相关申请的交叉引用本申请要求于2019年4月4日提交的美国专利申请序列第16/375,828号(现为美国专利第10,442,799号)的优先权权益,以及其2018年4月7日提交的美国临时专利申请序列第62/654,313号的优先权权益，其通过引用合并于此。本发明一般涉及myc，磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)和bet溴结构域蛋白(brd)，更具体地涉及brd的新型抑制剂和i类pi3k和brd的新型双重抑制剂，以及制备和使用这类抑制剂的方法。
背景技术：
：：myc(v-myc骨髓细胞瘤病毒癌基因同源物)是一种多效转录因子，通过在全局范围内促进基因的激活或遏制来调节多种功能，并且在癌症、炎症和心脏病的病理生理学中起着核心作用。myc的过度表达在多种人类癌症中是常见的。肿瘤可以利用多种遗传和表观遗传机制来上调myc，而这种扩增或过度表达通常与不良的临床结果、侵袭性的生物学行为、复发的可能性增加以及疾病的晚期有关(gamberig.等人，oncology；1998；55:556-563；nesbitce等人，oncogene.1999；18:3004-3016)。最近，肿瘤细胞中myc的表达还显示出通过对先天和适应性免疫效应细胞以及免疫调节细胞因子的影响来调节肿瘤的微环境，而myc的失活可以恢复针对肿瘤的免疫反应(casey,s.c.等人,blood.2018；131(18):2007-2015)。除癌症外，myc基因在组织炎症中也经常失调，并且在散发性和结肠炎相关的结肠腺癌以及类风湿性关节炎等疾病病症中均观察到该基因的过度表达或激活(sipos,f.等人,worldjournalofgastroenterology.2016；22(35):7938-7950；pap,t.,等人,arthritisrheum.2004；50:2794-2802)。myc功能还涉及与肥大和扩张有关的组织重塑期间的心力衰竭(ahuja,p.等人,jclininvest.2010；120:1494-1505)。因此，myc是新型治疗剂发现和开发中有吸引力的靶标。迄今为止，且不论未满足的医疗需求，myc被证明是无成药性的靶标,myc有效的小分子抑制剂仍然难以捉摸(prochownik,e.v.等人,genescancer.2010；1(6):650-659；nair,s.k.等人,cell.2003；112:193-205)。越来越多的证据表明，靶向上游myc调节物可能是抑制myc的有效策略。其中一种策略是抑制溴和额外末端(bet)溴结构域蛋白，例如溴结构域蛋白4(brd4)，这类溴结构域蛋白是有效表达myc所必需的转录调节物(delmore,j.e.等人,cell.2011；146(6):904-917；mertz,j.a.等人,procnatlacadsciusa.2011；108:16669-16674；puissant,a.,cancerdiscov.2013；3(3):308-323)。溴结构域(brd)蛋白家族是一类表观识别蛋白(epigeneticreader)，可识别组蛋白的乙酰赖氨酸(kac)基团。brd与组蛋白之间的结合相互作用为蛋白质复合物的组装创造了支架，从而改变了染色质对转录因子的可及性，并允许募集或激活rna聚合酶，导致基因转录和/或染色质重塑的调节。bet溴结构域蛋白的抑制作用可发挥广谱所需生物学作用，例如抗癌、抗炎特性。brd4是广泛表达的，并包含两个高度保守的n末端溴结构域(bd1和bd2)，一个et结构域和一个c末端结构域。brd4(bd1)和brd4(bd2)与乙酰化染色质以及非组蛋白蛋白质相互作用以调节转录，dna复制，细胞周期进程和其他细胞活动(wu,s.y.等人,jbiochem.2007；282:13141-13145)。大多数brd4抑制剂通过模仿乙酰赖氨酸并与之竞争结合brd4来阻遏brd4与乙酰赖氨酸之间的相互作用。现已通过对伯基特淋巴瘤，b细胞和t细胞急性成淋巴细胞白血病，非小细胞肺癌，弥漫性大b细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤的研究验证了通过bet溴结构域抑制作用靶向myc功能的有效性(filippakopoulos,p.等人,nature.2010；468(7327):1067-1073；zhang,g.等人,chemrev.2015；115(21):11625-11668；delmorej.e.等人,cell.2011；146(6):904-917；dawson,m.a.等人,nature.2011；478:529-533；puissant,a.等人,cancerdiscov.2013；3(3):308-323；ran,x.