本发明涉及医药技术领域，具体地说，本发明涉及一种治疗肝癌的四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物及其药物组合物与应用。
背景技术
恶性肿瘤(癌症)是人类的重大疾病,加强新型抗肿瘤药物的研究和开发具有十分重要的意义。全球现有恶性肿瘤患者超过2200万人，每年新诊患者达1010万人，每年死于肿瘤超过620万例。我国现有恶性肿瘤患者至少300至400万人，每年新诊患者超过160万人，年死亡人数超过130万。随着我国经济和社会的快速发展、平均寿命的延长、饮食结构和环境因素的改变，肿瘤发病率和死亡率呈迅速上升趋势，疾病谱也发生了重大变化，目前在农村地区人口肿瘤居死因第三位(107.1/10万人)，而在城市人口死因中已位居第一(126.0/10万人)。手术、放疗和化疗是肿瘤的常规治疗手段。手术、放疗只适合于局部发生的肿瘤；对已发生转移的中晚期肿瘤，细胞毒性化疗药物仍是一线治疗方案；然而，长期以来，常规化疗药物一直存在毒副作用大，病人耐受性差，长期使用引起赖药性等等问题；而对一些对化疗药物不敏感的肿瘤类型，患者还处于无药可治的状态。因此，开发低毒、高效及肿瘤靶向性特性的抗癌治疗技术，成为当前研究及治疗的重点。
近年来肝癌的发病率在全球范围内均有增加趋势，居恶性肿瘤的第5位，死亡率位居恶性肿瘤的第3位。我国是肝癌的高发国家，肝癌病例约占全球的55%，死亡率仅次于肺癌，位居第二。临床实践显示，多数肝癌患者未能早期发现、早期诊断和早期针对性的治疗以及hcc术后高转移复发导致了hcc总体预后仍然很差，总的5年生存率仅为3％-5％。手术切除是目前hcc的首选方法，但hcc根治性切除术后5年内仍有60％-70％的病人出现转移复发，且大多数肿瘤病人最终死于肿瘤转移和复发。索拉非尼是目前唯一上市的治疗肝癌的小分子靶向治疗药物，以抗血管生成治疗作为主要机理，但是索拉非尼对晚期肝癌显示治疗效果的同时，对患者中位生存期的绝对值延长不足3个月，并且有研究表明此类分子靶向药物在抑制肿瘤生长的同时、具有促进肿瘤转移等副作用，因此，进一步寻找新的有效肝癌分子靶向治疗药物、特别是抗肝癌转移药物对进一步延长病人生存、特别是进展期病人的生存、改善病人预后具有重要的科学意义和现实应用价值。
四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物在人体内能对肿瘤细胞起到干扰、拮抗的作用，能干扰、拮抗dna、rna和蛋白质的合成，且持续时间长，作用效果明显，具有重要的生物研究意义。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物在治疗肝癌中的作用，具体涉及一种治疗肝癌的四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物及其药物组合物与应用。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明提供了一种治疗肝癌的四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物及其药物组合物与应用，合成路线短，工艺条件温和，无需高温，原子经济性高，仅少量废料排放，很好的体现了绿色化学的理念，纯度高；且具有较高的抑制活性，在体内能干扰肿瘤细胞dna及其蛋白质的合成，从而抑制肝癌的成瘤和生长，更能显著抑制肝癌的肺转移及肝内播散。
本发明的一个目的在于提供一种治疗肝癌的四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物，所述四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物具有如下式a化学结构：
其中r为
r中*相邻c原子为成键原子,r与四氢呋喃环上的碳原子共价连接，x中*相邻f原子、cl原子、br原子为成键原子，x与尿嘧啶环上的碳原子共价连接。
本发明的另一个目的在于提供一种治疗肝癌的四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物的制备方法，所述四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物的合成步骤为：
首先，将甲醇置于低温恒温反应浴中，通入氯化氢气体，制备盐酸的甲醇溶液，作为酸化剂；
其次，将化合物b加入到盛有酸化剂溶液中搅拌，水浴加热至28-35℃后进行保温，反应5-6h，hplc监控反应结束，反应结束后降温至15℃，抽滤，得到化合物c，抽滤后溶液浓缩回收甲醇；
