本发明涉及阿糖苷类化合物，具体涉及一种阿糖苷类化合物杂质的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
阿糖苷类化合物具有优越的生理和药理活性，在临床上被广泛用作抗癌和抗病毒的药物(如下式中的氟达拉滨、氟法拉滨、氯法拉滨、奈拉滨等)。因此，该类化合物的合成受到制药工作者广泛的关注。
由于核苷与阿糖苷的主要差异是阿拉伯糖基2'位羟基构型不同，核苷的2'位羟基处于α型，阿糖苷的2'位羟基处于β型，而核苷是廉价易得的大宗化学品，阿糖苷价格昂贵；因此在阿糖苷类药物合成中，一般是采用核苷作为起始物料，经过一系列化学变化，将2'位羟基由α型转化为β型。阿拉伯糖上的2'位羟基构型转化是合成该类化合物的关键步骤。由于核苷有三个邻近羟基的原因，一般情况下，不能直接通过反应将2'位羟基由α型转化为β型，需要将另外两个羟基保护起来再通过一系列化学反应，进行构型转化(如下式)。
2位羟基构型转化过程
由此可见，在上述2位羟基构型转化过程中，2'位乙酰基的选择性脱除是构型转化的必经步骤。在2'羟基脱保护过程中，三个羟基特别是2'、3'位羟基并没有良好的选择性，很容易出现2'、3'位羟基保护同时脱除的情况，由于其与目标化合物结构接近，化学性质也很类似，这对原料药的质量研究会造成严重不良影响。所以，如何控制该关键杂质的生成及衍生物对产品质量的影响，是一个很重要的研究课题。由于该脱保护过程选择性差，无法通过常规合成手段得到该关键杂质。现有技术中通常都是从2'位乙酰基的选择性脱除过程产生的副产物中，经过多次液质分离得到纯度较高的2'、3'位羟基脱保护产物，该方法需要专门的液质设备，能耗高且不易得，严重影响产品质量研究。
技术实现要素：
为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种阿糖苷类化合物杂质(式ii)的合成方法，该方法操作简单易得，且可以大量合成，无需繁琐的液质制备过程，为阿糖苷类药物的质量研究打下良好基础。
本发明的目的是这样实现的：
一种阿糖苷类化合物杂质(式ii)的合成方法，以2',3',5'-三羟基保护阿糖苷类化合物(式i)为底物(原料)，在苯肼、乙酸和碳酸氢铵作用下发生脱保护，生成5'-羟基保护阿糖苷类化合物(式ii)。
本发明阿糖苷类化合物杂质(式ii)的合成路线如下：
其中，
x选自氨基、羟基、甲氧基、氟、氯、溴、氢；
y选自氨基、羟基、氟、氯、溴、氢；
r为乙酰基或苄基。
实验过程中发现，使用苯肼、乙酸和碳酸氢铵形成的脱保护剂可以将式i化合物成功脱保护生产式ii化合物，但是式i化合物、苯肼、乙酸与碳酸氢铵的用量配比对反应选择性存在非常明显的影响，一旦控制不好，就容易出现大量式iii化合物(现有的脱保护剂主要生成式iii化合物)、式iv化合物。发明人经过大量实验，反复研究后发现，底物(式i)：苯肼：乙酸：碳酸氢铵的摩尔比为1:3～5:1～2：5～10可以有效降低式iii化合物和式iv化合物的生成量，同时提高反应的收率与纯度。
进一步地，在本发明较佳的实施方案中，本发明使用的溶剂溶剂包括吡啶或吡啶含量为20％～100％的dmf、dma、二氯甲烷溶液。更进一步，本发明溶剂用量为10～20ml/g底物。
进一步地，在本发明较佳的实施方案中，反应温度为10～25℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
现有技术中以2',3',5'-三羟基保护阿糖苷类化合物进行羟基脱保护过程，脱保护产物均以式iii化合物为主。如美国专利us5602246a中，在反应结束时，式i、式ii、式iii和式iv化合物的比例大概是10:15:55:20，常规重结晶方法无法纯化。由于本身含量不高，若要得到高纯度的式ii化合物，需要使用多次液质分离，收率也不高于5％。而在本发明提供的方法中，脱保护产物以式ii化合物为主。在反应结束时，式ii化合物纯度大于75％，式i、式iii和式iv化合物纯度分别约为5％、10％和5％，可以通过合适的重结晶方法得到纯度高于95％的式ii化合物，收率可达50％左右。本发明方法改变了该类化合物脱保护的选择性，收率较现有手段提高10倍以上。
