg，594.5μmol，13.5％)。19fnmr(376mhz，cd3od)δ-111.37，-171.05。lcms：esi-ms：m/z＝709.1[m+h]+。
将化合物7-9(468mg，661μmol，1当量)于吡啶(4.4ml)中的溶液用dmap(40.4mg，330.3μmol，0.5当量)和苯甲酸苄酯(598mg，2.64mmol，498μl，4当量)处理。在60℃持续搅拌该混合物3小时，然后在20℃，通过添加饱和nahco3(30ml)猝灭，并用ea(45ml)提取。用盐水(35ml)洗涤该有机层，置于mgso4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(0～15％ea/石油醚的洗脱液)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物7-10(二苯甲酸-(2r，3s，4r，5r)-4-乙炔基-2-氟-5-(5-氟-4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(碘甲基)四氢呋喃-3，4-二酯，490mg，534.53μmol，80.9％，100％纯度)。19fnmr(cd3od，376mhz)δ＝-104.84，-168.27。lcms：esi-ms：m/z＝917.0[m+h]+，939.4[m+na]+。
向化合物7-10(490mg，534.5μmol，1当量)于dmf(13ml)中的溶液添加15-冠-5(1.30g，5.88mmol，1.17ml，11当量)和苯甲酸钠(770.3mg，5.35mmol，1.60ml，10当量)。在105℃持续搅拌该混合物36小时。过滤该混合物，然后用ea(100ml)稀释。用h2o(100ml)、饱和nahco3(100ml)、盐水(100ml)洗涤该合并的有机层，置于na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(15％ea/石油醚梯度的洗脱液)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物7-11(二苯甲酸-(2s，3s，4r，5r)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-4-乙炔基-2-氟-5-(5-氟-4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3，4-二酯，280mg，307.4μmol，57.5％，100％纯度)。lcms：esi-ms：m/z＝911.1[m+h]+。
将化合物7-11(280.00mg，307.38μmol，1当量)溶解于thf(2ml)和丁-1-胺(3.70g，50.59mmol，5ml，164.6当量)。在室温下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩混合物。通过硅胶柱层析(50％ea/石油醚的洗脱液)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物7-12((2s，3s，4r，5r)-4-乙炔基-2-氟-5-(5-氟-4-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，152mg，253.9μmol，82.6％，100％纯度)。
将化合物7-12(152mg，253.9μmol，1当量)用80％acoh(1.50ml)处理，在20℃持续搅拌6小时，然后在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(90％ea/石油醚的洗脱液)纯化该残余物，以给出粗产物。通过制备型-hplc(fa体系)纯化该粗产物，以给出为白色固体的化合物7((2s，3s，4r，5r)-5-(4-氨基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，44mg，133.5μmol，52.5％，99％纯度)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ8.10(s，1h)，7.26(d，j＝2.0hz，1h)，6.63(s，1h)，4.63(br，d，j＝19.1hz，1h)，3.82-3.72(m，2h)，2.63(s，1h)。19fnmr(376mhz，cd3od)δ-123.69，-169.71。lcms：esi-ms：m/z＝326.9[m+h]+。
实施例6
化合物8：(2s，3s，4r，5r)-5-(7-氨基-5-氟-3h-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇
向中间体1(1.59g，10.41mmol)于dce(29.00ml)中的溶液添加dbu(2.11g，13.88mmol)和tmsotf(9.26g，41.65mmol，7.53ml)。在65℃加热该混合物0.5小时。将dce(19.00ml)中的化合物8-1a(2-氟-9h-嘌呤-6-胺，4.1g，6.94mmol)添加到该混合物中。在100℃持续搅拌所得的混合物18小时，然后用ea(100ml)稀释，用饱和nahco3溶液(100ml)洗涤，并且置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱层析(石油醚/ea，10/1至1/1)纯化该残余物，以给出为黄色固体的化合物8-1(二苯甲酸-(2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-3，4-二酯，6.94g，72.4％，90％纯度)。lcms：esi-ms：m/z622.1[m+h]+。
向化合物8-1(5.7g，9.17mmol)于吡啶(30.5ml)中的溶液添加4-甲氧基三苯基氯甲烷(mmtrcl，7.08g，22.93mmol)和dmap(560.17mg，4.59mmol)。在60℃下搅拌混合物40小时，然后用ea(250ml)稀释。用饱和nahco3溶液(150ml)洗涤该混合物，并置于无水mgso4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱层析(石油醚/ea，20/1至1/1)纯化该残余物，以给出为黄色固体的化合物8-2(二苯甲酸-(2r，3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-乙炔基-2-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二酯，3.7g，41.1％，91％纯度)。esi-ms：m/z894.2[m+h]+，916.0[m+na]+。
在50℃持续搅拌nh3(7m，于meoh中，122.45ml)中的化合物8-2(1.8g，2.01mmol)12小时。在减压下浓缩该混合物，并且通过柱层析(dcm/meoh，100/1至10/1)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物8-3((2r，3r，4r，5r)-3-乙炔基-2-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，2.1g，79.8％，89％纯度)。esi-ms：m/z＝582.1[m+h]+。
向化合物8-3(2.1g，3.61mmol)于thf(2.7ml)和吡啶(4ml)中的溶液添加pph3(1.70g，6.50mmol)和咪唑(491.64mg，7.22mmol)。将thf(16ml)中的i2(1.37g，5.42mmol，1.09ml)添加至该混合物，然后将其在30℃持续搅拌16小时。用ea(15ml)提取该混合物，并用饱和硫代硫酸钠溶液(15ml)洗涤。将有机相置于无水na2so4上方干燥，并减压浓缩。通过柱层析(dcm/ea，20/3至5/1)纯化该残余物，以给出为淡黄色固体的化合物8-4((2r，3r，4r，5s)-3-乙炔基-2-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-5-(碘甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，1.78g，67.7％，95％纯度)。lcms：esi-ms：m/z692.1[m+h]+。
向化合物8-4(1.78g，2.57mmol)于thf(10ml)中的溶液添加dbu(1.96g，12.87mmol，1.94ml)，并且在室温持续搅拌12小时。用acoh(2ml)中和该混合物，并在减压下浓缩。通过柱层析(石油醚/ea，3/1至1/3)纯化该残余物，以给出为无色油的化合物8-5((2r，3r，4s)-3-乙炔基-2-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-5-亚甲基四氢呋喃-3，4-二醇，1.33g，91.7％，100％纯度)。esi-ms：m/z＝586.1[m+na]+。
在0℃，向化合物8-5(1.3g，2.31mmol)于acn(13ml)中的溶液添加n，n-二乙胺三氢氟酸盐(371.9mg，375.6μl)和nis(778.44mg，3.46mmol，1.50当量)并在0℃持续搅拌2小时。用ea(30ml)提取该混合物，并用饱和硫代硫酸钠溶液(25ml)和饱和k2co3溶液(25ml)洗涤。将有机相置于无水na2so4上方干燥，并减压浓缩。通过柱层析(石油醚/ea，20/1至1/2)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物8-6((2r，3s，4r，5r)-4-乙炔基-2-氟-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-2-(碘甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，1.43g，80.4％，92％纯度)。esi-ms：m/z＝710.1[m+h]+。
向化合物8-6(1.43g，2.0mmol)于吡啶(14ml)中的溶液添加dmap(123.12mg，1.01mmol)和苯甲酸苄酯(1.37g，6.05mmol，1.14ml)，并在65℃持续搅拌3小时。用ea(50ml)提取该混合物，并用nh4cl(50ml)的饱和溶液和nahco3(80ml)的饱和溶液洗涤。将有机相置于无水na2so4上方干燥，并减压浓缩。通过柱层析(石油醚/ea，100/1至3/1)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物8-7(二苯甲酸-(2r，3s，4r，5r)-4-乙炔基-2-氟-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-2-(碘甲基)四氢呋喃-3，4-二酯，1.1g，59.4％，99.8％纯度)。lcms：esi-ms：m/z＝918.2[m+h]+，940.2[m+na]+。
向化合物8-7(142mg，154.7μmol)于dmso(3ml)中的溶液添加苯甲酸钠(222.98mg，1.55mmol)和15-冠-5(374.90mg，1.70mmol)，并在105℃持续搅拌该混合物12小时。用ea(20ml)稀释该混合物，在硅藻土上过滤，并且用h2o(20ml)和盐水(20ml)洗涤该滤液，并置于无水na2so4上方干燥。在减压下浓缩所得的溶液。通过柱层析(石油醚的洗脱液/ea，20/1至1/1)纯化该残余物，以给出为黄色固体的化合物8-8(二苯甲酸-(2s，3s，4r，5r)-2-((苯甲酰氧基)甲基)-4-乙炔基-2-氟-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二酯，63mg，40.6％，91％纯度)。lcms：esi-ms：m/z912.2[m+h]+，935.2[m+na]+。
将化合物8-8(110mg，120.6μmol)用nh3/meoh(5ml，7.0m)处理。在室温下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩该反应混合物。通过制备型-hplc纯化该残余物(柱：phenomenexkinetexxb-c18150mm*30mm，5μm；流动相：[水(10mmnh4hco3)-acn]；b％：40％-70％，12分钟)，以给出为浅黄色油的化合物8-9((2s，3s，4r，5r)-4-乙炔基-2-氟-5-(2-氟-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，41mg，55％，97％纯度)。lcms：esi-ms：m/z600.1[m+h]+。
将化合物8-9(40mg，66.71μmol)溶解于acoh(0.8ml)和h2o(0.2ml)的混合物中，并在20℃持续搅拌1小时。用meoh(5ml)稀释该混合物，并在减压下浓缩。通过柱层析(dcm/meoh，60/1至20/1)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物8((2s，3s，4r，5r)-5-(7-氨基-5-氟-3h-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，16.3mg，72.5％，97.08％纯度)。1hnmr(400mhz，cd3cn)δ＝8.09(s，1h)，6.41(br，s，2h)，6.32(s，1h)，4.84-4.79(m，1h)，4.75(s，1h)，4.21(br，d，j＝9.5hz，1h)，3.91-3.88(m，1h)，3.81-3.78(m，2h)，2.52(s，1h)。ms：esi-ms：m/z＝328.08[m+h]+。
实施例7
化合物9：4-氨基-7-((2r，3r，4s，5s)-3-乙炔基-5-氟-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈
化合物10：4-氨基-7-((2r，3r，4s，5s)-3-乙炔基-5-氟-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-酰胺
在室温，n2下，向4-氯-5-碘-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.13g，4.05mmol，1当量)于acn(40.00ml)中的悬浮液一次性添加nah(729.00mg，12.15mmol，40％纯度，3当量)。在室温持续搅拌该混合物1小时，然后将化合物6-1((3r，4r，5r)-2-溴-4-((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-3-醇，2.25g，4.05mmol，1.00当量)于acn(40.00ml)中的溶液一次性添加至该混合物中。在室温持续搅拌该反应12小时，然后用ea(160ml)和水(40ml)稀释，并用饱和nahco3中和。用ea(100ml*2)提取该水相，并且用盐水(50ml*2)洗涤该合并的有机相，置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱层析(sio2，石油醚/ea，8/1至1/1)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物9-1((2s，3s，4r，5r)-2-((r)-4-氯-5-碘-7h-环戊[d]嘧啶-7-基)-4-((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-3-醇，2.00g，2.65mmol，32.76％)。
在室温，n2下，向化合物9-1(2.35g，3.12mmol，1当量)于dmf(24ml)中的溶液一次性添加zn(cn)2(915mg，7.80mmol，494.8μl，2.5当量)和pd(pph3)4(1.08g，936μmol，0.30当量)。在90℃持续搅拌该混合物1.5小时。将该混合物冷却至室温，并且将6个批次的产品合并到一起以逐步积累。用ea(450ml)稀释合并的混合物，在硅藻土上过滤，并且滤饼用ea(2×50ml)洗涤。用盐水(200ml)和水(200ml)稀释该滤液。用ea(2×150ml)提取该水相。用盐水(2×50ml)洗涤合并的有机相，置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱层析(sio2，石油醚∶ea，20∶1至5∶1)纯化该残余物，以给出为白色油的化合物9-2((r)-4-氯-7-((2s，3s，4r，5r)-4-((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-3-乙炔基-3-羟基四氢呋喃-2-基)-7h-环戊[d]嘧啶-5-甲腈，7.00g，10.72mmol，57.29％，100％纯度)。lcms：esi-ms：m/z＝652.9[m+h]+。