最后，在氮气保护下，将化合物c加入到化合物d中，加入催化剂与碱，加热，反应3-5h后过滤，旋干溶剂，加入甲醇的水溶液继续加热4-6h，hplc监控反应结束，无水乙醇重结晶得到化合物a，即四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物。
具体地，所述催化剂为四氯化碳、四溴化碳、溴代三氯甲烷、二氯乙烷或过氧叔丁醇。
具体地，所述碱为氢氧化钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾。
具体地，所述加热后的温度为80-120℃。
本发明的另一个目的在于提供一种治疗肝癌的四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的式a和药学上可接受的载体，
其中r为
r中*相邻c原子为成键原子,r与四氢呋喃环上的碳原子共价连接，x中*相邻f原子、cl原子、br原子为成键原子，x与尿嘧啶环上的碳原子共价连接。
具体地，所述药学上可接受的载体为填料或增溶剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂、ph调节剂中的一种或多种。
具体地，所述药物组合物为胶囊剂、片剂、散剂、丸剂、颗粒剂或注射剂。
本发明的另一个目的在于提供所述四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物式a在治疗肝癌中的应用，
其中r为
r中*相邻c原子为成键原子,r与四氢呋喃环上的碳原子共价连接，x中*相邻f原子、cl原子、br原子为成键原子，x与尿嘧啶环上的碳原子共价连接。
本发明没有对式a或包含式a的药物组合物的施用方式进行特别限制，代表性的施用方式包括（但并不限于）：口服、胃肠外注射、局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、散剂、丸剂、颗粒剂。在这些固体剂型中，式a与至少一种常规药物载体混合，如与下述成分混合：（a）填料，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；（b）粘合剂，例如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；（c）保湿剂，例如甘油；（d）崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠；（e）缓溶剂，例如石蜡；（f）吸收加速剂，例如季胺化合物；（g）润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；（h）吸附剂，例如高岭土；（i）润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
用于肠胃外注射的液体剂型可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
胃肠道给药制剂与注射液给药制剂是目前最为常见的用药形式，且实验操作方便，本发明在具体实施方式中所采用药效实验方式并不表示用药形式仅限于此，本领域技术人员可以根据本发明药物的物理化学性质，结合现代制剂技术和病患的实际需要，将其制备成注射剂、头皮吸收制剂、植入制剂等多种制剂，从而扩大其给药途径，并提高药物靶向性或有效避免不必要的毒副作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其他多种形式的修改、替换或变更。
相对于现有技术，本发明具有以下优势：
1、本发明为四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物，具有较高的抑制活性，在体内能干扰肿瘤细胞dna及其蛋白质的合成，从而抑制肝癌的成瘤和生长，更能显著抑制肝癌的肺转移及肝内播散。
2、本发明通过盐酸的有机溶剂（甲醇）作为酸化剂，反应结束后有机溶剂可以回收再利用，解决了产生大量浓酸废水问题，预防环境污染的同时提高了资源利用率；此外本发明反应中通过hplc监控，提高了反应效率，收率稳定，是一种具有较好推广应用前景的绿色化学合成方法。
3、本发明原料廉价易得，合成路线短，工艺条件温和，无需高温，原子经济性高，仅少量废料排放，也很好的体现了绿色化学的理念，纯度高。
具体实施方式
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。
