本发明属于有机化学领域，具体涉及一种培美曲塞缬氨酸盐。
背景技术：
培美曲塞是一种叶酸拮抗剂，是世界上第一个也是目前唯一的治疗恶性胸膜间皮瘤的药物。目前，有关培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究已经取得了一定的研究进展，研究结果表明，培美曲塞极有可能成为治疗nsclc的一线用药。
目前，培美曲塞的主要剂型是二钠盐，美国专利us5344932公开了培美曲塞及其药用盐的化合物专利，有关培美曲塞二钠盐的制备方法也在美国专利us6013828中公开。但是用于药物制剂中的培美曲塞二钠盐稳定性较差，其在制备、储存和使用中会通过氧化和水解两个途径产生杂质，因此寻找更稳定的培美曲塞盐型的研究一直在进行。
专利cn1552713a公开了培美曲塞的镁盐、钙盐、葡甲胺及胺基葡萄糖盐；专利cn101033227a公开了一种培美曲塞与乙二胺反应得到培美曲塞乙二胺盐化合物的方法；专利cn100364993c公开了一种培美曲塞胺盐化合物；专利104098573a公开了一种培美曲塞有机盐化合物；cn101691371公开了培美曲塞的硫脲盐。以上盐型中葡甲胺、胺基葡萄糖盐极易吸湿，保存不便；乙二胺盐毒性较大。因此很有必要提供一种更好的培美曲塞盐型。
技术实现要素：
为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种培美曲塞缬氨酸盐，其结构式如下：
本发明的另一目的在于提供一种培美曲塞缬氨酸盐的制备方法，培美曲塞在溶剂中与缬氨酸反应生成培美曲塞缬氨酸盐。
优选地，反应溶剂选自水、乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈和乙酸乙酯中的一种或几种；优选乙醇；反应温度为40～70℃，优选55～65℃；所述培美曲塞与溶剂的质量体积比为1:10～50，其中，质量以g计，体积以ml计；所述培美曲塞与缬氨酸的摩尔比为1:2～5，优选1:2.4。
本发明不限定缬氨酸的类型，可以是l-缬氨酸，也可以是d-缬氨酸或者dl-缬氨酸。
本发明的另一目的在于提供了将培美曲塞缬氨酸盐在制备治疗各种癌症药物中的应用。如在肺癌、间皮瘤、肠癌、胰腺癌、头颈部癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌等疾病的应用。
本发明不限制培美曲塞的来源，可通过us4996206和us5028608等方法制备。
本发明所得的的培美曲塞缬氨酸盐合成方法简单，反应条件温和，所用溶剂均为常用溶剂，成本低廉，很适合于工业化生产。另外本发明所得到的培美曲塞缬氨酸盐稳定性好，避免了储存过程中出现新的杂质。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面通过具体实施例来阐述本发明，实施例仅用于例证的目的，不用于限制本发明。
实施例1
将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入2135ml纯化水，加热至70℃，搅拌均匀，保温70℃，往反应釜中滴加缬氨酸(58.6g，0.5mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，加入1000ml乙醇，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率97.6％，hplc纯度99.79％。
实施例2
将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入427ml乙酸乙酯，加热至40℃，搅拌均匀，保温40℃，往反应釜中滴加缬氨酸(28.1g，0.2mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率94.4％，hplc纯度99.86％。
实施例3
将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1708ml甲醇，加热至55℃，搅拌均匀，保温55℃，往反应釜中滴加缬氨酸(35.1g，0.3mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率98.5％，hplc纯度99.71％。
实施例4
将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1280ml二氯甲烷，加热至65℃，搅拌均匀，保温65℃，往反应釜中滴加缬氨酸(46.9g，0.4mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率97.9％，hplc纯度99.75％。
实施例5
将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1500ml乙醇，加热至60℃，搅拌均匀，保温60℃，往反应釜中滴加缬氨酸(28.1g，0.24mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率95.7％，hplc纯度99.93％。
实施例6
将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入2000ml乙腈，加热至50℃，搅拌均匀，保温50℃，往反应釜中滴加缬氨酸(35.1g，0.3mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率93.1％，hplc纯度99.78％。