在-78℃，n2下，向化合物9-2(2.65g，4.06mmol)于dcm(35ml)中的溶液滴加bcl3(1m，32.48ml)。在0℃持续搅拌该混合物2小时。合并三个批次用于逐步积累。在0℃，用iproh(40ml)猝灭该反应混合物，并且用nh3/h2o中和该混合物ph7。在减压下浓缩该混合物，并且通过柱层析(sio2，dcm/meoh，20/1至5/1)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物9-3(4-氯-7-((2r，3r，4r，5r)-3-乙炔基-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈，3.65g，89.53％)。
向化合物9-3(1.4g，4.18mmol)于thf(40ml)中的溶液一次性添加咪唑(569.52mg，8.36mmol)和pph3(2.19g，8.36mmol)之后滴加12(1.59g，6.27mmol)于thf(20ml)中的溶液。在室温持续搅拌该混合物2小时，然后用饱和na2s2o3(8ml)猝灭，并且用ea(80ml)和水(20ml)稀释该混合物。用ea(45ml*2)提取该水相，并且合并的有机相用盐水(35ml)洗涤，置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱层析(sio2，pe/ea＝8/1至2.5/1)纯化该残余物，以给出为棕色固体的化合物9-4(4-氯-7-((2r，3r，4r，5s)-3-乙炔基-3，4-二羟基-5-(碘甲基)四氢呋喃-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈，4.25g，76.23％)。
将化合物9-4(2.1g，4.72mmol)用液体nh3(40ml)处理，并且在室温在密封管中持续搅拌该反应1.5小时。减压浓缩混合物。通过柱层析(sio2，石油醚/ea，1/1至1/9)纯化该残余物，以给出为棕色固体的化合物9-5(4-氨基-7-((2r，3r，4r，5s)-3-乙炔基-3，4-二羟基-5-(碘甲基)四氢呋喃-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈，3.5g，87.2％)。
在室温，n2下，向化合物9-5(1.75g，4.12mmol)于thf(17.5ml)中的溶液分批添加dbu(3.14g，20.6mmol，3.11ml)。在室温持续搅拌该混合物16小时。用thf(4ml)中的acoh中和该混合物至ph7。减压浓缩混合物。通过柱层析(sio2，石油醚/ea，1/1至1/9)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物9-6(4-氨基-7-((2r，3r，4s)-3-乙炔基-3，4-二羟基-5-亚甲基四氢呋喃-2-基)-7h-吡比咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈，2g，80.8％)。lcms：esi-ms：m/z＝297.9[m+h]+
在室温，n2下，向化合物9-6(1g，3.36mmol)于dmf(5ml)中的溶液一次性添加咪唑(1.37g，20.16mmol)和tbscl(2.03g，13.44mmol)。在55℃持续搅拌该混合物12小时。将该混合物冷却至室温。并用ea(80ml)和水(20ml)稀释。用ea(30ml*2)提取该水相。用盐水(20ml*2)洗涤合并的有机相，置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(pe/ea＝10/1至3/1)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物9-7(4-氨基-7-((2r，3r，4r)-3，4-双((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-3-乙炔基-5-亚甲基四氢呋喃-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈，2.38g，4.53mmol，67.4％)。lcms：esi-ms：m/z＝526.2[m+h]+
在室温，n2下，向化合物9-7(1.19g，2.26mmol)于thf(30ml)中的溶液一次性添加dmap(55.3mg，452.65μmol)和boc2o(1.48g，6.79mmol)。在室温持续搅拌该混合物12小时。减压下移除溶剂，并且通过柱层析(sio2，石油醚/ea，15/1至5/1)纯化该残余物，以给出为棕色油的化合物9-8(2.9g，78.6％)。lcms：esi-ms：m/z＝748.3[m+na]+。
在室温，n2下，向化合物9-8(1.45g，2.0mmol)于thf(800μl)中的溶液一次性添加tbaf(1m，7.99ml)。在室温持续搅拌该混合物15分钟。在减压下移除该反应混合物。通过柱层析(sio2，石油醚/ea，5/1至1/1)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物9-9(1.56g，78.4％)。lcms：esi-ms：m/z＝520.1[m+na]+。
在-30℃，n2下，向化合物9-9(批次1，200mg，402μmol)于dcm(3ml)中的溶液一次性添加et3n-3hf(64.8mg，402μmol，223μl)和nis(135.6mg，603μmol)。在-30℃持续搅拌该混合物2小时，然后用饱和nahco3(5ml)和饱和na2s2o3(5ml)的混合物猝灭。用ea(30ml)稀释混合物。用ea(15ml*2)提取该水相，并且用盐水(30ml)洗涤合并的有机相，置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱层析(sio2，石油醚/ea，10/1至1/1)纯化该残余物，以给出为棕色固体的化合物9-10(190mg，295.3μmol)。lcms指示产品包含两种异构体，并且比率为约5∶1。
在-30℃，n2下，向化合物9-9(批次2，680mg，1.37mmol)于dcm(11ml)中的溶液一次性添加et3n-3hf(220.9mg，1.37mmol，223μl)和nis(462.33mg，2.06mmol)。在-30℃持续搅拌该混合物2小时，然后用饱和nahco3(10ml)和饱和na252o3(10ml)的混合物猝灭。用ea(80ml)稀释混合物。用ea(35ml*2)提取该水相，并且用盐水(30ml)洗涤合并的有机相，置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过柱层析(sio2，石油醚/ea，10/1至1/1)纯化该残余物，以给出为棕色固体的化合物9-10(1.45g，2.25mmol)。
合并化合物9-10的批次1和2，并且通过制备型-hplc(fa系统)纯化(柱：phenomenexgeminic18250*5010u；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：35％-65％，11.2分钟)以给出为白色固体的化合物9-10(395mg，613.93μmol，53.85％)。lcms：esi-ms：m/z＝487.9[m+na]+。
在室温，n2下，向化合物9-10(800mg，1.24mmol，1当量)于dmf(2.5ml)中的溶液一次性添加咪唑(338.60mg，4.97mmol，4当量)和tbscl(562.2mg，3.73mmol，457μl，3当量)。在50℃持续搅拌该混合物2小时。将该混合物冷却至室温，并用ea(100ml)和水(40ml)稀释。用ea(2×30ml)提取该水相。用盐水(20ml)洗涤合并的有机相，置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物9-11(813mg，944.3μmol，76.15％，88％纯度)。lcms：esi-ms：m/z＝780.1[m+na]+。
在0℃，将氢氧化四丁基铵(6.07g，12.87mmol，7.59ml，55％纯度，24当量)的溶液用tfa(2.37g，20.75mmol，1.54ml，39.3当量)中和至ph＝3～4，并将该混合物添加至化合物9-11(406mg，535.9μmol，1当量)于dcm(6ml)中的溶液中。在0℃，在有力的搅动下，添加3-氯过氧苯甲酸(759.2mg，2.64mmol，60％纯度，5当量)，并且在室温持续搅拌该反应24小时。在0℃，用饱和nahco3(15ml)和饱和na2s2o3(15ml)猝灭该反应。用ea(2×50ml)提取该水相。用盐水(20ml)洗涤合并的有机相，置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物9-12(505mg，779.6μmol，72.7％)。lcms：esi-ms：m/z＝670.2[m+na]+。
在室温，n2下，向化合物9-12(252mg，389μmol，1当量)于acn(400μl)中的溶液一次性添加甲酸(1.83g，39.76mmol，1.50ml)和h2o(500mg，27.75mmol，500μl)的混合物。在室温下搅拌反应8小时。在减压下浓缩混合物。通过硅胶色谱法纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物9-13(4-氨基-7-((2r，3r，4s，5s)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-3-乙炔基-5-氟-3-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈，260mg，581μmol，74.7％)。lcms：esi-ms：m/z＝448.1[m+h]+。
在室温，n2下，将thf(1ml)中的化合物9-13(130mg，290.5μmol，1当量)用tbaf(1m，435.7μl，1.5当量)一次性处理。在室温搅拌混合物20分钟。在减压下浓缩混合物。通过硅胶色谱法纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物9(4-氨基-7-((2r，3r，4s，5s)-3-乙炔基-5-氟-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈，185mg，527.4μmol，90.8％，95％纯度)。通过制备型-hplc再次纯化化合物9(35mg，105μmol)(柱：phenomenexgeminic18250*5010u；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：1％-26％，11.2分钟)以给出为白色固体的化合物9(22mg，64.7μmol，61.6％，98％纯度)。19fnmr(376mhz，cd3od)δ＝-124.12。1hnmr(400mhz，meod)δ＝8.24(s，1h)，8.22(s，1h)，6.64(s，1h)，4.69(s，1h)，3.83-3.79(m，1h)，3.85-3.77(m，1h)，2.67(s，1h)。
在室温，n2下，将化合物9(批次1，50mg，150μmol，1当量)一次性溶解于meoh(230μl)、h2o2(448mg，3.96mmol，380μl，30％纯度)和nh3-h2o(3.41g，27.26mmol，3.75ml，28％纯度)的混合物中。在室温持续搅拌该反应20分钟。减压下移除溶剂。通过硅胶色谱法纯化该残余物，以给出为浅色油的粗化合物10(4-氨基-7-((2r，3r，4s，5s)-3-乙炔基-5-氟-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-酰胺，40mg，108.2μmol，72.1％，95％纯度)。
在室温，n2下，将化合物9(批次2，100mg，300μmol，1当量)一次性溶解于meoh(460μl)、h2o2(896.80mg，7.91mmol，760μl，30％纯度)和nh3-h2o(6.83g，54.52mmol，7.50ml，28％纯度)的混合物中。在室温下搅拌反甲20分钟。减压浓缩混合物。通过硅胶色谱法纯化该残余物，以给出为浅色油的粗化合物10(4-氨基-7-((2r，3r，4s，5s)-3-乙炔基-5-氟-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-酰胺，80mg，227.7μmol，75.9％)。
合并化合物10的批次1和2(115mg，1.14mmol)，并通过制备型-hplc(fa系统)纯化，以给出为白色固体的化合物10(60mg，170.8μmol，52.2％)。19fnmr(376mhz，cd3od)：δ＝-124.73。1hnmr(400mhz，cd3od)δ＝8.14-8.12(m，1h)，8.05-8.01(m，1h)，6.64(s，1h)，4.72(br，d，j＝19.2hz，1h)，3.86-3.81(m，1h)，3.87-3.80(m，1h)，2.69(s，1h)。lcms：esi-ms：m/z＝351.1[m+h]+
实施例8
化合物11：(2s，3s，4r，5r)-5-(4-氨基-5-乙炔基-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇
可使用本文提供的合成路线作为示例和起始点制备化合物11。用于制备化合物11的进一步信息提供于pct公布wo2014/100505和美国公布2015/0011497和2015/0105341，所述文献各自的全文以引用方式并入。本领域技术人员将能够意识到本发明所公开的合成的修改并基于本文的公开内容的设想路径。
实施例9
化合物12：(2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-(丙-1，2-二烯-1-基)四氢呋喃-3，4-二醇
向化合物1-2((2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，450mg，1.55mmol)于二氧杂环己烷(5.0ml)中的溶液添加cubr(222.35mg，1.55mmol)、i-pr2nh(156mg，1.55mmol，1.20当量)和hcho(188mg，2.3mmol，1.50当量)。在120℃，在微波辐射下持续搅拌该混合物35分钟。减压浓缩混合物。通过制备型-hplc纯化该残余物(柱：xtimatec18150*25mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：0％-10％，11.5分钟)，并且冻干以给出为白色固体的化合物12(50mg，10.56％)。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)，δ＝8.39(s，1h)，8.12(s，1h)，7.24(s，2h)，6.03(s，1h)，5.63(s，1h)，5.25(s，2h)，4.81-4.77(m，1h)，4.72-4.68(m，1h)，4.44(dd，j＝6.7，11.4hz，1h)，4.37(d，j＝9.0hz，1h)，3.93(d，j＝9.0hz，1h)，3.84(d，j＝11.8hz，1h)，3.71-3.68(m，1h)。esi-lcms：m/z306.1[m+h]+。
实施例10
化合物13：(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-2-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3，4-二醇
在0℃，向中间体2(三苯甲酸-(3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-甲基四氢呋喃-2，3，4-三酯，33g，54.0mmol)和6-氯-9h-嘌呤(9.7g，62.1mmol)于acn(300ml)中的溶液添加dbu(25.9g，170.1mmol)。在0℃，向该溶液添加tmsotf(50.4g，224.8mmol)。在0℃持续搅拌该溶液15分钟，然后在65℃5小时。用二氯甲烷(dcm，2000ml)稀释该溶液，用nahco3(水溶液，2×1000ml)洗涤。将所得的溶液置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有ea/pe(1∶2)的硅胶柱上。获得为黄色固体的化合物13-5(二苯甲酸-(2r，3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-2-(6-氯-9h-嘌呤-9-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二酯，33g，95％)。esi-ms：m/z613[m+h]+。
向化合物13-5(40g，62mmol)于二氧杂环己烷(50ml)中的溶液添加氨(30％，150ml)。在110℃，在密封管中持续搅拌该溶液16小时。将该溶液冷却至室温，在减压下浓缩该混合物，用ea(2×400ml)洗涤。获得为白色固体的化合物13-6((2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇，粗品，16g)。esi-ms：m/z282[m+h]+。