总体而言，本发明提供了一种阿糖苷类化合物杂质的合成方法，以2',3',5'-三羟基保护阿糖苷类化合物为原料，在苯肼和乙酸、碳酸氢铵作用下发生脱保护，该方法的反应条件温和，成本低，且对环境友好，得到的阿糖苷类化合物杂质(式ii)可以作为用于阿糖苷类药物的合成及质量研究，提高药品的质量标准，具有重要的经济价值和社会意义。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1
在10℃下，向反应瓶中投入2-氨基-6-甲氧基-9β-d-(2',3',5'-三氧苄基-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤12g，含50％吡啶的二氯甲烷溶液180ml，搅拌溶清，加入11g苯肼、3.0g乙酸和19.7g碳酸氢铵，搅拌反应18小时(反应中控：hplc纯度76.5％，式iii和式iv化合物分别为10.3％、5.2％)。加入12ml丙酮继续搅拌2小时。减压浓缩至干，加入240ml甲苯，室温搅拌分散，过滤。滤饼加入到100ml水中，室温搅拌打浆2小时，过滤。滤饼再依次用1:1的水/乙醇溶液、乙醇、1:1的水/丙酮溶液重结晶，得到hplc纯度96.6％的目标产物5.5g(式iii化合物2.1％、式iv化合物0.3％)。
1hnmr(dmso-d6)δ2.02(s,3h,ch3),2.10(s,3h,ch3),4.1-4.33(m,3h),5.24(dd,1h,h-3’),5.72(d,1h,h-1’),5.91(d,1h),7.85(bs,2h,nh2),8.21(s,1h,h-8)；13cnmr(dmso-d6)20.22,20.62,63.47,70.92,72.27,79.33,87.35,117.81,141.05,150.55,158.24,158.39,169.8ppm；ms(m/z)340(m+h)+
实施例2
在25℃下，向反应瓶中投入2-羟基-6-氨基-9β-d-(2',3',5'-三氧乙酰基-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤10g，吡啶100ml，搅拌溶清，加入11.5g苯肼、2.9g乙酸和19.1g碳酸氢铵，搅拌反应24小时(反应中控：hplc纯度75.9％，式iii和式iv化合物分别为11.1％、4.1％)。加入20ml丙酮继续搅拌2小时。减压浓缩至干，加入100ml甲苯，室温搅拌分散，过滤。滤饼加入到100ml水中，室温搅拌打浆2小时，过滤。滤饼再依次用乙醇、1:1的水/乙醇溶液重结晶，得到hplc纯度95.0％的目标产物4.9g(式iii化合物2.9％、式iv化合物0.8％)。1hnmr(dmso-d6)δ2.00(s,3h,ch3),2.13(s,3h,ch3),4.3-4.45(m,3h),4.94(ρ,1h,oh),5.24(dd,1h,h-3’),5.72(d,1h,h-1’),5.99(d,1h,oh),7.93(bs,2h,nh2),8.28(s,1h,h-8)；13cnmr(dmso-d6)20.41,20.62,63.31,70.88,72.22,79.37,87.30,118.11,140.15,150.68,158.01,158.55,169.85ppm；ms(m/z)326(m+h)+
实施例3
