本发明属于有机化合物合成
技术领域：
，尤其是涉及一种5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制备方法。
背景技术：
西地那非(sildenafil)是一种特异性环磷酸鸟苷(cgmp)磷酸二酯酶5型(pde-5)抑制剂，通过抑制第二信使cgmp的代谢，促进海绵体动脉平滑肌舒张，临床用于治疗男性勃起功能障碍(ed)。近年有研究报道西地那非还具有治疗肺动脉高压的作用。辉瑞公司1998年4月在美国首次推出西地那非(商品名：万艾可)。上市初期，西地那非几乎占据了ed治疗药物全部的市场份额，至今仍是美国最畅销的药物之一。正是由于西地那非药物如此重要，人们对其合成开展了大量研究，尤其是对西地那非关键中间体5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成，目前，文献和相关专利报道合成方法主要包括以下三种：路线一：美国辉瑞公司的授权专利ep0812845a1利用邻乙氧基苯甲酸与4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺为起始原料脱水缩合成酰胺中间体，接着在氢氧化钠和双氧水作用下闭环得到目标化合物，反应式如下：路线二：广州白云山医药科技发展有限公司的授权专利cn1406939中以2-乙氧基苯甲醛与1-甲基-3-丙基-4-氨基吡唑-5-酰胺为反应底物在氯化铁条件下通过闭环缩合得到产物，反应式如下：路线三：2013年陈再新等人(西地那非有关物质的合成，中国医药工业杂志，2013，44，848-852)报道了2-乙氧基苯甲酰氯与4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺在二氯甲烷溶剂中得到1-甲基-3-(2-甲基丙基)-4-(2-乙氧基苯甲酰胺基)吡唑-5-甲酰胺，然后在氢氧化钠和双氧水作用下闭环得到目标产物，缺陷在于该反应需要预先制备合成对水敏感的苯甲酰氯作为起始原料，反应过程中产生一定量的氯化氢，容易造成环境的污染，反应式如下：如上述可见，虽然现有技术中存在多种合成5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制备方法，但这些方法大多存在着实验操作繁琐、原料需要预先制备等诸多缺点。因此，对于简便、易于处理、底物廉价易得的原料来制备5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮显得尤为重要，尤其是利用2-乙氧基苯乙烯与4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺的烯烃双键断裂氧化反应制备5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的合成路线问题。为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：一种5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制备方法，在有机溶剂中，以具有如式(i)所示结构的2-乙氧基苯乙烯与式(ii)所示结构的4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺为反应原料，氧气条件下，在过渡金属催化剂钯和含氮配体的共同促进作用下，通过烯烃碳碳双键的氧化断裂得到2-乙氧基苯甲醛，进而与4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺闭环缩合得到5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。上述的反应过程，可用下述的反应式表示：所述(i)所示结构的2-乙氧基苯乙烯与式(ii)所示结构的4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺的摩尔比为1∶1-1∶3，优选为1∶3。(1)过渡金属催化剂钯本发明中的过渡金属催化剂银为醋酸钯、三氟乙酸钯、氯化钯或四三苯基膦钯；优选为三氟乙酸钯，以摩尔量计，所述三氟乙酸钯的用量与所述式(ii)用量比为0.1∶1-0.3∶1，优选为0.1。(2)含氮配体本发明中的含氮配体是2，2-联吡啶、邻菲罗啉、n，n-二甲基环己烷-1，2-二胺或吡啶中的至少一种，优选2，2-联吡啶；以摩尔量计，所述2，2-联吡啶的用量与所述式(ii)用量比为0.1∶1-0.3∶1，优选为0.2。(4)有机溶剂本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、乙醇、四氯化碳、氯仿、正丁醇中的至少一种，优选二甲基亚砜。(5)反应温度本发明的制备方法中，反应温度为80-120℃，非限定性地例如可为80℃、90℃、100℃、110℃和120℃，反应温度优选100℃。(6)反应时间在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为10-15小时，非限定性例如为10小时、11小时、12小时、13小时、14小时或15小时，反应时间优选12小时。(7)分离纯化对反应后所得的混合物可以进行进一步的分离纯化，已得到较纯的最终产品。本领域普通技术人员熟知分离纯化的方法，例如可以采用萃取、柱层析、蒸馏、过滤、离心、洗涤、分馏和吸附或者至少两种的组合等方法进行分离纯化，例如萃取、柱层析。当然如果需要也可以将获得的反应混合物直接引入到其他工序直接反应来生产其他产品。可选的，在引入到其他工序之前，可以对反应混合物进行预处理，例如，浓缩、萃取和减压蒸馏中的一种或多种实验操作，以得到粗产品或纯的产品，然后引入到其他工序。在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5ml乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。