在0℃，向化合物13-6(8g，27.0mmol)于吡啶(160ml)中的溶液添加三甲基氯硅烷(30.8g，283.5mmol)。在室温持续搅拌该溶液5小时向该溶液添加4-甲氧基三苯基氯甲烷(26.3g，84.3mmol)。在40℃持续搅拌该溶液16小时，然后添加氨(30％，40ml)和四丁基氟化铵(1m，于thf中，40ml)。在室温持续搅拌该溶液2小时，用ea(1000ml)稀释，并用水(2×500ml)洗涤。将该溶液置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有dcm/meoh(50∶1)的硅胶柱上。获得为白色固体的化合物13-7((2r，3r，4r，5r)-5-(羟甲基)-2-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇，11g，70％)。esi-ms：m/z554[m+h]+。
在0℃，向化合物13-7(10g，18.1mmol)和ph3p(7.1g，27.09mmol)以及咪唑(2.4mg，0.04mmol)于吡啶：thf(2∶5，140ml)中的溶液添加碘(6g，于thf中(40ml)，23.5mmol)。在室温持续搅拌该溶液2小时，然后减压下浓缩。该残余物被应用到具有dcm/meoh(70∶1)的硅胶柱上。获得为白色固体的化合物13-8((2r，3r，4r，5s)-5-(碘甲基)-2-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇，3.2g，24％)。esi-ms：m/z664[m+h]+。
在40℃，持续搅拌化合物13-8(3g，4.5mmol)于5％naome的meoh(30ml)溶液16小时。减压浓缩混合物。该残余物被应用到具有dcm/meoh(50∶1)的硅胶柱上。获得为白色固体的化合物13-9((2r，3r，4s)-2-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-3-甲基-5-亚甲基四氢呋喃-3，4-二醇，1.7g，63％)。esi-ms：m/z536[m+h]+。
在0℃，向化合物13-9(1g，1.8mmol)于dcm(8ml)中的溶液添加3-氯过氧苯甲酸(70％，690mg，4.0mmol)于dcm(2ml)中的溶液。在0℃，向该溶液添加tea·3hf(902mg，5.6mmol)。在0℃持续搅拌该溶液1小时，然后减压下浓缩。该残余物被应用到具有dcm/meoh(40∶1)的硅胶柱上。获得为白色固体的化合物13-10((2s，3s，4r，5r)-2-氟-2-(羟甲基)-5-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-甲基四氢呋喃-3，4-二醇，210mg，17％)。esi-ms：m/z572[m+h]+。
向化合物13-10(500mg，0.87mmol)于二氧杂环己烷(5ml)中的溶液添加5％三氟乙酸(10ml)。在室温持续搅拌该溶液2小时用氨(30％)调节该溶液的ph值至8，然后减压下浓缩。该粗产物(500mg)通过制备型-hplc纯化，具有下列条件：柱：atlantis制备型t3obd柱，19*250mm10u；流动相，水和acn(3.0％acn最高至14.0％，12分钟内)；检测器，uv254nm。获得为白色固体的化合物13((2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-2-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3，4-二醇，86.5mg，31％)。esi-ms：m/z300[m+h]+。
实施例11
化合物14：(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-2，4-二氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇
在0℃，向中间体3(苯甲酸-((2r，3r，4r)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯，40g，106.9mmol，α/β＝1/3)、6-氯-9h-嘌呤(24.8g，160.5mmol)和ph3p(40g，152.5mmol)于thf(400ml)中的溶液添加dead(37.2g，213.6mmol)。在室温持续搅拌所得的溶液6小时，然后减压下浓缩。该残余物被应用到具有ea/pe(1∶5)的硅胶柱上。这导致42g(77％，α/β＝1/1)的为黄色油的化合物14-1(苯甲酸-((2r，3r，4r)-3-(苯甲酰氧基)-5-(6-氯-9h-嘌呤-9-基)-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯)。esi-ms：m/z511[m+h]+。
向化合物14-1(10g，19.6mmol，α/β＝1/1)于二氧杂环己烷(30ml)中的溶液添加氨(30％，100ml)。在110℃，在密封管中，持续搅拌所得的溶液16小时。将该溶液冷却至室温，在减压下浓缩所得的混合物。该残余物被应用到具有dcm/meoh(10∶1)的硅胶柱上。这导致2.1g(38％)的为黄色固体的化合物14-2((2r，3r，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z284[m+h]+。
在25℃，向化合物14-2(100mg，0.35mmol)和咪唑(144mg，2.1mmol)于dmf(3ml)中的溶液添加叔丁基二甲基甲硅烷基(160mg，1.1mmol)。在60℃持续搅拌所得的溶液16小时，然后通过添加100ml的nahco3溶液猝灭。用2×100ml的dcm提取所得的溶液，并合并有机层。将所得的溶液置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物施加到硅胶柱上，用pe/ea(1∶1)洗脱。这导致157mg(87％)的为黄色油的化合物14-3(9-((2r，3r，4r，5r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-3-氟-3-甲基四氢呋喃-2-基)-9h-嘌呤-6-胺)。esi-ms：m/z512[m+h]+。
在25℃，向化合物14-3(200mg，0.39mmol)和dmap(9.5mg，0.08mmol)于吡啶(3ml)中的溶液添加4-甲氧基三苯基氯甲烷(241mg，0.8mmol)。在60℃持续搅拌所得的溶液48小时，然后通过添加100ml的nahco3溶液猝灭。用2×100ml的dcm提取所得的溶液并且将所得的溶液置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。这导致400mg粗的为黄色油的化合物14-4(9-((2r，3r，4r，5r)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)-5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧)甲基)-3-氟-3-甲基四氢呋喃-2-基)-n-((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)-9h-嘌呤-6-胺)。esi-ms：m/z784[m+h]+。
向化合物14-4(3g，3.8mmol)于dcm(30ml)中的溶液添加四丁基氟化铵(23ml，1m，于thf中)。在室温持续搅拌所得的溶液3小时减压浓缩所得混合物。该残余物被应用到具有ea/pe(1∶1)的硅胶柱上。这导致1.5g(71％)的为黄色油的化合物14-5((2r，3r，4r，5r)-4-氟-2-(羟甲基)-5-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z556[m+h]+。
在25℃，向化合物14-5(1g，1.8mmol)、ph3p(1.89g，7.2mmol)和咪唑(490mg，7.2mmol)于thf(20ml)中的溶液添加碘(1.37g，5.4mmol)。在室温持续搅拌所得的溶液24小时，然后减压下浓缩。该残余物被应用到具有ea/pe(1∶1)的硅胶柱上。这导致1.12g(94％)的为黄色固体的化合物14-6((2s，3r，4r，5r)-4-氟-2-(碘甲基)-5-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z666[m+h]+。
在室温将化合物14-6(1.1g，1.65mmol)于15％naome的甲醇(10ml)中的溶液持续搅拌16小时减压浓缩所得混合物。该残余物被应用到具有dcm/meoh(20∶1)的硅胶柱上。这导致500mg(56％)的为白色固体的化合物14-7((3r，4r，5r)-4-氟-5-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-甲基-2-亚甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z538[m+h]+。
在0℃，向化合物14-7(45mg，0.08mmol)于dce(1ml)中的溶液添加3-氯过氧苯甲酸(70％，41mg，0.17mmol)和tea3hf(67mg，0.4mmol)。在0℃持续搅拌所得的溶液1小时，然后减压下。该残余物被应用到具有dcm/meoh(20∶1)的硅胶柱上。这导致14mg(29％)的为白色固体的化合物14-8((2s，3s，4r，5r)-2，4-二氟-2-(羟甲基)-5-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z574[m+h]+。
向化合物14-8(230mg，0.4mmol)于1，4-二氧六环(0.5ml)中的溶液添加5％tfa(1ml)。在室温持续搅拌所得的溶液3小时用氨(30％)调节该溶液的ph值至7，然后减压下浓缩。通过制备型-hplc纯化该粗产物(230mg)，具有下列条件：柱，xbridgec18，19mm*250mm，5μm；流动相，a：水，流动相b：acn(保持3.0％acn，10分钟内)；检测器，uv254nm。这导致61.6mg(51％)的为白色固体的化合物14((2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-2，4-二氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z302[m+h]+。1h-nmr(300mhz，cd3od)：δppm8.36(s，1h)，8.19(s，1h)，6.55(d，j＝16.5hz，1h)，4.72(m，1h)，3.81(m，2h)，1.23(d，j＝14.7hz，3h)。19f-nmr(300mhz，cd3od)：δppm-125.4，-160.2。
实施例12
化合物15：(2s，3s，4r，5r)-5-(2.6-二氨基-9h-嘌呤-9-基)-2，4-二氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇
向2-胺-6-氯-9h-嘌呤(1.45g，8.6mmol)于t-buoh(15ml)中的悬浮液添加t-buok(880mg，7.8mmol)，并持续搅拌30分钟。向其添加中间体4(苯甲酸-((2r，3r，4r，5r)-3-(苯甲酰氧基)-5-溴-4-氟-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲酯，1.5g，3.4mmol)于acn(20ml)中的溶液。在50℃，持续搅拌所得的溶液16小时。将该溶液冷却至室温，用acoh调节ph至7，然后用100ml的ea稀释，用2×50ml的水洗涤。将所得的溶液置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有dcm/meoh(50∶1)的硅胶柱上。这导致1.26g(70％)的为黄色固体的化合物15-1((2s，3s，4r，5r)-5-(2，6-二氨基-9h-嘌呤-9-基)-2，4-二氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z526[m+h]+。
向化合物15-1(3g，5.7mmol)于1，4-二氧六环(5ml)中的溶液添加氨(30％，15ml)。在110℃，在密封管中，持续搅拌所得的溶液16小时。将该溶液冷却至室温，在减压下浓缩所得的混合物。在由meoh/ea重结晶后，这导致1.7g(99％)的为黄色固体的化合物15-2((2r，3r，4r，5r)-5-(2，6-二氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z299[m+h]+。
向化合物15-2(200mg，0.67mmol)于吡啶(3ml)中的溶液添加三甲基氯硅烷(579mg，5.3mmol)，在30℃并持续搅拌6小时，然后添加4-甲氧基三苯基氯甲烷(826mg，2.7mmol)，并在40℃持续搅拌16小时。向其添加氨(30％，2ml)和四丁基氟化铵(1m，于thf中，2ml)，持续搅拌4小时。用3×10ml的ea提取所得的溶液。将所得的溶液置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有dcm/meoh(15∶1)的硅胶柱上。这导致214.2mg(38％)的为黄色固体的化合物15-3((2r，3r，4r，5r)-5-(2，6-双(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z843[m+h]+。
在0℃，向化合物15-3(1.5g，1.8mmol)和ph3p(1.165g，4.45mmol)以及咪唑(298mg，4.4mmol)于thf(15ml)中的溶液添加碘(0.676g，2.7mmol)。在0℃持续搅拌所得的溶液2小时，然后通过添加50ml的na2s2o3溶液猝灭。用3×50ml的ea提取所得的溶液。将所得的溶液置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有ea/pe(3∶5)的硅胶柱上。这导致197.6mg(12％)的为黄色固体的化合物15-4((2s，3r，4r，5r)-5-(2，6-双(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-氟-2-(碘甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z953[m+h]+。
在60℃持续搅拌化合物15-4(1g，1.05mmol)于3％naome的甲醇(10ml)中的溶液2小时。将该溶液冷却至室温，用acoh调节该溶液的ph至7。真空浓缩所得的溶液。该残余物被应用到具有ea/pe(1∶1)的硅胶柱上。这导致423mg(49％)的为黄色固体的化合物15-5((3r，4r，5r)-5-(2，6-双(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-氟-4-甲基-2-亚甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z847[m+h]+。
在0℃，向化合物15-5(1.2g，1.45mmol)于dcm(20ml)中的溶液添加tea·3hf(1.17g，7.3mmol)和3-氯过氧苯甲酸(710mg，4.1mmol)。在0℃持续搅拌所得的溶液2小时。然后通过添加50ml的nahco3溶液猝灭，用3×50ml的ea提取。将所得的溶液置于无水na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有dcm/meoh(10∶1)的硅胶柱上。这导致375mg(44％)的为黄色固体的化合物15-6((2s，3s，4r，5r)-5-(2-氨基-6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-2，4-二氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z589[m+h]+。
向化合物15-6(200mg，0.34mmol)于1，4-二氧六环(2ml)中的溶液添加5％tfa(6ml)。在室温持续搅拌所得的溶液2小时用氨(30％)调节该溶液的ph至7，然后减压下浓缩。通过制备型-hplc纯化该粗产物(150mg)，具有下列条件：柱，xbridge制备型c18obd柱，19mm*250mm，5um；流动相，水(10mmol/lnh4hco3)和acn(3.0％acn最高至15.0％，15分钟内)；检测器，uv254nm。这导致79.8mg(74％)的为白色固体的化合物15((2s，3s，4r，5r)-5-(2，6-二氨基-9h-嘌呤-9-基)-2，4-二氟-2-(羟甲基)-4-甲基四氢呋喃-3-醇)。esi-ms：m/z317[m+h]+。1h-nmr(400mhz，cd3od)：δppm8.02(s，1h)，6.44(d，j＝16.9hz，1h)，4.76～4.65(m，1h)，3.91～3.79(m，2h)，1.25(d，j＝22.3hz，3h)。19f-nmr(400mhz，cd3od)：δppm-125.22，-160.15。