等人,jmedchem.2015；58(12):4927-4939；zhang,g.等人,jmedchem.2013；56(22):9251-9264；zhao,l.等人,jmedchem.2015；58(3):1281-1297；picaud,s.等人,cancerres.2015；75(23):5106-5119)。迄今为止，至少有7种bet溴结构域抑制剂正在进行积极的癌症临床试验(andrieu,g.等人,drugdiscoverytoday:technol.2016；19:45-50)，但没有一种已获得fda批准。因此，仍然需要开发具有改善的功效和耐受性的新型bet溴结构域抑制剂。尽管bet溴结构域抑制剂显示出作为癌症治疗剂的巨大前景，但最新研究显示，癌细胞可能会获得对bet溴结构域抑制作用的耐药性，因此靶向brd4的单药疗法可能无法提供持久的治疗效果。癌细胞对bet溴结构域抑制剂的耐药性是由适应性激酶组重编程介导，可能需要共同靶向bet溴结构域蛋白和受体酪氨酸激酶(rtk)和/或磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)信号转导以使临床获益最大化(kurimchak,a.m.等人,cellreports.2016；16:1273-1286)。由pi3k、akt(丝氨酸/苏氨酸激酶)和mtor(哺乳动物雷帕霉素靶标)组成的pi3k信号通路是癌细胞启动、生长、增殖和存活的关键信号传导通路之一(engelman,j.a.等人,natrevgenet.2006；7(8):606-619；liu,p.等人,natrevdrugdiscov.2009；8(8):627-644)。pi3k信号通路的阻断可通过抑制myc基因转录来抑制myc活性(dey,n.等人,amjcancerres.2015；5:1-19))并降低myc蛋白的稳定性。在对myc有依赖性的nmc细胞中，pi3k抑制作用增强了myc下调和细胞死亡(tinsley,s.等人,brjhaematol.2015；170:275-278)。癌症中主要的pi3k同源异构体是i类pi3k，分别称为pi3kα，β，δ和γ，每个均包含110kda催化亚基和较小的相关调节亚基。包含催化亚基p110α，p110β和p110δ的ia类pi3k(α，β和δ)分别通过酪氨酸激酶信号转导而被激活。而唯一的ib类成员pi3kγ包含与p101或p84调节亚基相关的催化亚基p110γ，并且大多通过gpcr被激活。广泛表达的pi3kα和pi3kβ的失调与实体瘤的病因有关，而pi3kδ和pi3kγ存在于白细胞(b和t细胞以及髓系细胞)中，其中pi3kδ几乎局限于脾脏、胸腺和外周血白细胞(eickholt,b.j.等人,plosone.2007；2(9):e869；kok,k.等人,trendsbiochem.sci.2009；34:115-127)，并且pi3kδ和pi3kγ的失调与先天性和适应性免疫系统疾病有关，例如类风湿关节炎(ra)，系统性红斑狼疮(sle)和血液系统恶性肿瘤。pi3kδ的抑制能打破多种实体瘤中t细胞的调节性检查点，而对髓样细胞的pi3kγ的阻断则能抑制炎症、肿瘤生长和转移(ali,k.等人,nature.2014；510:407-411；schmid,m.c.等人,cancercell.2011；19:715-727)；但是，如同免疫检查点抑制剂，艾代拉里斯(idelalisib)(第一个被fda批准的p110δ选择性抑制剂)在胃肠道中具有免疫相关的毒性(weidner,a-s.等人,amjsurgpathol.2015；39:1661-1667)。大量证据还揭示，pi3k信号传导通路在多种人类癌症(例如乳腺肿瘤)中经常发生突变或被改变。新的临床数据还显示，在耐受剂量下，靶向pi3k信号传导通路的30多种临床候选药物的单药对实体瘤的活性是有限的，并且伴随着耐药性快速出现(liu,p.等人,natrevdrugdiscov.2009；8(8):627-644；https://clinicaltrials.gov/；dey,n.等人,amjcancerres.2015；5(1):1-19；fruman,d.a.等人,natrevdrugdiscov.2014；13(2):140-156)。显然，有必要寻找和开发新的第二代pi3k抑制剂，第二代pi3k抑制剂与现有药物相比应具有更高和更持久的疗效，从而能克服pi3k抑制剂在异质性和耐药性肿瘤治疗中的局限性；还有必要寻找和开发更有效药物来治疗myc驱动和与pi3k相关的癌症。现已证明pi3k和myc形成相互联系但相互重叠的信号转导途径(dang,c.v.,cell.2012；149(1):22-35)。