本发明提供的5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮的制备方法具有如下有益效果：a)反应高效率、高收率、后处理简便；b)利用烯烃作为羧酸和醛的前驱体参与环化反应；本发明以容易制备的如(i)所示结构的2-乙氧基苯乙烯与式(ii)所示结构的4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺为反应原料，氧气条件下，在过渡金属催化剂钯和含氮配体的共同促进作用下，通过烯烃碳碳双键的氧化断裂得到2-乙氧基苯甲醛，进而与4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺闭环缩合得到5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。该合成方法将是作为操作简便、成本低廉的西地那非合成方法的重要发展和补充，为西地那非衍生物的分子设计与合成提供新策略，具有重要的社会意义和经济意义。具体实施方式下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。实施例15-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮化合物的合成在室温下，将2-乙氧基苯乙烯(0.9mmol，3equiv)、4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺(0.3mmol，1equiv)、三氟乙酸钯(0.03mmol，0.1equiv)、2，2-联吡啶(0.06mmol，0.2equiv)和2ml二甲亚砜加入到反应管中，然后充入氧气，并且置换三次，在100℃反应温度下搅拌12h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相3次，合并有机相，加入5g无水硫酸钠，静止30min，每次用5ml乙酸乙酯洗涤滤饼共3次，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂∶石油醚∶乙醚＝8∶1)，产物为无色液体，收率64％，产物重量为60mg。所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：1hnmr(500mhz，dmso-d6)：δ11.95(s，1h)，7.66(d，j＝7.5hz，1h)，7.49-7.46(m，1h)，7.14(d，j＝8.0hz，1h)，7.07-7.04(m，1h)，4.15(s，3h)，4.12(t，j＝7.0hz，2h)，2.77(t，j＝7.5hz，2h)，1.78-1.70(m，2h)，1.33(t，j＝7.0hz，3h)，0.93(t，j＝7.5hz，3h)；所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：13cnmr(125mhz，dmso-d6)：δ156.4，153.6，149.5，144.8，137.9，131.7，130.3，124.1，122.5，120.4，112.8，64.0，37.7，27.1，21.6，14.4，13.7；由上述实施例1可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。实施例2-4除将其中的过渡金属催化剂三氟乙酸钯分别替换为如下的钯盐外，以与具有最高产物产率的实施例1相同的方式而分别实施了实施例2-4，所使用银盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。表1编号过渡金属钯催化剂反应产率(％)实施例2醋酸钯64实施例3氯化钯15实施例4四三苯基膦钯0由上表1可看出，当使用其它钯盐时，二价钯能够顺利反应但是产物的产率下降比较大，而零价钯如四三苯基膦钯不能够催化该反应由此证明了三氟乙酸钯是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。实施例5-7除将其中的联吡啶配体替换为如下的含氮配体外，以与具有最高产物产率的实施例1相同的方式而分别实施了实施例5-7，所使用含氮配体和相应产物的收率如下表2所示。表2编号含氮配体反应产率(％)实施例5邻菲罗啉62实施例6n，n-二甲基环己烷-1，2-二胺不反应实施例7吡啶不反应由上表2可看出，当使用其它含氮配体时，除了邻菲罗啉双齿含氮配体外，其他配体几乎均都不反应，由此证明了双齿含氮配体联吡啶是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。实施例8-21除将其中的有机溶剂二甲亚砜分别替换为如下的有机溶剂外，以与具有最高产物产率的实施例1相同的方式而分别实施了实施8-21，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表3所示。表3编号溶剂反应产率(％)实施例8n，n-二甲基甲酰胺37实施例9n，n-二甲基乙酰胺47实施例10二氯甲烷不反应实施例11乙酸乙酯不反应实施例12吡啶不反应实施例131，4-二氧六烷不反应实施例141，2-二氯乙烷不反应实施例15乙腈不反应实施例16甲苯不反应实施例17四氢呋喃不反应实施例18乙醇不反应实施例19四氯化碳不反应实施例20氯仿不反应实施例21正丁醇不反应由上表3可看出，当使用其它有机溶剂时，除了在强极性溶剂n，n-二甲基甲酰胺和n，n-二甲基乙酰胺能发生反应，但产率仍有所降低；而在非极性甚至弱配位溶剂条件下没有任何产物。这证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属催化剂(尤其是三氟乙酸钯)、含氮配体(尤其是2，2-联吡啶)和合适的有机溶剂(尤其是二甲亚砜)所组成的复合反应体系时，能够使2-乙氧基苯乙烯与式(ii)所示结构的4-氨基-1-甲基-3-丙基吡唑-5-甲酰胺在氧气条件下，通过一锅法反应以高产率和高纯度合成得到5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-丙基-1h-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。当前第1页12