实施例13
化合物16：(2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-2-氟-9h-嘌呤-9-基)-5-(羟甲基)-3-甲基四氢呋喃-3，4-二醇
可使用本文提供的合成路线作为示例和起始点制备化合物16。用于制备化合物16的进一步信息提供于美国公布2013/0165400、2015/0011497和2015/0105341，所述文献各自的全文以引用方式并入。本领域技术人员将能够意识到本发明所公开的合成的修改并基于本文的公开内容的设想路径。
实施例14
三磷酸酯
汇总于下表3中的该三磷酸酯，根据下列一般步骤，通过对应的核苷制备：将干的核苷(0.05mmol)溶解于干的po(ome)3(0.7ml)中。在添加pocl3(0.009ml，0.11mmol)之后进行n-甲基咪唑(0.009ml，0.11mmol)添加，并将该混合物在室温保持20-40分钟。通过lcms控制该反应，并且通过对应的核苷5’-单磷酸的出现监控。在该反应完成之后，添加焦磷酸酯的四丁基铵盐(150mg)，然后添加dmf(0.5ml)，以得到均匀溶液。在环境温度下进行1.5小时后，将反应物用水(10ml)稀释并加载到具有q琼脂糖凝胶高性能(qsepharosehighperformance)的hiload16/10柱上。在溶于50mmtris-缓冲液(ph7.5)的0n至1nnacl的线性梯度中进行分离。用75％至80％b洗脱三磷酸酯。浓缩相应的级分。通过rphplc在synergy4微米hydro-rp柱(phenominex)上实现脱盐。使用溶于50mm三乙基乙酸铵缓冲液(ph7.5)的0％至30％meoh的线性梯度进行洗脱。合并相应的级分，浓缩并冻干(3×)，以除去过量的缓冲液。
表3
实施例15
化合物26：(2s，3r，4r，5r)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇
化合物26-1类似于15-1制备，使用7-溴吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺。向化合物26-1((2s，3r，4s，5r)-2-(4-(苄氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，1.82g，4.9mmol)于吡啶(20ml)溶液添加中的氯-[氯(二异丙基)甲硅烷基]氧-二异丙基硅烷(1.63g，5.2mmol，1.64ml)。在25℃持续搅拌该反应12小时。用饱和nh4cl(30ml)猝灭该反应，并用ea(50ml)提取。用盐水(60ml)洗涤有机层，置于na2so4上方干燥并过滤。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(20∶1至3∶1)的硅胶柱上，以给出为无色油的化合物26-2((6ar，8s，9s，9as)-8-(4-(苄氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-2，2，4，4-四异丙基四氢-6h-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅八环(trioxadisilocin)-9-醇，2.36g，3.8mmol，77.64％，99％纯度)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ＝8.50-8.18(m，3h)，7.51-7.35(m，4h)，7.00-6.81(m，1h)，5.38-5.29(m，1h)，4.54(s，1h)，4.36(s，1h)，4.14-4.06(m，3h)，3.00(s，1h)，1.09-1.03(m，28h)。
向化合物26-2(2.30g，3.75mmol)于acn(25ml)中的溶液添加ibx(2.10g，7.5mmol)。在90℃持续搅拌该混合物2小时。用acn(20ml)稀释该混合物，并过滤。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(20∶1至5∶1)的硅胶柱上，以给出为浅黄色油的化合物26-3((6ar，8s，9ar)-8-(4-(苄氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-2，2，4，4-四异丙基二氢d-6h-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅八环(trioxadisilocin)-9(8h)-酮，2.02g，3.3mmol，88％)。lcms：esi-ms：m/z611.0[m+h]+。
在-78℃，向乙炔基(三甲基)硅烷(963.54mg，9.8mmol，1.36ml)于et2o(15.00ml)中的溶液滴加n-buli(2.5m，3.92ml)。在-78℃，持续搅拌该混合物1小时。在-78℃，将化合物26-3(2.0g，3.3mmol)于et2o(15ml)中的混合物溶液滴加至上述溶液中，并在0℃持续搅拌另一个1小时。用饱和nahco3溶液(40ml)猝灭该反应，并用ea(30ml)提取两次。用盐水(60ml)洗涤有机相，置于无水na2so4上方干燥。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(30∶1至5∶1)硅胶柱，以给出为浅黄色泡沫的化合物26-4((6ar，8s，9s，9ar)-8-(4-(苄氨基)吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-2，2，4，4-四异丙基-9-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)四氢-6h-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅八环(trioxadisilocin)-9-醇，220mg，285μmol，9％)。lcms：esi-ms：m/z709.1[m+h]+
向化合物26-4(220mg，310μmol)于meoh(10.0ml)中的溶液添加nh4f(230mg，6.2mmol)。在80℃持续搅拌该混合物11小时。将nh3·h2o(194.2mg，1.55mmol)添加到上述溶液中，并保持持续搅拌另一个1小时。减压下浓缩后，通过制备型-hplc(水(0.05％氢氧化氨v/v)-acn)纯化该残余物，以给出为白色固体的化合物26(((2s，3r，4r，5r)-2-(4-氨基吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，42.30mg，143.25μmol，46.17％，98.3％纯度)。1hnmr(400mhz，meod，)δ＝7.76(s，1h)，6.85(s，2h)，5.60(s，1h)，4.27(d，j＝7.2hz，1h)，3.89-3.98(m，2h)，3.78-3.81(m，1h)，2.57(s，1h)。ms：m/z291.11[m+h]+。
实施例16
化合物27：(2s，3r，4r，5r)-2-(4-氨基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇
向化合物27-1(1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮，25.0g，221mmol)于h2o(350ml)中的溶液滴加br2(77.50g，485mmol)。在25℃持续搅拌该混合物24小时。该反应形成2个批次。过滤该混合物以给出白色固体。用油泵在减压下干燥该固体。获得为白色固体的化合物27-2(6-溴-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮，40.0g，47.1％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ＝12.55(s，1h)，12.29(s，1h)。
在密封管中，将化合物27-2(10.0g，52.1mmol)用cu(331.03mg，5.2mmol，37μl)和nh3(50.0ml)处理，并在80℃持续搅拌该反应48小时。该反应形成4个批次。将该混合物冷却多达-40℃，并且nh3(液体)被挥发。该粗品用热水h2o(400ml)溶解。用浓hcl溶液调节所得的溶液至ph＝4。过滤所得的悬浮液，溶解于nh4oh稀的水溶液中并再次过滤。用浓hcl酸化该滤液直至沉淀形成，并且过滤该悬浮液以给出白色固体。获得为白色固体的化合物27-3(6-氨基-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二酮，15.40g，120.2mmol，57.7％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ＝11.72(s，1h)，10.87(s，1h)，5.94(d，j＝3.7hz，2h)。
向化合物27-3(7.70g，60.1mmol)的吡啶(500.0ml)溶液中添加p2s5(29.40g，132mmol，14.1ml)。在130℃持续搅拌该混合物7小时。该反应形成2个批次。减压下移除吡啶。该粗品溶解于h2o(500ml)。在100℃持续搅拌该悬浮液，然后静置18小时。通过过滤收集该固体。该固体溶解于h2o(300ml)。通过添加nh4oh溶液调节所得的溶液至ph＝10，用活性炭处理，并过滤以给出滤液。然后用浓hcl酸化该滤液。减压下浓缩后，获得为棕色固体的化合物27-4(6-氨基-1，2，4-三嗪-3，5(2h，4h)-二硫酮10.0g，51.9％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ＝14.25(s，1h)，13.02(s，1h)，6.63(s，2h)。
向化合物27-4(5.20g，32.5mmol)于dcm(400.0ml)中的溶液添加diea(25.17g，194.8mmol，34.0ml)和mei(13.40g，94.4mmol，5.9ml)。在25℃持续搅拌该混合物12小时。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(10∶1至1∶2)的硅胶柱上。获得为黄色固体的化合物27-5(3，5-双(甲硫基)-1，2，4-三嗪-6-胺，5.0g，26.6mmol，81.8％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ＝4.65(s，2h)，2.60-2.61(m，6h)。
向化合物h(2-(三苯基-15-膦乙烯基)乙酸乙酯，25.0g，71.8mmol)于dcm(200ml)中的溶液添加dcm(50ml)中的br2(12.6g，78.9mmol，4.1ml)。在-40-20℃持续搅拌该混合物12小时。该反应形成4个批次。将dcm(100ml)和水(100ml)添加至该合并的混合物中。用nahco3(水溶液，2×200ml)洗涤所得的溶液直至该溶液被中和，并且将有机相置于无水na2so4上方，并在真空下浓缩。通过丙酮/正己烷(2∶1)(180ml)重结晶该残余物。在真空下干燥该晶体。获得为黄色固体的化合物j(2-溴-2-(三苯基-15-膦乙烯基)乙酸乙酯，102.0g，238.7mmol，83.2％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ＝7.86-7.41(m，15h)，3.98(q，j＝7.2hz，2h)，0.94(t，j＝7.2hz，3h)。
向化合物27-6((3r，4s，5r)-5-(羟甲基)四氢呋喃-2，3，4-三醇，20.0g，133.2mmol)于meoh(150.0ml)中的溶液添加h2so4(2.40g，24mmol)。在25℃持续搅拌该混合物12小时。用meoh(200ml)稀释该混合物。通过添加na2co3固体调节所得的溶液至ph＝8。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有dcm/meoh(25∶1至5∶1)的硅胶柱上，以给出为无色油的化合物27-7((2r，3s，4r)-2-(羟甲基)-5-甲氧基四氢呋喃-3，4-二醇，32.40g，74.1％)。
在0℃下，向27-7(20.0g，121.8mmol)于dmf(200ml)溶液中添加nah(17.1g，426.4mmol)。在0℃持续搅拌该混合物1小时。用tbai(4.50g，12.2mmol)和bnbr(72.93g，426.4mmol，50.7ml)处理所得的溶液。在25℃持续搅拌该混合物11小时。用水(200ml)稀释该混合物，并用饱和nh4cl溶液(100ml)猝灭。用ea(200ml)提取所得的溶液。将合并的有机层用盐水洗涤两次(200ml)，并且置于无水na2so4上方干燥。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(25∶1至5∶1)的硅胶柱上，以给出为浅黄色油的化合物27-8((2r，3r，4r)-3，4-双(苄氧基)-2-((苄氧基)甲基)-5-甲氧基四氢呋喃，37.20g，70％)。
将化合物27-8(20.0g，46.0mmol)溶解于tfa(56.0ml)和h2o(24.0ml)混合物溶液中。在25℃持续搅拌该混合物12小时。用水(200ml)稀释该混合物，并用固体nahco3(80g)猝灭。用ea(300ml)提取所得的溶液。用盐水(100ml)洗涤有机层两次，并置于无水na2so4上方干燥。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(25∶1至5∶1)的硅胶柱上，以给出为无色油的化合物27-9((3r，4r，5r)-3，4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-醇，37.8g，65.1％)。esi-ms：m/z443.1[m+na]+。
向化合物27-9(10.0g，23.7mmol)于甲苯(100.0ml)中的溶液添加化合物j(15.24g，35.7mmol)。在110℃持续搅拌该混合物8小时。该反应形成5个批次。用dbu(60滴)处理该混合物，并且持续搅拌1分钟。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(20∶1至10∶1)的硅胶柱上。获得为浅色油的化合物27-10(2-((3r，4r，5r)-3，4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-溴乙酸乙酯，45.0g，63.80％)。lcms：esi-ms：m/z＝591.1[m+na]+。
向化合物27-10(12.50g，22mmol)于甲苯(125ml)中的溶液添加dibal-h(1m，43.90ml)。将混合物在-70℃下搅拌20分钟。该反应形成2个批次。通过添加meoh(100ml)猝灭该反应，然后用ea(200ml)稀释。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(15∶1至3∶1)的硅胶柱上，以给出为浅色油的化合物27-11(2-((3r，4r，5r)-3，4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-溴乙醛，20.0g，52％)。1hnmr(400mhz，cd3cl)δ＝9.47-9.37(m，1h)，7.34-7.31(m，15h)，4.60-4.51(m，6h)，4.25-4.29(m，2h)，4.17-4.08(m，1h)，4.06-4.00(m，1h)，3.99-3.93(m，1h)，3.56-3.47(m，2h)。
向化合物27-11(10.0g，19.0mmol)于甲苯(150ml)中的溶液添加4ams和hmpa(50.0ml)中的化合物27-5(3，5-双(甲硫基)-1，2，4-三嗪-6-胺，3.10g，16.5mmol)。在100℃持续搅拌该混合物18小时。该反应形成2个批次。减压浓缩混合物。将粗品溶于ea(200ml)和h2o(100ml)中。收集该滤液，并用盐水(100ml)和h2o(100ml)洗涤，并置于上方na2so4(10g)干燥，过滤并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有pe/ea(5∶1至3∶1)的硅胶柱上，以给出为棕色油的化合物27-12(7-((3s，4r，5r)-3，4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2，4-双(甲硫基)咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪，8.90g，39.55％)。lcms：esi-ms：m/z＝615.1[m+h]+，637.1[m+na]+。