在造血系统恶性肿瘤、伯基特淋巴瘤患者以及该类疾病的小鼠模型中，这两种途径通常协同失调(sander,s.等人,cancercell.2012；22(2):167-179；schmitz,r.等人,nature.2012；490:116-120)。myc上调可削弱对pi3k抑制剂的疗效，并且是肿瘤对pi3k转导途径抑制产生耐药性的重要机制(klempner,s.j.等人,cancerdiscovery.2013；3:1345-1354；shepherd,c.等人,leukemia.2013；27(3):650-660)。最近，基于药物的扰动筛查发现，艾代拉里斯与bet抑制剂(例如jq1和otx015)组合使用时具有增效作用，更重要的是艾代拉里斯与otx015增效作用在体外获得的浓度可在体内临床环境中安全地施用(tomska,k.等人,scientificreports.2018；8:12046)。因此，共同靶向pi3k和brd4可能是一种合理且明智的组合治疗策略。“多靶点或双靶点单药”治疗策略是行之有效的，原则上可以带来与组合疗法相同的益处，而不会带来重大的临床开发挑战和高昂的治疗费用(talevi,a.,frontpharmacol.2015；6:205)。迄今为止，许多多靶点药物已经被批准或处于高级研制阶段，并且已经从已知的激酶抑制剂中鉴定出许多双重激酶-溴结构域抑制剂(xiao,h.m.等人,pharmres.2010；27:739-749；ciceri,p.等人,natchembiol.2014；10(4):305-312；ember,s.w.等人,acschembiol.2014；9(5):1160-1171)。然而，双重pi3-激酶和溴结构域抑制剂是罕见的(dittmann,a.等人,acschem.biol.2014；9(2):495-502；us20150315207/us20170101418)。pi3k-brd4的双重抑制剂通过myc的正交抑制作用来阻遏癌细胞的生长和转移，并且与等价pi3k抑制剂和brd4抑制剂的组合相比，对宿主生物体的体内毒性更小(andrews,f.h.等人,procnatlacadsciusa.2017；114(7):e1072-e1080)。显然，仍有需要寻找和开发耐受性高于现有药物的治疗有效的抑制剂，仍有必要寻找和开发共同靶向pi3k信号转导通路和溴结构域蛋白(例如brd4)的双重抑制剂。本发明提供了如下所述的此类化合物。技术实现要素：本发明提供了具有以下结构的化合物：或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物(例如水合物)，代谢物，前药，同位素标记的衍生物及其任何药学上可接受的盐，其中：x选自：q是c或n；r1选自：直接键合的、或-nh-连接的、或-nhc1-c3烃基连接的芳基、杂芳基、环烃基、杂环烃基、或氮键合的环烃基、杂环烃基、或-nhc1-c4烃基、-n(c1-c4烃基)2，其各自被任选地选自下组的0-4个取代基取代：氢、氘、卤素、c1-c4烃基、c1-c3卤代烃基、-oh、-oc1-c6烃基、-oc1-c6烃基-c(o)nh-oh、-nh2、-c(o)nh-c1-c6烃基-杂芳基、-nhc(o)c1-c6烃基-c(o)nh-oh、或杂芳基；在一个实施方式中，r1是苯基、含有选自n、o、s的1或2个原子但含有不超过一个的o或s的5元和6元杂芳基，它们各自被任选地选自下组的0-4个取代基取代：氢、氘、卤素、c1-c4烃基、c1-c3卤代烃基、-oh、-oc1-c6烃基、-oc1-c6烃基-c(o)nh-oh、-nh2、-c(o)nh-c1-c6烃基-杂芳基、-nhc(o)c1-c6烃基-c(o)nh-oh、或杂芳基；在一个实施方式中，r1是-nhc1-c4烃基，-n(c1-c4烃基)2或直接键合或氮键合或-nhc1-c3烃基连接的3至7元单环，其包含选自n、o、s的0、1或2个原子但含有不超过一个o或s，其中环中可利用的碳原子未被取代或被一个或两个取代基取代，这些取代基任选地选自下组：氢、氘、卤素、c1-c4烃基、c1-c3卤代烃基、-oh、-oc1-c6烃基、-oc1-c6烃基-c(o)nh-oh、-nh2、-c(o)nh-c1-c6烃基-杂芳基、-nhc(o)c1-c6烃基-c(o)nh-oh、或杂芳基；r2是乙酰基赖氨酸(kac)模拟基团；在一个优选的实施方式中，r2选自：r3独立地选自：氢、氘、低级烃基、甲氧基、卤素；在一个优选的实施方式中，r2为氢或氘；y选自含有至少一个氮原子的任选取代的单或双环杂芳基。