简单环保的4-氟-2-甲基苯甲酸的化学合成方法与流程

文档序号:20159287发布日期:2020-03-24 20:52阅读:453来源:国知局

本发明属于化学合成领域,涉及到一种简单环保的化合物4-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法。



背景技术:

4-氟-2-甲基苯甲酸是一种重要的电子化学品光引发剂的原料(jp2012088575,2012.05.10),同时也是一个极有发展潜力的医药中间体(wo2004050651,2004.06.17)。目前,关于4-氟-2-甲基苯甲酸的合成方法主要有以下几种:

(1)johansson等人在强碱性条件下直接加热水解4-氟-2-甲基苯腈,得到4-氟-2-甲基苯甲酸(wo2004110344,2004.12.23)。方法简单,收率也很高,但原料4-氟-2-甲基苯腈的合成路线比较复杂,成本较高。

(2)brunck等人以2-溴-5-氟甲苯为原料,通过格式反应,得到镁盐,再与干冰反应得到4-氟-2-甲基苯甲酸(us6342504,2002.01.29)。rudolph等人以2-溴-5-氟甲苯为原料,通过低温下(-78℃)与丁基锂发生锂化反应,再与干冰反应得到4-氟-2-甲基苯甲酸(wo2004050651,2004.06.15)。这两种方法反应条件都比较苛刻,要求无水无氧下反应,锂化反应还要求超低温操作,不利于工业化放大生产。而且原料2-溴-5-氟甲苯的合成也比较复杂,成本较高。

(3)gohier等人以4-氟苯甲酸为原料,与仲丁基锂或叔丁基锂直接发生拔氢反应,得到锂盐,再与碘甲烷发生置换反应,得到4-氟-2-甲基苯甲酸(journaloforganicchemistry,70(4),1501-1504;2005)。这类反应不仅反应条件苛刻,而且异构体较多,精制提纯麻烦,收率较低。

以上几种反应路线,要么原材料制作复杂,成本较高,要么反应条件苛刻,收率较低,都不利于工业化生产。因此开发一条原材料成本较低,反应条件温和,绿色环保,适合工业化生产的合成方法很有必要。



技术实现要素:

本发明的目的就是提供一种合成4-氟-2-甲基苯甲酸的方法。此路线原料易得,成本低廉,反应条件温和,适合工业化生产。具体反应路线见式(一):

对于上述合成路线,具体步骤是:

(1)以间氟甲苯为起始原料,在路易酸催化作用下,与乙酰氯发生付克酰基化反应,得到邻、对位两个酮的异构体。

(2)与次卤酸盐水溶液发生卤仿反应,水解后,得到邻、对位两个异构体4-氟-2-甲基苯甲酸和2-氟-4-甲基苯甲酸。

(3)通过重结晶提纯,得到目标产品4-氟-2-甲基苯甲酸。

上述步骤中,步骤(1)中以间氟甲苯和乙酰氯为起始原料,可以在路易斯酸催化下,发生付克酰基化反应,路易斯酸催化剂可以选用无水三氯化铝,无水氯化锌,三氟化硼,无水三氯化铁,无水四氯化锡等,优选无水三氯化铝。溶剂可以选用二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二硫化碳、氯苯、硝基苯等,优选1,2-二氯乙烷。反应温度-20度至20度,优选-5度至10度。步骤(2)中,次卤酸盐可以选用次氯酸钠、次氯酸钾、次氯酸钙、次溴酸钠、次碘酸钠等,优选次氯酸钠。步骤(3)中,重结晶可以选用甲苯、苯、乙酸乙酯、三氯甲烷等,也可以是混合溶剂。

本发明以间氟甲苯和乙酰氯为起始原料,在无水三氯化铝催化作用下,生成4-氟-2-甲基苯甲酸进行实验,来验证合成方法的可靠性。本发明的保护内容并不局限于以下实施案例。

具体实施案例:

1.4-氟-2-甲基苯乙酮及其异构体的合成:

在2000ml四口反应瓶中,依次加入间氟甲苯110克(1mol),1,2-二氯乙烷550克,氮气保护下,降温到0度左右,加入无水三氯化铝146.3克(1.1mol),然后开始滴加乙酰氯86.4克(1.1mol),控温在-5至10度之间,滴加结束后,用hplc监控反应进程,当间氟甲苯剩余0.5%以下时,停止反应。将反应液缓慢倒入约750克5%冷盐酸水中,搅拌全溶后,静置分层,将上层水相去除,有机相再水洗一次。分析显示,产品4-氟-2-甲基苯乙酮含量78%左右,异构体含量21%左右。有机相不进一步处理,直接进行下步反应。

2.4-氟-2-甲基苯甲酸及其异构体的合成:

室温下,往上步有机相中,缓慢加入含有效氯约10%的次氯酸钠水溶液约850克,搅拌二小时后,用浓盐酸调ph值至3-4,静置分液,去除水相,然后再用水洗涤一次,常压蒸馏去除溶剂,得到粗品约150克。

3.4-氟-2-甲基苯甲酸的精制:

将第二步的粗品中,加入甲苯300克,乙酸乙酯70克,加热至回流,溶清后,缓慢降温到20度,过滤,干燥,得到产品98克,总收率63.6%,纯度(hplc)98.5%左右。

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