向化合物27-12(3.80g，6.2mmol)于thf(10.0ml)中的溶液添加nh3(7m，于meoh中，69.1ml)。在60℃持续搅拌该混合物24小时。该反应形成4个批次。在过量的nh3被挥发后，在减压下浓缩该混合物。该残余物被应用到具有具有(pe/ea5∶1至0∶1)的硅胶柱上，以给出为棕色泡沫的27-13(7-((2s，3s，4r，5r)-3，4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-(甲硫基)咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，9.80g，63.84％)。lcms：esi-ms：m/z＝584.1[m+h]+，606.1[m+na]+。
向化合物27-13(2.45g，4.2mmol)于dcm(250ml)中的溶液添加m-cpba(2.72g，12.6mmol)。在0-25℃持续搅拌该混合物18小时。该反应形成4个批次。通过添加浓nahco3和浓na2s2o3(v/v＝200∶200，ml)溶液猝灭该反应。用dcm(200ml)提取所得的混合物。用盐水(400ml)洗涤有机层，置于na2so4上方干燥、过滤并在减压下浓缩。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有(pe/ea15∶100至0∶100)的硅胶柱上，以给出为黄色泡沫的化合物27-14(7-((2s，3s，4r，5r)-3，4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-2-(甲基磺酰基)咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，7.50g，72.5％)。lcms：esi-ms：m/z＝616.4[m+h]+，638.2[m+na]+。
在-70℃，向化合物27-14(2.50g，4.1mmol)于thf(100.0ml)中的滴加libhet3(1m，162.40ml)。在18℃持续搅拌该混合物2小时。该反应形成3个批次。用水(40ml)猝灭该反应，然后用ea(300ml)和盐水(300ml)提取。置于无水mgso4上方干燥合并的有机层并过滤。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有meoh/dcm(0∶100至1∶00)的硅胶柱上，以给出为黄色泡沫的化合物27-15(7-((2s，3s，4r，5r)-3，4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-胺，5.0g，76.4％。lcms：esi-ms：m/z＝538.1[m+h]+，560.1[m+na]+。
在-70℃，n2下，经过10分钟，向的化合物27-15(1.0g，1.86mmol)于dcm(10.0ml)中的溶液滴加bcl3(1m，11.16ml)。将该混合物温热至0℃，并持续搅拌2小时。在0℃用meoh(50ml)猝灭该反应，并在30℃减压下浓缩。将该残余物溶解于meoh(50ml)中，并用nh3·h2o(5ml)调节ph＝10。将混合物在30℃下搅拌1小时。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有dcm/meoh/nh3·h2o(10∶1∶1％至5∶1∶1％)的硅胶柱上，以给出为白色固体的化合物27-16((2s，3r，4s，5r)-2-(4-氨基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，600mg，粗品)。lcms：esi-ms：m/z＝267.9[m+h]+。
向化合物27-16(300mg，1.1mmol)于吡啶(5.0ml)中的溶液添加氯-[氯(二异丙基)甲硅烷基]氧二异丙基硅烷(424mg，1.34mmol，428μl)。在25℃持续搅拌该混合物12小时。用饱和nh4cl(30ml猝灭该反应，并用ea(50ml)提取所得的溶液。用盐水(60ml)洗涤有机层，并置于无水na2so4上方干燥。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(20∶1至3∶1)的硅胶柱上，以给出为无色油的化合物27-17((6ar，8s，9s，9as)-8-(4-氨基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-2，2，4，4-四异丙基四氢-6h-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅八环(trioxadisilocin)-9-醇，270mg，46.8％)。lcms：esi-ms：m/z＝510.3[m+h]+。
向化合物27-17(270mg，530μmol)于acn中的(6.0ml)添加ibx(297mg，1.1mmol)。在90℃持续搅拌该混合物3小时。用acn(20ml)稀释该混合物，并过滤。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(20∶1至5∶1)的硅胶柱上，以给出为浅黄色油化合物27-18((6ar，8s，9ar)-8-(4-氨基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-2，2，4，4-四异丙基二氢-6h-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅八环(trioxadisilocin)-9(8h)-酮，148mg，53.4％)。lcms：esi-ms：m/z＝508.2[m+h]+。
在0℃，向乙炔基(三甲基)硅烷(58.03mg，590.90μmol)于et2o(3.0ml)中的溶液滴加n-buli(2.5m，189μl)。在0℃，持续搅拌该混合物1小时。在0℃，将化合物27-18(30mg，59μmol)于et2o(3.0ml)中的混合物溶液滴加至上述溶液中，并在0℃持续搅拌另一个1小时。用饱和nh4cl溶液(5ml)猝灭该反应，并且所得的混合物用ea(10ml)提取两次。用盐水(20ml)洗涤有机相，置于无水na2so4上方干燥，并在减压下浓缩。
在0℃，向乙炔基(三甲基)硅烷(464mg，4.7mmol)于et2o(6.0ml)中的溶液滴加n-buli(2.5m，1.51ml)。在0℃，持续搅拌该混合物1小时。在0℃，将化合物13((6ar，8s，9ar)-8-(4-氨基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-2，2，4，4-四异丙基二氢-6h-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅八环(trioxadisilocin)-9(8h)-酮，240mg，472μmol)于et2o(6.0ml)中的混合物溶液滴加至上述溶液中，并在0℃持续搅拌另一个1小时。用饱和nh4cl溶液(30ml)猝灭该反应，并且所得的溶液用ea(30ml)提取两次。用盐水(40ml)洗涤有机相，并置于无水na2so4上方干燥。减压下浓缩后，该残余物通过制备型-hplc纯化(水(10mmnh4hco3)-acn)，以给出为浅黄色油的化合物27-19a((6ar，8s，9s，9ar)-8-(4-氨基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-2，2，4，4-四异丙基-9-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)四氢-6h-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅八环(trioxadisilocin)-9-醇，18.2mg，5.6％)和化合物27-19b((6ar，8s，9r，9ar)-8-(4-氨基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-2，2，4，4-四异丙基-9-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)四氢-6h-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅八环(trioxadisilocin)-9-醇，196mg，60.8％)。27-19a：1hnmr(400mhz，cd3od)δ＝8.14(s，1h)，7.67(s，1h)，5.58(s，1h)，4.70(d，j＝8.8hz，1h)，4.19-4.23(m，1h)，3.97-4.20(m，2h)，3.40(s，1h)，1.07-1.55(s，28h)，-0.19(s，9h)。lcmsesi-ms：m/z＝606.2[m+h]+。27-19b：1hnmr(es3943-365-p1b2)：1hnmr(400mhz，cd3od)δ＝8.10(s，1h)，7.73(s，1h)，5.50(s，1h)，4.39(t，j＝2hz，1h)，4.13(d，j＝8hz，1h)，3.99-4.02(m，4h)，1.08-1.11(s，28h)，-0.13(s，9h)。lcms：esi-ms：m/z＝606.3[m+h]+。
向化合物27-19a(18mg，29.7μmol)于meoh(1.0ml)中的溶液添加nh4f(11mg，297μmol)。在60℃持续搅拌该混合物3小时。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有dcm/meoh(20∶1至10∶1)的硅胶柱上，以给出化合物27(给出(2s，3r，4r，5r)-2-(4-氨基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，7mg，83％)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ＝8.05(s，1h)，7.77(s，1h)，5.52(s，1h)，4.32(d，j＝7.6hz，1h)，3.90-3.99(m，2h)，3.80(dd，j＝12.4，4.8hz，1h)，2.68(s，1h)。esi-ms：m/z＝292.09[m+h]+。
实施例17
化合物28：(2r，3r，4r，5s)-5-(4-氨基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-乙炔基-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇
在-78℃，向化合物27-19b((6ar，8s，9r，9ar)-8-(4-氨基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-2，2，4，4-四异丙基-9-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)四氢-6h-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅八环(trioxadisilocin)-9-醇，215mg，303μmol)于dcm(8.0ml)中的溶液滴加dast(195mg，1.2mmol)。在-78℃持续搅拌该混合物2小时。用饱和nahco3溶液(5ml猝灭)该反应，并用dcm(30ml×2)提取水相。用盐水(15ml)洗涤合并的有机相，并置于无水na2so4上方干燥。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(1∶0至4∶25)的硅胶柱上，以给出为棕色固体的28-1(n-(7-((6ar，8s，9s，9ar)-9-氟-2，2，4，4-四异丙基-9-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)四氢-6h-呋喃并[3，2-f][1，3，5，2，4]三氧杂二硅八环(trioxadisilocin)-8-基)咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-4-基)苯甲酰胺，75mg，31.3％)。lcms：esi-ms：m/z＝712.4[m+h]+。
在25℃，n2下，向28-1(87mg，122μmol)于meoh(8.0ml)中的溶液一次性添加nh4f(136mg，3.7mmol)。在90℃持续搅拌该混合物3小时，并且用nh3·h2o(1.50ml，28％)处理该混合物，并在90℃持续搅拌1.5小时。将该混合物冷却至25℃，并在减压下浓缩。该残余物被应用到具有dcm/meoh(30∶1至10∶1)的硅胶柱上，以给出为白色固体的化合物28((2r，3r，4r，5s)-5-(4-氨基咪唑并[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基)-4-乙炔基-4-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇，28mg，75％)。esi-ms：m/z＝294.09[m+h]+。1hnmr(400mhz，cd3od)δ＝8.06(s，1h)，7.75(s，1h)，5.74(d，j＝22.8hz，1h)，4.49(dd，j＝9.2，19.6hz，1h)，3.94-3.97(m，2h)，3.76-3.81(m，1h)，3.00(d，j＝5.2hz，1h)。19fnmr(376hz，cd3od)δ＝-154.639。
实施例18
化合物29：(2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-2-氯-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇
在0℃，向中间体1(三苯甲酸-(2r，3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-2，3，4-三酯，500mg，846.6μmol)于acn(5.0ml)中的溶液添加dbu(773mg，5.1mmol)，并且持续搅拌15分钟。在0℃添加tmsotf(1.51g，6.8mmol，1.2ml)，并且持续搅拌该混合物15分钟，然后在70℃持续搅拌12小时。将该反应冷却至室温，并用ea(10ml)稀释。所得的溶液用饱和nahco3溶液(50ml×3)和盐水(50ml×3)洗涤。将有机层经无水na2so4干燥。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(1∶10至0∶10)的硅胶柱上，以给出为白色固体的化合物29-1(二苯甲酸-(2r，3r，4r，5r)-5-((苯甲酰氧基)甲基)-2-(2，6-二氯-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基四氢呋喃-3，4-二酯，220mg，39.5％)。lcms：esi-ms：m/z＝658.8[m+h]+。
向化合物29-1(100mg，152μmol)于thf(2.0ml)中的溶液添加nh3(7m，于meoh中，5.0ml)。在50℃持续搅拌该混合物24小时。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有meoh/dcm(0∶1至1∶10)的硅胶柱上，以给出为白色固体的化合物29((2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-2-氯-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，24mg，44％)。1hnmr(400mhz，dmso-d6)δ＝8.44(s，1h)，7.83(s，2h)，6.46(s，1h)，5.95(s，1h)，5.74(d，j＝7.5hz，1h)，5.21(t，j＝5.0hz，1h)，4.40(t，j＝8.3hz，1h)，3.90(d，j＝8.5hz，1h)，3.83-3.74(m，1h)，3.74-3.54(m，1h)，3.21(s，1h)。lcms：esi-ms：m/z＝326.2[m+h]+。
实施例19
化合物30：9-((2r，3r，4s，5s)-3-乙炔基-5-氟-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-1，9-二氢-6h-嘌呤-6-酮
向化合物1(31mg，0.1mmol)于冰醋酸(0.5ml)中的混合物添加nano2(50μl，0.2mmol)的4m水溶液。在8小时内或间歇12小时，添加相同量的nano2溶液被重复3次。然后浓缩混合物，并通过rp-hplc(0-30％b，a：50mmteaa水溶液，b：50mmteaa于acn中)纯化，以提供化合物30(25mg，81％)。1h-nmr(dmso-d6)：δ8.20，8.07(2s，2h，h-2，h-8)，6.28(s，1h，h-1’)，6.5，6.1，5.7(3br，3×1h，3oh)，4.59(d，j＝19.6hz，1h，h-3’)，3.62(m，2h，h-5’a，h-5’b)，3.22(s，1h，c≡ch)。19f-nmr(dmso-d6)：δ-120.59(m)。msm/z＝309.0(m-1)。
实施例20