在一个优选的实施方式中，y选自：其中：r5独立地选自：h、nh2、cn、conh2、卤素；r6独立地选自：h、ch3、cn、卤素、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、氨基、或未取代或取代的5至6元杂芳基或-乙炔基杂芳基；r7选自：h、nh2；w1独立地选自：nh、nch3或s；w2独立地选自：n、c-h、c-d、c-f或c-ch3。在一些实施方式中，化合物是阻转异构体。在其他实施方式中，化合物是(s)-对映异构体。在一些其他实施方式中，化合物是(r)-对映异构体。本发明的另一方面是提供具有以下结构的化合物：或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物(例如水合物)，代谢物，前药，同位素标记的衍生物及药学上可接受的盐；其中r1、r2、r3、q、x和y如上定义。本发明的另一方面是提供具有以下结构的化合物：或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物(例如水合物)，代谢物，前药，同位素标记的衍生物及药学上可接受的盐；其中r1、r2、r3、q、x和y如上定义。本发明的另一方面是提供具有以下结构的化合物：或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物(例如水合物)，代谢物，前药，同位素标记的衍生物及药学上可接受的盐，其中：r2、r3、q和y如上定义；x是：其中：z是氢、或ch3、或低级烃基；r1选自：-nhc1-c4烃基，-n(c1-c4烃基)2或直接键合或氮键合或-nhc1-c3烃基连接的3至7元单环，其包含选自n、o、s的0、1或2个原子但含有不超过一个o或s，其中环中可利用的碳原子未被取代或被一个或两个取代基取代，这些取代基任选地选自下组：氢、氘、卤素、c1-c4烃基、c1-c3卤代烃基、-oh、-oc1-c6烃基、-oc1-c6烃基-c(o)nh-oh、-nh2、-c(o)nh-c1-c6烃基-杂芳基、-nhc(o)c1-c6烃基-c(o)nh-oh、或杂芳基。本发明的另一方面是提供具有以下结构的化合物：或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物(例如水合物)，代谢物，前药，同位素标记的衍生物及药学上可接受的盐，其中：r3和y如上定义；x是：其中：z是氢、或ch3、或低级烃基；r2选自：r1选自：本发明的另一方面是提供抑制i类pi3k，抑制brd以及共同抑制i类pi3k和brd的化合物。本发明发现了可用于治疗由人类myc和/或brd和/或pi3k功能障碍介导或驱动的疾病的有效化合物，所述疾病包括但不限于诸如癌症和/或复发性癌症的增殖性疾病。在生化测定中，本发明的优选化合物抑制i类pi3k、brd的ic50值小于10μm，优选小于1μm，甚至更优选小于0.1μm。该类化合物易于合成，可以通过多种方法给予患者。具体实施方式本发明的化合物可以含有手性中心，因此可以以不同的对映体和非对映体形式存在。本发明涉及具有如上结构定义的化合物的所有旋光异构体和所有立体异构体，作为这些化合物的外消旋混合物和单独的对映异构体和非对映异构体，及其混合物，以及涉及下文定义的分别含有或采用这些化合物的所有药物组合物和治疗方法。由于本发明的化合物可以具有至少两个不对称中心，因此它们能够以各种立体异构形式或构型存在。因此，化合物可以以分离的(+)-和(-)-光学活性形式及其混合物存在。本发明在其范围内包括所有这些形式。单独的异构体可以通过已知的方法获得，例如在最终产物或其中间体的制备中的光学拆分、光学选择反应或色谱分离。本文所用的立体化学定义和惯例一般遵循s.p.parker编，《麦格罗希尔化学术语词典)》(mcgraw-hilldictionaryofchemicalterms(1984)，麦格罗希尔图书公司(mcgraw-hillbookcompany)，纽约；以及eliel,e.和wilen,s.,《有机化合物的立体化学》(stereochemistryoforganiccompounds)，约翰威利父子出版公司(johnwiley&sons,inc.),纽约,1994。术语“立体异构体”是指具有相同化学组成但在各原子或基团的空间排列方面不同的化合物。“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心并且其分子互不为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点，沸点，光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以通过高分辨率分析操作(例如电泳和色谱法)分离。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们互为不可重叠的镜像。