实施例7
将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入2000ml乙醇和水的混合溶液(体积比为乙醇：水＝2:8)，加热至55℃，搅拌均匀，保温55℃，往反应釜中滴加缬氨酸(58.6g，0.5mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率95.9％，hplc纯度99.86％。
对比实施例1
将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1500ml乙醇，加热至30℃，搅拌均匀，保温30℃，往反应釜中滴加缬氨酸(28.1g，0.24mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率82.7％，hplc纯度89.04％。
对比实施例2
将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1500ml乙醇，加热至60℃，搅拌均匀，保温60℃，往反应釜中滴加缬氨酸(117.2g，1mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率92.2％，hplc纯度98.72％。
对比实施例3
将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1500ml四氢呋喃，加热至60℃，搅拌均匀，保温60℃，往反应釜中滴加缬氨酸(28.1g，0.24mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞缬氨酸盐，摩尔收率78.8％，hplc纯度96.71％。
对比实施例4
将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1500ml乙醇，加热至60℃，搅拌均匀，保温60℃，往反应釜中滴加赖氨酸(35.1g，0.24mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞赖氨酸盐，摩尔收率91.8％，hplc纯度99.73％。
对比实施例5
在反应容器中加入2.0g培美曲塞，加入25ml去离子水，搅拌下加入1.5g赖氨酸，冷冻干燥得3.7g培美曲塞赖氨酸盐，摩尔收率100％，hplc纯度99.19％。
对比实施例6
将8.8g培美曲塞添加至9g赖氨酸水合物的41ml水溶液中，将溶液加热至70℃，并添加至249ml乙醇中，使悬浮液冷却至室温，过滤将固体在50℃干燥，得13.8g培美曲塞赖氨酸盐，摩尔收率93.3％，hplc纯度99.86％。
对比实施例7
将培美曲塞(42.7g，0.10mol)加入到反应釜中，加入1500ml乙醇，加热至60℃，搅拌均匀，保温60℃，往反应釜中滴加精氨酸(41.8g，0.24mol)的水溶液，滴毕继续搅拌1h，降温至室温，析晶2h，离心甩滤，45～55℃，真空度为-0.080～-0.100mpa真空干燥5～6h，得培美曲塞精氨酸盐，摩尔收率92.9％，hplc纯度99.60％。
对比实施例8
在反应容器中加入3.0g培美曲塞，加入30ml去离子水，搅拌下加入2.5g精氨酸，冷冻干燥得5.6g培美曲塞精氨酸盐，摩尔收率100％，hplc纯度99.24％
对比实施例9
在100ml反应瓶中，投入培美曲塞2.00g(4.68mol)，加入去离子水30ml，氧化钙0.268g(4.79mol)，水浴加热搅拌反应1h，冷却，搅拌反应30min，过滤，用去离子水10ml洗涤，真空干燥，得1.982g，收率91.0％，hplc纯度99.78％。
对比实施例10
在100ml反应瓶中，投入培美曲塞2.00g(4.68mmol)，加入去离子水30ml，再加入氧化镁0.190g(4.71mmol)，70～80℃热水浴搅拌反应30,min，过滤，滤液减压浓缩析出固体，至大部分产物析出，过滤，真空干燥，得1.89g，收率81.8％，hplc纯度99.62％。
培美曲塞缬氨酸盐的氢谱分析：
1h-nmr(600mhzd2o):δ1.47(m,2h),1.60(m,2h),3.13(m,1h),2.54(m,1h),2.67(m,2h),4.11(t,2h),4.76(dd,1h),6.68(s,1h),7.35(d,2h),7.88(d,2h),2.08(m,2h)。
稳定性试验
称取实施例3和5制备得到培美曲塞缬氨酸盐、对比实施例4-8制备得到的培美曲塞赖氨酸、培美曲塞精氨酸盐与市售的培美曲塞二钠盐放置在40±2℃、rh75±5％的条件下，考察放置1个月、2个月、3个月、6个月的稳定性。实验结果详见表1。
具体的稳定性考察的方法可以按照中国药典2010版第二部附录xixc的方法；纯度检测用hplc法，可以参照中国药典2010版第二部附录vd的方法。
表1稳定性考察结果
由表1数据可以看出，经过加速试验，对比实施例9制备的培美曲塞钙盐、对比实施例10制备的培美曲塞镁盐及市售培美曲塞二钠盐稳定性较低，放置6个月后含量明显降低，总杂含量增加明显。对比实施例4-8制备的培美曲塞赖氨酸盐、精氨酸盐的稳定性要优于市售的培美曲塞二钠盐、钙盐和镁盐；经过本发明技术方案制备的培美曲塞缬氨酸盐的稳定性最好，要优于其它盐型。