化合物31：(2s，3s，4r，5r)-5-(4-氨基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇
在室温，将化合物31-1((3r，4r，5r)-4-((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-2，3-二醇，700mg，1.43mmol)溶解于dcm(15ml)中，并且acoh(0.42ml，7.14mmol，5当量)中的33％hbr被添加至此。在持续搅拌1小时45分钟后，蒸发溶剂至干，并且用无水甲苯(2×25ml)共蒸发，以提供化合物31-2((3r，4r，5r)-2-溴-4-((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-3-醇)，其被直接用于下一步而没有进一步纯化。
7-氟-6-氯腺嘌呤(366mg，2.13mmol，1.5当量)被悬浮于acn(15ml)中，并且在室温添加nah(103mg，4.26mmol，3.0当量)。在室温持续搅拌30分钟后，氩气下，向acn(20ml)中的化合物31-2(20ml)添加。在室温持续搅拌该混合物过夜，并用柠檬酸溶液(20ml)猝灭。添加ea(30ml)并用饱和nahco3(1×15ml)水溶液和饱和nacl(1×15ml)水溶液洗涤。将有机相蒸发至干，并且所得的粗品通过硅胶柱层析(10-50％ea于己烷中，v/v)纯化，以提供为白色固体的化合物31-3((2r，3r，4r，5r)-2-(4-氯-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-3-醇，450mg，45％)。msm/z(esi)：[645.95m+h]+。
化合物31-3(350mg，0.545mmol)于无水甲苯(2×10ml)共蒸发，并溶解于无水dcm(15ml)中，并冷却至-78℃。向其中添加dcm中的(5.5ml，5.5mmol，1m)的bcl3，并且在-78℃持续搅拌该混合物3小时。使该混合物温热至0℃，并且添加meoh(15ml)，并持续搅拌30分钟。该反应用nh3(1.3ml)水溶液中和并过滤。将该滤液蒸发至干，并通过硅胶柱层析(0-20％meoh，于dcm中，v/v)纯化，以提供为白色固体的化合物31((2s，3s，4r，5r)-5-(4-氨基-5-氟-7h-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，91mg，52％)。msm/z(esi)：309.00[m+h]+。1h-nmr(400mhz，cd3od-d3)：δppm8.05(s，1h，h2/h8)，7.34(s，1h，1h)，6.31(d，j＝1.6hz，1h)，4.41(d，j＝9.2hz，1h)，3.92-3.98(m，2h)，3.75-3.95(m，1h)，2.569s，1h)，19f-nmr(376.40mhz，dmso-d6)：δδδppm-167.85(多重峰)。
实施例21
化合物34：二乙酸-(2s，3s，4r，5r)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟四氢呋喃-3，4-二酯
向化合物1((2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，50mg，0.16mmol)、乙酸酐(61μl，0.64mmol)和et3n(0.11ml，0.8mmol)于acn(2ml)中的冰冷的混合物中添加dmap(4mg，0.03mmol)，并且在0℃持续搅拌所得的溶液1小时。用meoh猝灭反应，并且蒸发该混合物。在具有iproh/dcm(4∶100至15∶100)的硅胶柱上纯化，提供45mg(65％)的34(二乙酸-(2s，3s，4r，5r)-2-(乙酰氧基甲基)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟四氢呋喃-3，4-二酯)。1h-nmr(cdcl3)：δ8.38，8.01(2s，2h，h-2，h-8)，6.69(s，1h，h-1’)，6.51(d，j＝14.0hz，1h，h-3’)，5.69(brs，2h，nh2)，4.55(m，2h，h-5’a，h-5’b)，2.46(s，1h，c≡ch)，2.12，2.19，2.21(3s，3×3h，3me)。msm/z＝435.90[m+1]+。
实施例22
化合物36：丙酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-((丙酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-酯
化合物1(50mg，0.161mmol)与无水甲苯(2×10ml)共蒸发，并溶解于无水acn(1ml)中。在室温添加吡啶(65μl，0.809mmol)和丙酸酐(52μl，0.404mmol)。在室温搅拌该混合物过夜后，添加ea(30ml)并用饱和nahco3(1×15ml)水溶液和饱和nacl(1×15ml)水溶液洗涤。在减压下蒸发该溶剂后，通过制备型-hplc(缓冲液a：0.1％甲酸于h2o中，和缓冲液b：0.1％甲酸于acn中，缓冲液b的梯度25-85％，在20分钟内)纯化该残余物，以提供化合物36(丙酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-((丙酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-酯，34mg，49.2％)。msm/z(esi)：478.05[m+h]+。1h-nmr(400mhz，cd3cn-d3)：δppm8.25(s，1h，h2/h8)，8.05(s，1h，h2/h8)，6.51(d，j＝17.6hz，1h)6.40(s，1h)，6.09(br.s，2h，nh2)，4.52-4.62(m，1h，h5’)，4.38-4.48(m，1h，h5’)，2.50-2.59(m，4h，2×ch2)，2.30-2.40(m，3h，1×ch2，1乙炔质子)，1.17(t，j＝8hz，3h)，1.08(t，j＝8hz，3h)。19f-nmr(376.40mhz，cd3cn-d3)：δ-116.7(多重峰)。
实施例23
化合物37：丁酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-2-((丁酰氧基)甲基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基四氢呋喃-3-酯
在室温持续搅拌化合物1(50mg，0.16mmol)于吡啶(2ml)和丁酸酐(78μl，0.48mmol)中的混合物过夜。用meoh猝灭反应，并且蒸发该混合物，并与甲苯共蒸发。在具有iproh/dcm(4∶100至15∶100)的硅胶柱上纯化，提供62mg(86％)的37(丁酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-2-((丁酰氧基)甲基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基四氢呋喃-3-酯)。1h-nmr(cdcl3)：δ8.34，7.97(2s，2h，h-2，h-8)，6.43(s，1h，h-1’)，6.15(d，j＝13.2hz，1h，h-3’)，5.79(brs，2h，nh2)，4.50(m，2h，h-5’a，h-5’b)，2.45，2.36(2m，2×2h，2×c(o)ch2)，2.30(s，1h，c≡ch)，1.62-1.77(m，4h，2×ch2ch2ch3)，0.98(t，j＝7.2hz，3h，ch3)，0.95(t，j＝7.2hz，3h，ch3)。msm/z＝450.0[m+1]+。
实施例24
化合物38：二丙酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-2-((丙酰氧基)甲基)四氢呋喃-3，4-二酯
化合物1(50mg，0.161mmol)与无水甲苯(2×10ml)共蒸发，并溶解于无水acn(1ml)中。在0℃添加tea(113μl，0.805mmol)、dmap(2mg，0.016mmol)和丙酸酐(88μl，0.680mmol)。在0℃持续搅拌90分钟后，用ea(30ml)稀释该混合物，并用饱和nahco3(1×15ml)水溶液和饱和nacl(1×15ml)水溶液洗涤。通过制备型-hplc(缓冲液a：0.1％甲酸于h2o中，和缓冲液b：0.1％甲酸于acn中，缓冲液b的梯度25-85％，在20分钟内)纯化所得的粗料，以提供化合物38(二丙酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-2-((丙酰氧基)甲基)四氢呋喃-3，4-二酯，48mg，62.3％)。msm/z(esi)：478.05[m+h]+。1h-nmr(400mhz，cd3cn-d3)：δppm8.25(s，1h，h2/h8)，8.02(s，1h，h2/h8)，6.70-6.78(m，1.5h，h3’/h1’)，6.68-6.73(m，0.5h，h3’/h1’)，6.09(br.s，2h，nh2)，4.56-4.67(m，1h，h5’)，4.44-4.55(m，1h，h5’)，2.63(s，1h，乙炔质子)，2.40-2.52(m，4h，2×ch2)，2.16-2.40(m，2h，1×ch2)，1.05-1.20(m，9h)。19f-nmr(376.40mhz，cd3cn-d3)：δppm-117.7(多重峰)。
实施例25
化合物39：癸酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-酯
boc-保护的1((9-((2r，3r，4s，5s)-3-乙炔基-5-氟-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯，630mg，1.54mmol)与无水吡啶(2*20ml)共蒸发，并溶解于无水吡啶(10ml)中。在0c，经过20分钟分两份将甲氧基三苯基氯甲烷(mmtr-cl，0.72gr，2-31mmol)添加至此。在室温持续搅拌该反应混合物过夜后，将其用ea(60ml)稀释，并用饱和nahco3(1*25ml)水溶液和饱和nacl(1×25ml)水溶液洗涤。将有机相蒸发至干，并且通过柱层析(0-15％meoh于dcm∶己烷∶丙酮，5∶3∶2，v/v/v)纯化所得的粗品，以提供为白色固体的化合物39-1((9-((2r，3r，4s，5s)-3-乙炔基-5-氟-3，4-二羟基-5-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯，740mg，71％)。msm/z(esi)：682.10[m+h]+。
化合物39-1(120mg，0.176mmol)与无水甲苯(2*10ml)共蒸发，并溶解于无水acn(2ml)中。在室温将吡啶(70μl，0.85mmol)和正癸酸酐(75mg，0.23mmol)添加至此。在室温持续搅拌该反应混合物过夜后，将其用ea(30ml)稀释，并用饱和nahco3(1×15ml)水溶液和饱和nacl(1*15ml)水溶液洗涤。将有机相蒸发至干，并且所得的粗品通过硅胶色谱法(0-70％ea于己烷中，v/v)纯化，以提供为白色固体的化合物39-2(癸酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氢呋喃-3-酯，118mg，80.2％)。msm/z(esi)：836.30[m+h]+。
使3’-癸酸核苷3(116mg，0.138mmol)经受于acn(0.97mmol，0.4m，2.43ml)中的hcl。将三乙基硅烷(110μl，0.69mmol)添加至此，并在室温持续搅拌该反应16小时后，将其蒸发至干，并通过制备型-hplc(缓冲液a：0.1％甲酸于h2o中，和缓冲液b：0.1％甲酸于acn中，缓冲液b的梯度25-85％，在20分钟内)纯化，以提供化合物39(癸酸-((2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-酯，34mg，53.1％)。msm/z[m+h]+(esi)：464.10。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δppm8.29(s，1h，h2/h8)，8.13(s，1h，h2/h8)，7.33(br.s，2h，nh2)，6.87(s，1h，2’oh)，6.39(s，1h)，6.02(d，j＝18hz，1h)，5.63(m，1h，5’oh)，3.58-3.70(m，1h)，2.42(s，1h)，1.48-1.57(m，2h)，1.20-1.32(m，14h)，0.78-0.85(m，3h)。19f-nmr(376.40mhz，cd3cn-d3)：δ-119.3(多重峰)。
实施例26
化合物40：辛酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氢呋喃-3-酯
将辛酸(47mg，0.323mmol)和cdi(53mg，0.323mmol)溶解于acn(2ml)中。在室温持续搅拌该混合物1小时以形成活化的酸。化合物39-1(147mg，0.215mmol)与无水甲苯(2*10ml)共蒸发，并溶解于无水acn(1ml)中，并且添加三甲胺(60μl，0.430mmol)，并将该混合物冷却至0℃。在0℃，经过2分钟添加该活化的酸。持续搅拌该反应6小时，用ea(30ml)稀释，并用饱和nahco3(1*15ml)水溶液和饱和nacl(1*15ml)水溶液洗涤。将有机相蒸发至干，并且粗料通过硅胶色谱法(0-70％ea于己烷中，v/v)纯化，以提供为白色固体的化合物40-1(辛酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氢呋喃-3-酯，127mg，72.9％)。msm/z[m+h]+(esi)：808.20。
将化合物40-1(125mg，0.154mmol)用acn中的(1.08mmol，0.4m，2.8ml)中的hcl处理。添加三乙基硅烷(197μl，1.23mmol)，在室温持续搅拌48小时后，减压下移除挥发物，并且该残余物通过制备型-hplc(缓冲液a：0.1％甲酸于h2o中，和缓冲液b：0.1％甲酸于acn中，缓冲液b的梯度25-85％，在20分钟内)纯化，以提供40辛酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氢呋喃-3-酯，32mg，47.2％)。msm/z[m+h]+(esi)：436.00。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δppm8.29(s，1h，h2/h8)，8.13(s，1h，h2/h8)，7.33(br.s，2h，nh2)，6.87(s，1h，2’oh)，6.39(s，1h)，6.02(d，j＝18hz，1h)，5.63(m，1h，5’oh)，3.58-3.72(m，2h)，2.40-2.52(m，3h)，1.50-1.58(m，2h)，1.20-1.32(m，8h)，0.80-0.86(m，3h)。19f-nmr(376.40mhz，dmso-d6)：δ-117.6(多重峰)。
实施例27
化合物41：l-缬氨酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-酯
将boc-val-oh(73mg，0.332mmol)和cdi(55mg，0.332mmol)溶解于acn(1ml)中。在室温持续搅拌该混合物1小时以形成活化的氨基酸。化合物39-1(150mg，0.221mmol)与无水甲苯(2*10ml)共蒸发，并溶解于无水acn(1ml)中，并且添加三甲胺(63μl，0.440mmol)，并将该混合物冷却至0℃。在0℃，经过2分钟添加该活化的氨基酸。在室温搅拌该混合物2小时后，添加ea(30ml)并用饱和nahco3(1*15ml)水溶液和饱和nacl(1*15ml)水溶液洗涤。将有机相蒸发至干，并且该粗料通过制备型-hplc(缓冲液a：0.1％甲酸于h2o中，和缓冲液b：0.1％甲酸于acn中，缓冲液b的梯度60-95％，在20分钟内)纯化，以提供化合物41-1((叔丁氧基羰基)-l-缬氨酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氢呋喃-3-酯，92mg，47.4％)。msm/z[m+h]+(esi)：881.20
将化合物41-1(92mg，0.104mmol)用acn中的(1.04mmol，0.4m，2.6ml)中的hcl处理。添加三乙基硅烷(133μl，0.832mmol)，并且在室温持续搅拌该混合物48小时后，用et2o(30ml)进一步稀释该反应，并且过滤所得的沉淀，并用过量的et2o洗涤，以提供为二盐酸盐的化合物41(l-缬氨酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-酯，32mg，76.1％)。msm/z[m+h]+(esi)：408.95。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δppm8.58-8.65(m，2h)，8.57(s，1h，h2/h8)，8.44(s，1h，h2/h8)，7.06(s，1h)，6.50(s，1h)，6.12(d，j＝17.2hz，1h)，4.10-4.15(m，1h)，3.60-3.82(m，5h)3.34(s，h)，2.20-2.36(m，1h)0.92-1.03(m，6h)。19f-nmr(376.40mhz，dmso-d6)：δ-117.1(多重峰)。