在20℃下，向反应瓶中投入2-羟基-6-羟基-9β-d-(2',3',5'-三氧苄基-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤10g，含20％吡啶的dmf溶液200ml，搅拌溶清，加入13.0g苯肼、2.0g乙酸和13.2g碳酸氢铵，搅拌反应24小时(反应中控：hplc纯度76.7％，式iii和式iv化合物分别为11.0％、5.4％)。加入10ml丙酮继续搅拌2小时。减压浓缩至干，加入200ml甲苯，室温搅拌分散，过滤。滤饼加入到100ml水中，室温搅拌打浆2小时，过滤。滤饼再依次用1:1的水/乙醇溶液、乙醇、1:1的水/丙酮溶液重结晶，得到hplc纯度96.0％的目标产物4.2g(式iii化合物2.3％、式iv化合物0.7％)。1hnmr(dmso-d6)δ2.01(s,3h,ch3),2.19(s,3h,ch3),4.32-4.55(m,3h),5.01(ρ,1h,oh),5.27(dd,1h,h-3’),5.88(d,1h,h-1’),6.6-6.92(bs,2h,oh),8.33(s,1h,h-8)；13cnmr(dmso-d6)20.42,20.58,63.44,70.82,72.28,79.31,87.37118.15140.21,150.66,158.07,158.49,169.75ppm；ms(m/z)327(m+h)+
实施例4
在20℃下，向反应瓶中投入2-氟-6-氨基-9β-d-(2',3',5'-三氧苄基-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤10g，含50％吡啶的dmf溶液120ml，搅拌溶清，加入13.6g苯肼、2.5g乙酸和16.5g碳酸氢铵，搅拌反应18小时(反应中控：hplc纯度75.2％，式iii和式iv化合物分别为10.7％、4.5％)。加入10ml丙酮继续搅拌2小时。减压浓缩至干，加入200ml甲苯，室温搅拌分散，过滤。滤饼加入到100ml水中，室温搅拌打浆2小时，过滤。滤饼再依次用1:1的水/乙醇、1:1的水/丙酮溶液重结晶，得到hplc纯度97.2％的目标产物4.4g(式iii化合物1.8％、式iv化合物0.4％)。1hnmr(dmso-d6)δ2.04(s,3h,ch3),2.12(s,3h,ch3),4.2-4.4(m,3h,h-4’,2h-5’),4.94(ρ,1h,oh),5.26(dd,1h,h-3’),5.82(d,1h,h-1’),7.9(bs,2h,nh2),8.35(s,1h,h-8)；13cnmr(dmso-d6)20.47,20.68,63.21,70.73,72.25,79.37,87.39,117.61,140.07,150.63,158.17,158.56,169.60,170.06ppm；ms(m/z)328(m+h)+
实施例5
在15℃下，向反应瓶中投入2-氯-6-氟-9β-d-(2',3',5'-三氧苄基-阿拉伯呋喃糖基)嘌呤11g，含50％吡啶的dma溶液165ml，搅拌溶清，加入11.2g苯肼、2.5g乙酸和16.5g碳酸氢铵，搅拌反应24小时(反应中控：hplc纯度75.8％，式iii和式iv化合物分别为9.8％、5.5％)。加入11ml丙酮继续搅拌2小时。减压浓缩至干，加入220ml甲苯，搅拌分散，过滤。滤饼加入到100ml水中，室温搅拌打浆2小时，过滤。滤饼再依次用乙醇、1:1的水/丙酮溶液溶液重结晶，得到hplc纯度96.1％的目标产物5.0g(式iii化合物2.5％、式iv化合物0.6％)。1hnmr(dmso-d6)δ2.01(s,3h),2.16(s,3h),4.1-4.36(m,2h),5.83(τ,1h),6.22(τ,1h),6.50(s,1h),8.0(bs,2h),8.38(s,1h)；13cnmr(dmso-d6)20.15,20.28,62.07,68.46,78.72,84.06,85.03,117.61,140.01,150.15,157.75,158.51ppm；ms(m/z)347(m+h)+
综上所示，本实施方式提供的这种阿糖苷类化合物关键杂质的合成方法，以2',3',5'-三羟基保护阿糖苷类化合物为原料，在苯肼和乙酸、碳酸氢铵作用下发生脱保护，该方法的反应条件温和，成本低，且对环境友好，得到的阿糖苷类化合物关键杂质可以作为用于阿糖苷类药物的合成及质量研究，提高药品的质量标准。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。