值得注意的是，所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其它化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其它已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其它化合物的制备。
实施例1
1-[（3-甲基）四氢呋喃-2-基]-5-氟尿嘧啶的合成。
合成步骤为：
首先，将甲醇(550g)置于低温恒温反应浴中，通入氯化氢气体增重至（600g）停止通气，制备盐酸的甲醇溶液，作为酸化剂；
其次，将2-甲氧基-5-氟尿嘧啶（化合物b）（45g）加入到盛有酸化剂溶液中搅拌，水浴加热至35℃后进行保温，反应6h，hplc监控反应结束，反应结束后降温至15℃，抽滤，得到5-氟尿嘧啶（化合物c）（40.57g），抽滤后溶液浓缩回收甲醇；
最后，在氮气保护下，将5-氟尿嘧啶（化合物c）（40.57g）加入到3-甲基四氢呋喃（化合物d）（42g）中，加入四溴化碳（80ml）与氢氧化钠（4.1g），加热至80℃，反应5h后过滤，旋干溶剂，加入甲醇的水溶液继续加热至80℃并保持6h，hplc监控反应结束，无水乙醇重结晶得到1-[（3-甲基）四氢呋喃-2-基]-5-氟尿嘧啶（化合物a（1））（77.21g），收率95.1%。
实施例2
1-[[3-（1-氯异丙基-2-基）]四氢呋喃-2-基]-5-氟尿嘧啶的合成。
合成步骤为：
首先，将甲醇(600g)置于低温恒温反应浴中，通入氯化氢气体增重至（650g）停止通气，制备盐酸的甲醇溶液，作为酸化剂；
其次，将2-甲氧基-5-氟尿嘧啶（化合物b）（50g）加入到盛有酸化剂溶液中搅拌，水浴加热至30℃后进行保温，反应5h，hplc监控反应结束，反应结束后降温至15℃，抽滤，得到5-氟尿嘧啶（化合物c）（46.78g），抽滤后溶液浓缩回收甲醇；
最后，在氮气保护下，将5-氟尿嘧啶（化合物c）（46.78g）加入到3-（1-氯异丙基）四氢呋喃（化合物d）（48.5g）中，加入二氯乙烷（120ml）与碳酸钾（4.5g），加热至100℃，反应3-5h后过滤，旋干溶剂，加入甲醇的水溶液继续加热至120℃并保持4h，hplc监控反应结束，无水乙醇重结晶得到1-[[3-（1-氯异丙基-2-基）]四氢呋喃-2-基]-5-氟尿嘧啶（化合物a（2））（86.2g），收率96.3%。
本发明中实施例1、实施例2中的最终产品（四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物）的收率分别为95.1%、96.3%，收率很高。
按照实施例1合成的方法，合成以下化合物即实施例3-实施例18的化合物，实施例3-实施例18最终分别得到的化合物（四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物）化学结构为式a（3）-式a（18）；
实施例3-实施例18即式a（3）-式a（18）的化合物化学结构与化学名称见下表。
将实施例1得到的化合物a（1）制备成药物组合物，即注射剂。
下面通过实验检测本发明四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物对小鼠的抗肿瘤作用。
12只6-8周大免疫正常balb/c小鼠麻醉后，手术切口腹腔，并将肝脏正中叶暴露，于直视下用微量注射器将10ulpbs包含5×106的小鼠肝癌细胞系ml-1注射入肝脏正中叶，注射结束后用电刀封闭注射孔，然后关闭腹腔。一周后开腹确认100％小鼠肝脏成瘤效。
48只balb/c小鼠按照上述实验描述的方法，建立ml-1细胞接种的原位肝癌小鼠实验性动物模型。手术后7天，小鼠被随机性分成五组，每组12只小鼠，其中一组为对照组，其余四组为实验组，并对其余四组分别给予腹腔内注射a（1）药物组合物。治疗后30天，每组随机抽出4只小鼠提取肿瘤组织进行称重；剩余小鼠继续给药观察，80天后做存活研究。
结果显示：在治疗后30天，实验组a（1）药物组合物中肿瘤组织的重量是180mg，且肿瘤无转移；对照组中肿瘤组织的重量是540mg，肿瘤发生转移且扩散；在治疗后80天后，对照组小鼠全部死亡，其余四组小鼠仍存活。这说明a（1）药物组合物显著抑制了肝脏原位接种肿瘤的生长，且显著抑制了肿瘤的转移与扩散，进而说明了本发明四氢呋喃取代尿嘧啶类化合物具有治疗肝癌的作用。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围有所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施案例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。