实施例28
化合物42：十二酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氢呋喃-3-酯
化合物39-1(130mg，0.190mmol)与无水甲苯(2×10ml)共蒸发，并溶解于无水acn/dcm(2∶1，3ml)中。在室温添加吡啶(77μl，0.95mmol)和十二酸酐(102mg，0.27mmol)。在室温持续搅拌该反应混合物过夜后，用ea(30ml)稀释该混合物，并用饱和nahco3(1*15ml)水溶液和饱和nacl(1*15ml)水溶液洗涤。将有机相蒸发至干，并且粗料通过硅胶色谱法(0-70％ea于己烷中，v/v)纯化，以提供为白色固体的化合物42-1(十二酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氢呋喃-3-酯，140mg，84.8％)。msm/z[m+h]+(esi)：864.30。
将化合物42-1(140mg，0.162mmol)用acn中的(1.29mmol，0.4m，3.3ml)中的hcl处理。添加三乙基硅烷(206μl，1.29mmol)，在室温持续搅拌16小时后，减压下移除挥发物，并且该残余物通过制备型-hplc(缓冲液a：0.1％甲酸于h2o中，和缓冲液b：0.1％甲酸于acn中，缓冲液b的梯度35-85％，在20分钟内)纯化，以提供化合物42(十二酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)四氢呋喃-3-酯，37mg，46.2％)。msm/z[m+h]+(esi)：492.10。1h-nmr(400mhz，dmso-d6)：δppm8.29(s，1h，h2/h8)，8.13(s，1h，h2/h8)，7.33(br.s，2h，nh2)，6.87(s，1h，2’-oh)，6.39(s，1h)，6.02(d，j＝17.6hz，1h)，5.63(m，1h，5’-oh)，3.58-3.70(m，1h)，2.40-2.45(m，3h)，1.48-1.57(m，2h)，1.15-1.35(m，18h)，0.82(t，j＝6.8hz，3h)。19f-nmr(376.40mhz，dmso-d6)：δ-117.7(多重峰)。
实施例29
化合物43：双(2-甲基丙酸)-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3，4-二酯
向化合物1((2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，50mg，0.16mmol)、异丁酸酐(0.11μl，0.64mmol)和et3n(0.11ml，0.8mmol)于acn(2ml)中的冰冷的混合物中添加dmap(4mg，0.03mmol)，并且在0℃持续搅拌所得的溶液1小时。用meoh猝灭反应，并且蒸发该混合物。在具有iproh/dcm(3∶100至10∶100)的硅胶柱上纯化，提供70mg(85％)的43(双(2-甲基丙酸)-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-2-((异丁酰氧基)甲基)四氢呋喃-3，4-二酯)。1h-nmr(dmso-d6)：δ8.18，8.14(2s，2h，h-2，h-8)，7.38(brs，2h，nh2)，6.38(s，1h，h-1’)，6.74(d，j＝18.0hz，1h，h-3’)，4.49(m，2h，h-5’a，h-5’b)，3.52(s，1h，c≡ch)，2.61-2.73(m，2h，2*chme2)，2.51(m，1h，chme2)，1.12-1.16(m，12h，2*chme2)，1.06，1.04(2d，j＝7.0hz，2*3h，chme2)。19f-nmr(dmso-d6)：δ-116.58(m)。msm/z＝520.05[m+1]+。
实施例30
化合物44：癸酸-((2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯
向化合物1((2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，300mg，0.9mmol)于吡啶中的溶液添加mmtcl(0.95g，3.0mmol)，并且在室温持续搅拌所得的混合物1天。添加附加部分的mmtcl(0.16g，0.5mmol)，并在40℃继续搅拌2小时。在冷却至室温后，用meoh猝灭该反应，并浓缩该混合物，并与甲苯共蒸发。使残余物在介于水和ea之间分配。有机层用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤并干燥(na2so4)。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有ea/己烷(2∶10至1∶0)的硅胶柱上，以提供0.66g(87％)44-1((2s，3s，4r，5r)-4-乙炔基-2-氟-2-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-5-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3，4-二醇)。
在室温持续搅拌44-1(0.51g，0.6mmol)、咪唑(82mg，1.2mmol)、tbdpscl(0.16ml，0.6mmol)和dmap(7mg，0.06mmol)于dcm(7ml)中的混合物1天。添加附加量的咪唑(82mg，1.2mmol)、tbdpscl(0.16ml，0.6mmol)和dmap(7mg，0.06mmol)，并且搅拌持续12小时。然后用ea稀释该混合物，并用1n柠檬酸、水、饱和nahco3水溶液和盐水洗涤并干燥(na2so4)。在具有ea/己烷(1∶10至8∶10)的硅胶上纯化，产生0.52g(80％)44-2((2r，3r，4s，5s)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)-3-乙炔基-5-氟-5-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲氧基)甲基)-2-(6-(((4-甲氧基苯基)二苯基甲基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)四氢呋喃-3-醇)。
44-2(0.62g.0.57mmol)在80％的甲酸中处理1小时。蒸发该混合物，并且该残余物与甲苯/acn共蒸发。该残余物被应用到具有meoh/dcm(3∶100至10∶100)的硅胶柱上，提供0.28g(86％)的44-3((2r，3r，4s，5s)-2-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)-3-乙炔基-5-氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇)。
在室温持续搅拌44-3(208mg，0.38mmol)于吡啶(4ml)和癸酸酐(0.25g，0.76mmol)中的混合物12小时，然后与甲苯共蒸发。在具有meoh/dcm(3∶100至10∶100)的硅胶上纯化，提供74mg(38％)44-4(癸酸-((2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)甲基)。
向44-4(74mg，0.1mmol)于thf(2ml)中的冰冷的溶液添加tbaf(1.0m于thf中，0.2ml，0.2mmol)，并且使该混合物温热至室温30分钟后，用二氧化硅猝灭该反应、蒸发并在具有iproh/dcm(3∶100至15∶100)的硅胶上纯化，提供37mg(80％)的44(癸酸-((2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯。1h-nmr(cd3cn)：δ8.25，8.02(2s，2h，h-2，h-8)，6.40(s，1h，h-1’)，6.16(brs，2h，nh2)，5.08(d，j＝18.4hz，1h，h-3’)，4.55(dd，j＝10.2hz，12.2hz，1h，h-5’a)，4.42(appt，j＝11.7hz，h-5’b)，2.51(s，1h，c≡ch)，2.37(m，2h，c(o)ch2)，1.57(m，2h，ch2)，1.26(m，12h，(ch2)6ch3)，0.73(m，3h，ch3)，0.95(t，j＝7.2hz，3h，ch3)。19f-nmr(cd3cn)：δ-120.89(m)。msm/z＝464.05[m+1]+。
实施例31
化合物46：((2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇)
以从化合物1至化合物30的类似方法，从冰醋酸(2ml)中的化合物33-1((2r，3r，4r，5r)-2-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，115mg，0.4mmol)与4mnano2(4×200μl，4×0.8mmol)的水溶液制备化合物46。通过反相hplc(0-30％b；a：50mm乙酸三乙铵(teaa)水溶液，b：50mmteaa，于acn中)纯化，给出46(50mg，42％)。1h-nmr(dmso-d6)：δ12.3(br，1h，nh)，8.36，8.03(2s，2h，h-2，h-8)，5.97(s，1h，h-1’)，6.4，5.8，5.2(3br，3×1h，3oh)，4.34(d，j＝8.8hz，1h，h-3’)，3.86(m，1h，h-4’)，3.77，3.63(2m，2h，h-5’a，h-5’b)，3.13(s，1h，c≡ch)。msm/z＝291.3.0(m-1)。
实施例32
化合物47：(2s，3r，4r，5r)-2-(4-氨基吡咯并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇
在-78℃，向47-1((2s，4r，5r)-4-((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-2-甲氧基二氢呋喃-3(2h)-酮，13.0g，27.1mmol)于thf(150ml)中的溶液滴加溴(乙烯基)镁(1m，54.1ml)。在20℃持续搅拌该混合物3小时。将该混合物倾注到饱和nh4cl溶液(100ml)，并用ea(100ml)提取两次，并用盐水(100ml)洗涤。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有pe/ea(40∶1至10∶1)的硅胶柱上，以给出为黄色油的47-2((2s，3r，4r，5r)-4-((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-2-甲氧基-3-乙烯基四氢呋喃-3-醇，24g，42.31mmol，78.15％，89.6％纯度)。lcms：esi-ms：m/z＝530.8[m+na]+。
在0℃，向47-2(12.0g，23.6mmol两个批次)于dmf(200ml)中的溶液添加nah(1.42g，35.4mmol)。在0℃持续搅拌该混合物1小时，并添加2，4-二氯-1-(氯甲基)苯(6.92g，35.4mmol)和tbai(1.74g，4.7mmol)。在25℃持续搅拌该混合物1小时。通过添加饱和nh4cl溶液(100ml)猝灭该反应，然后用ea(50ml)稀释，并ea(50ml×3)提取。用饱和盐水(20ml×2)洗涤合并的有机层，并置于na2so4上方干燥。减压下浓缩后，将该残余物在具有pe/ea(30∶15∶1)的硅胶上以给出为黄色油的47-3((2s，3r，4r，5r)-3，4-双((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-2-甲氧基-3-乙烯基四氢呋喃，31.5g，47.2mmol，100％，100％纯度)。lcms：esi-ms：m/z＝688.8[m+na]+
向47-3(15g，22.5mmol)于acoh(200ml)中的溶液添加水(10.0g，555mmol，10ml)和h2so4(8.82g，89.9mmol，4.79ml)。在105℃持续搅拌该混合物5小时。用ea(300ml)稀释该混合物，并用ea(50ml×3)提取。用nahco3(200ml×2)饱和溶液洗涤合并的有机层，置于na2so4上方干燥。减压下浓缩后，该残余物在具有pe/ea(30∶1至5∶1)硅胶上纯化，以给出为无色油的47-4((3r，4r，5r)-3，4-双((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-3-乙烯基四氢呋喃-2-醇，12g，18.4mmol，81.7％)。lcms：esi-ms：m/z＝674.8，676.8[m+na]+。
向nah(119mg，3mmol)于dme(10ml)中的溶液添加2-二乙氧基磷酰基acn(705mg，4mmol，640μl)并在0℃持续搅拌30分钟。添加dme(10ml)中的47-4(1.3g，2mmol)。在0-25℃持续搅拌该混合物2小时。用h2o(10ml)猝灭该混合物，并用ea(20ml×2)提取。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速硅胶色谱法(
向47-5(2.6g，3.8mmol)于dmf(25ml)中的溶液添加1-叔丁氧基-n，n，n′，n′-四甲基甲烷二胺(3.35g，19.2mmol，4ml)。在60℃持续搅拌该混合物12小时。用h2o(15ml)猝灭该混合物，并用ea(20ml×2)提取，并且将该合并的有机层置于na2so4上方干燥。减压下浓缩后，该残余物通过快速硅胶色谱法(
向47-6(2.5g，3.4mmol)的etoh(20ml)和h2o(4ml)溶液中加入肼(1.87g，27.4mmol)。在105℃持续搅拌该混合物2小时。用nahco3(10ml)猝灭该混合物，并用ea(20ml×2)提取，并且将该合并的有机层置于na2so4上方干燥。减压下浓缩后，该残余物通过快速硅胶色谱法(
向47-7(1.7g，2.4mmol)于甲苯(20ml)中的溶液添加(z)-n-氰基亚氨代甲酸乙酯(2.1g，21.3mmol)。在85℃持续搅拌该混合物2.5小时。减压下浓缩后，该残余物通过快速硅胶色谱法(
向化合物47-8(0.85g，1.1mmol)于thf(8ml)中的溶液添加oso4(0.1m，3.3ml)、nmo(194mg，1.7mmol，175μl)和h2o(1.2ml)。在30℃持续搅拌该混合物12小时，然后用na2s2o4(4ml)猝灭，并用ea(8ml×2)提取，并且将合并的有机层置于na2so4上方干燥。减压下浓缩后，该残余物通过快速硅胶色谱法(
向47-9(0.8g，995μmol)于h2o(2.25ml)、meoh(12.75ml)和thf(3.75ml)中的溶液添加naio4(319mg，1.5mmol，83μl，)。在25℃持续搅拌该混合物2小时。用na2so3(5ml)猝灭该混合物，并用ea(10ml)提取。用na2so4干燥有机层、过滤并在减压下浓缩以给出为棕色固体的47-10((3s，4r，5r)-2-(4-氨基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)-3，4-双((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)四氢呋喃-3-甲醛，1.5g，1.9mmol，97.64％)。lcms：esi-ms：m/z＝793.7[m+na]+。
在25℃，n2下，向k2co3(1.61g，11.7mmol)和tsn3(766mg，3.9mmol)于acn(5ml)中的溶液添加1-二甲氧基磷酰基丙-2-酮(645mg，3.9mmol，533μl)，在25℃持续搅拌该混合物2小时。添加meoh(5ml)和acn(5ml)中的47-10(1.5g，1.9mmol)。在25℃持续搅拌该混合物12小时。用h2o(5ml)猝灭该混合物，并用ea(15ml)提取，并将有机层置于na2so4上方干燥。减压下浓缩后，该残余物被应用到硅胶柱上以给出为棕色固体的47-11(8-((3s，4r，5r)-3，4-双((2，4-二氯苄基)氧)-5-(((2，4-二氯苄基)氧)甲基)-3-乙炔基四氢呋喃-2-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺，β-异构体，0.5g，35.7％)。lcms：esi-ms：m/z＝767.6[m+h]+。
在-78℃，向47-11(0.2g，260μmol)于dcm(2ml)中的溶液添加bcl3(1m，2.6ml)。在0℃持续搅拌该混合物2小时。用meoh(2ml)猝灭该混合物，并移除溶剂。将两滴nh3·h2o添加至meoh(2ml)中。在25℃持续搅拌该混合物12小时。减压下浓缩后，该残余物被应用到具有dcm/meoh(50∶1至15∶1)的硅胶柱上，以给出为白色固体的47((2s，3r，4r，5r)-2-(4-氨基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-8-基)-3-乙炔基-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇，35mg，118μmol，45.2％)。1hnmr(400mhz，cd3od)δ＝8.24(s，1h)，8.06(s，1h)，5.22(s，1h)，4.28(d，j＝6.5hz，1h)，4.02-3.90(m，2h)，3.86-3.77(m，1h)，2.82(s，1h)。lcms：esi-ms：m/z＝292.1[m+h]+。
实施例33
化合物48：(9-((2r，3r，4s，5s)-3-乙炔基-5-氟-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向49-1(2’-c-乙炔基-4’-氟-5’-脱氧-5’-碘-6-n-boc-腺苷，14.65g，28.21mmol)于460ml的无水乙腈的溶液添加三乙胺(22.8g，8当量)之后进行40mg的dmap。滴加乙酸酐(5.9g，2当量)以形成澄清溶液。在室温持续搅拌该反应，并且在2小时完成。在用甲醇猝灭后，在减压下浓缩该混合物。经由柱层析(硅胶，0-30％etoac，于dcm中)纯化该残余物，以提供为白色固体的48-1(二乙酸-(2r，3s，4r，5r)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(碘甲基)四氢呋喃-3，4-二酯)(69％)。lc-ms：604[m+1]+。
将化合物48-1(二乙酸-(2r，3s，4r，5r)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-2-(碘甲基)四氢呋喃-3，4-二酯，16.96g，28.1mmol)添加至搅拌的四正丁基硫酸氢铵(10.5g，31mmol)、磷酸氢二钾(14.7g，84mmol)和间氯苯甲酸(11g，70mmol)于dcm和水的混合物中。然后添加间氯过苯甲酸(～70％，19.4g，112mmol)。在室温持续搅拌该混合物过夜，并且通过添加亚硫酸钠(na2so3，17g，135mmol)于水(85ml)中的溶液猝灭该反应。水相形成后，并且柱层析收集为无色油的48-2(二乙酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-2-(((4-氯苯甲酰基)氧)甲基)-4-乙炔基-2-氟四氢呋喃-3，4-二酯)(80％)。lc-ms：632[m+1]+。
在室温持续搅拌48-2(二乙酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-2-(((4-氯苯甲酰基)氧)甲基)-4-乙炔基-2-氟四氢呋喃-3，4-二酯，0.16g，0.25mmol)于bunh2(1ml)中的混合物30分钟。减压下浓缩后，在具有meoh/dcm(4∶100-15∶100)的硅胶上纯化该残余，以提供90mg(88％)的48((9-((2r，3r，4s，5s)-3-乙炔基-5-氟-3，4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯)。1h-nmr(dmso-d6)：δ10.14(s，1h，nh)，8.60，8.55(2s，2h，h-2，h-8)，6.58(s，1h，h-1’)，6.43(s，1h，2’-oh)，6.02(d，j＝8.8hz，1h，oh-3’)，5.69(t，j＝6.0hz1h，oh-5’)，4.67(dd，j＝9.2hz，19.6hz，1h，h-3’)，3.66(m，2h，h-5’a，h-5’b)，3.15(s，1h，c≡ch)，1.44(s，9h，cme3)。19f-nmr(dmso-d6)：δ-120.73(m)。msm/z＝409.95[m+1]+。
实施例34
化合物49：丙基氨基甲酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-酯
在0℃，向49-1((9-((2r，3r，4s，5r)-3-乙炔基-5-氟-3，4-二羟基-5-(碘甲基)四氢呋喃-2-基)-9h-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯，1.06g，2mmol)于10ml的无水dmf中的溶液添加662mg的cdi(4.1mmol)。在室温持续搅拌该混合物2小时，然后通过添加水猝灭。在形成水相后，并且柱层析，收集为白色固体的49-2((9-((3ar，4r，6r，6as)-3a-乙炔基-6-氟-6-(碘甲基)-2-氧代四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-9h-嘌呤-6-基)氨基甲酸叔丁酯，380mg，34％)。lc-ms：546[m+1]+。
将49-2(380mg，0.7mmol)添加至搅拌的四正丁基硫酸氢铵(260mg，0.8mmol)、k2hpo4(366mg，2.1mmol)和间氯苯甲酸(274mg，1.8mmol)于dcm和水的混合物中，添加间氯过苯甲酸(70％，485mg，2.8mmol)。在室温持续搅拌该反应过夜，并且通过添加亚硫酸钠(na2so3，675mg，5.3mmol)于水(4ml)中的溶液猝灭。在水相形成后，并且柱层析收集为泡沫似的固体49-3(2-(3-氯苯基)乙酸-((3as，4s，6r，6ar)-6-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-9h-嘌呤-9-基)-6a-乙炔基-4-氟-2-氧代四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯，176mg，58％)。lc-ms：574[m+1]+。
向49-3(176mg，0.3mmol)于无水dcm(5ml)中的溶液添加0.6ml的tfa，并在室温持续搅拌该混合物3小时，在移除溶剂后，该残余物与2-丙醇共蒸发三次，以提供泡沫似的粗品49-4(2-(3-氯苯基)乙酸-((3as，4s，6r，6ar)-6-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-6a-乙炔基-4-氟-2-氧代四氢呋喃并[3，4-d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲酯)，其被直接用于下一步。在0℃，向该粗品49-4添加正丙胺(840mg)，并在室温持续搅拌该混合物2小时。在减压下移除丙胺后，经由柱层析分离为白色粉末的49(丙基氨基甲酸-(2s，3s，4r，5r)-5-(6-氨基-9h-嘌呤-9-基)-4-乙炔基-2-氟-4-羟基-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-酯，95mg，78％)。1hnmr(dmso-d6)d(ppm)：8.32(s，1h)，8.17(s，1h)，7.54(t，1h)，7.36(s，2h)，6.89(s，1h)，6.42(s，1h)，5.90(d，1h)，5.67(t，1h)，3.72-3.61(m，2h)，3.01-2.97(m，2h)，1.49-1.40(m，2h)，0.84(t，3h)；lc-ms：395[m+1]+。
实施例a
小核糖核酸病毒测定
将hela-ohio细胞(密苏里州圣路易斯，西格玛奥德里奇(sigma-aldrich，st.louis，mo))在测定培养基中，以每孔1.5×105个细胞的密度被接种于96孔板中(无酚红或l-谷氨酰胺的mem，补充有1％fbs、1％青霉素/链霉素、2mmglutagro和1×mem非必需氨基酸，均得自弗吉尼亚州马纳萨斯(manassas，va)的cellgro)。使细胞附着24小时后准备进行分析。溶解于dmso中的化合物被连续地稀释于测定培养基中至2×最终浓度。从细胞中抽吸培养基，并将100μl具有化合物的培养基以一式三份添加。将人鼻病毒1b(atcc，弗吉尼亚州马纳萨斯(manassas，va))在测定培养基中稀释，并向细胞和化合物添加100μl。选择病毒种菌以在4天内引起80-90％细胞病变效应。将感染的细胞在33℃，5％co2下温育4天。为了发展该测定法，用100μl
将hela-ohio细胞以每ml1.5×105个细胞(1.5×104个细胞每个孔)的密度接种于透光底部的黑色96孔板中的测定培养基中(无酚红或l-谷氨酰胺(gibcocat.#51200)的mem，补充有1％fbs、1％青霉素/链霉素(mediatechcat.#30-002-ci)和1％glutamax(gibcocat.#35050)。24小时后，移除培养基并用测定培养基中的连续稀释的化合物替换。对于ec50测量，在100μl测定培养基中用hrv-1b或其他病毒菌株的等同种菌感染细胞。选择病毒种菌以在4-6天内引起80-90％细胞病变效应。4-6天后，使用celltiterglo发光细胞活力测定(promegacat.#g7572)测量细胞活力。从每个孔中移除100μl培养基，并添加100μlcelltiterglo试剂。将板在室温中温育5分钟，然后使用perkinelmer多标记计数器victor3v测量发光。使用xlfit测定ec50值。
实施例b
小核糖核酸病毒聚合酶抑制测定
将人鼻病毒16聚合酶(hrv16pol)的酶活性依照将氚化的nmp掺入到酸不溶性rna产物中来测量。hv16pol测定反应包含30nm的重组酶、50nm的杂聚酸rna、约0.5μci氚化的ntp、0.1mm竞争性失活的ntp、40mm的三-hcl(ph7.0)、3mm二硫苏糖醇和0.5mmmgcl2。在30℃下，在浓度渐增的抑制剂存在下，将标准反应温育2.5小时。在反应结束时，用10％tca沉淀rna，并在尺寸排除96孔板上过滤酸不溶性rna产物。在洗涤板之后，添加闪烁液，并且使用标准程序利用triluxmicrobeta闪烁计数器检测放射性标记的rna产物。通过将数据拟合成非线性回归(sigmoidal)来计算酶催化速率降低50％的化合物浓度(ic50)。
实施例c
肠病毒测定法
细胞
helaohio细胞购自西格玛-奥德里奇(密苏里州圣路易斯)(sigmaaldrich(stlouis，mo))并在37℃，伴随5％co2下，在mem中用glutamax(gibcocat.#41090)温育，补充有10％fbs(mediatechcat.#35-011-cv)和1％青霉素/链霉素(mediatech，cat.#30-002-ci)。rd细胞购自atcc(弗吉尼亚州马纳萨斯(manassas，va))，并在37℃，伴随5％co2下，在dmem中温育，补充有10％fbs(mediatechcat.#35-011-cv)和1％青霉素/链霉素(mediatech，cat.#30-002-ci)。
抗肠病毒活性的测定
对于hv1b、hv14、hv16、hv75、ev68和cvb3，将hela-ohio细胞以每ml1.5×105个细胞(1.5×104个细胞每个孔)的密度接种于透光底部的96孔板中的测定培养基中(无酚红或l-谷氨酰胺(gibcocat.#51200)的mem，补充有1％fbs、1％青霉素/链霉素(mediatechcat.#30-002-ci)和1％glutamax(gibcocat.#35050))。对于ev71，rd细胞以每ml5×104个细胞(5000细胞每个孔)的密度被接种于测定培养基中(dmem，补充有2％fbs和1％青霉素/链霉素)。24小时后，移除培养基并用测定培养基中的连续稀释的化合物替换。对于ec50测量，细胞在具有足以获得引起80-90％细胞病变效应的病毒种菌的100μl测定培养基中被感染。2-6天后，使用celltiterglo发光细胞活力测定(promegacat.#g7572)测量细胞活力。在37℃温育被ev-71、ev-68和cvb3感染的细胞，而在33℃温育被hv1b、hv-16、hv-14、hv-75感染的细胞。从每个孔中移除100μl培养基，并添加100μlcelltiterglo试剂。将板在室温中温育5分钟，然后使用perkinelmer多标记计数器victor3v测量发光。使用xlfit测定ec50值。
实施例d
登革热和寨卡病毒检测
登革病毒2型菌株新几内亚c(ng-c)和登革毒4型菌株h241购自atcc(弗吉尼亚州马纳萨斯(manassas，va)；产品编号分别为vr-1584和vr-1490)。寨卡病毒菌株mr766购自atcc(产品#vr-1838)并且寨卡病毒菌株ibh30656购自beiresources(弗吉尼亚州马纳萨斯(manassas，va)；产品编号nr-500066)。在投配前24小时，将huh-7.5细胞以dmem培养基中1.5×105/ml的密度，接种于96孔板，该培养基补充有10％胎牛血清、1％hepes缓冲液、1％青霉素/链霉素和1％非必需氨基酸(均为mediatech，弗吉尼亚州马纳萨斯(manassas，va))。在感染当天，将连续稀释的化合物添加到细胞中并温育24小时。在24小时预温育期结束后，用登革病毒2型ng-c、登革毒4型h241、寨卡病毒菌株mr766或寨卡病毒菌株ibh30656的任一者感染细胞。选择病毒种菌以在四(寨卡)至五(登革热)天中引起80-90％细胞病变效应。将感染的细胞在37℃，5％co2下温育四至五天。为了发展该测定法，用100μlcelltiter-
实施例e
hcv复制子测定
细胞
将包含自复制亚基因组hcv复制子与稳定荧光素酶(luc)报告基因的huh-7细胞在dulbecco的改良的eagle培养基(dmem)中培养，所述培养基包含2mml-谷氨酰胺，并补充有10％热灭活的胎牛血清(fbs)、1％青霉素-链霉菌素、1％非必需氨基酸和0.5mg/mlg418。
抗hcv活性的测定
通过以下程序进行hcv复制子细胞中化合物的50％抑制浓度(ec50)的测定。第一天，hcv复制子细胞按照每孔5,000个接种在96孔板中。第二天，将测试化合物溶解在100％dmso中，达到100×所需的最终测试浓度。然后，将每种化合物连续稀释(1∶3)至多达9种不同浓度。通过在细胞培养基中以1∶10稀释，将溶于100％dmso的化合物稀释为溶于10％dmso的化合物。用细胞培养基将化合物稀释到10％dmso中，其用于在96孔板中计量hcv复制子细胞。最终的dmso浓度为1％。hcv复制子细胞在37℃下培养72小时。在72小时时，当细胞仍然亚融合时处理细胞。通过bright-glo荧光素酶测定(promega，madison，wi)来确定降低luc信号的化合物。确定每个化合物浓度相对于对照细胞(未处理的hcv复制子)的抑制％以计算ec50。
实施例f
ns5b抑制测定
在将氚化nmp掺入酸不溶性rna产物中时，测量ns5b-bk(δ-21)的酶活性。使用互补ires(cires)rna序列作为模板，其对应于来自的hcv(-)链rna的3′末端的377个核苷，具有21％ade、23％ura、28％cyt和28％gua的碱基含量。使用t7转录试剂盒(ambion，inc.)，在体外转录ciresrna，并使用qiagenrneasymaxi试剂盒进行纯化。hcv聚合酶反应包含50nmns5b-bk、50nmciresrna、约0.5μci氘代ntp、1μm的竞争性冷ntp、20mmnacl、40mmtris-hcl(ph8.0)、4mm二硫苏糖醇和4mmmgcl2。在30℃下，在浓度渐增的抑制剂存在下，将标准反应温育2小时。在反应结束时，用10％tca沉淀rna，并在尺寸排除96孔板上过滤酸不溶性rna产物。在洗涤板之后，添加闪烁液，并且根据标准程序利用triluxtopcount闪烁计数器检测放射性标记的rna产物。通过将数据拟合成非线性回归(sigmoidal)来计算酶催化速率降低50％的化合物浓度(ic50)。ic50值来源于若干独立实验的平均值。
如在下表4-6中汇总，式(i)和(ii)的化合物在上述测定中的一者或多者中表现出活性，其中‘a’表明ic50，ec50＜3μm，‘b’表明ic50，ec50≥3μm且＜30μm，‘c’表明ic50，ec50≥30μm且＜100μm并且“d”表明ic50，ec50≥100μm。
表4
表5
*登革热ngc-登革热病毒2型(ng-c菌株)，hv1b-人鼻病毒1b、hv16-人鼻病毒16、hv14-人鼻病毒14、hv75-人鼻病毒75和cvb3-柯萨奇病毒3b
表6
*登革热ngc-登革热病毒2型(ng-c菌株)，hv1b-人鼻病毒1b
虽然为了清楚和理解的目的，已经通过说明和实施例相当详细地描述了前述内容，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的实质的前提下可进行多种和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文公开的形式仅为示例性的并且不旨在限制本公开的范围，而是还覆盖与本发明的真实范围和实质一起出现的所有修改和替代形式。
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