本发明的化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式(包括水合形式)等同于非溶剂化形式，并且涵盖在本发明范围内。“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于：水，异丙醇，乙醇，甲醇，dmso，乙酸乙酯，乙酸和乙醇胺。“代谢物”是通过特定化合物或其盐在体内代谢产生的产物。可以使用本领域已知的常规技术来鉴定化合物的代谢物，并使用诸如本文所述的测试来确定其活性。这些产物可能来自于所给予的化合物的氧化，还原，水解，酰胺化，脱酰胺基，酯化，脱酯，酶促裂解等。因此，本发明包括本发明化合物的代谢物，包括通过包括使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢物的一段时间的方法产生的化合物。本发明还包括同位素标记的化合物，其与本发明中所述的那些相同，只是其中一个或多个原子被原子质量或质量数与天然通常存在的原子质量或质量数不同的原子所替代。可掺入本发明化合物的同位素的示例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2h、3h、13c、11c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f和36cl。包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本文所述的本发明的化合物或所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐，互变异构体，异构体，前药或溶剂化物均在本发明的范围内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如其中掺入有放射性同位素如3h或14c的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定中。另外，已知氘原子(2h)是氢原子的非放射性同位素。当给予哺乳动物时，此类化合物可能会增加对代谢物的耐性，因此可用于增加本发明的化合物或其药学上可接受的盐，异构体，前药或溶剂化物的半衰期(参见：例如，foster,a.b.,trendspharmacol.sci.1984；5(12):524-527)。通常，可以通过进行以下制备实施例中公开的方法，用容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，来制备本发明的同位素标记的化合物。术语“本发明的化合物”和“本发明化合物”包括具有本文公开的结构的化合物及其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，代谢物，同位素标记的衍生物，药学上可接受的盐和前药。本发明的化合物能够进一步形成包含盐的药学上可接受的制剂，所述盐包括但不限于具有本文公开的结构的化合物的酸加成盐和/或碱式盐，溶剂和n-氧化物。本发明还提供了药物制剂，其包含治疗有效量的具有本文公开的结构的化合物或其治疗上可接受的盐，以及用于其中的药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都在本发明范围内。如本文所用，本发明中的术语“烃基(alkyl)”定义为含有1至12个碳原子，较好1-10个碳原子，更好1-8个碳原子，宜1-6个碳原子，最好1-4个碳原子，优选1-3个碳原子的直链或支化烃基，所述烃基可以是饱和或不饱和的烃基，例如烷基，包括例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。术语“环烃基(cycloalkyl)”是指具有3至7个碳原子作为单环或7至12个碳原子作为双环的单价非芳族的饱和或部分不饱和的环。具有7至12个原子的双环可以设置为，例如双环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]系统，具有9或10个环原子的双环可以设置为双环[5,6]或[6,6]系统，或设置为桥环系统，例如双环[2.2.1]庚烷，双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。单环的实例包括但不限于：环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，环己基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基，1-环己-3-烯基，环己二烯基，环庚基等。“芳基”是指具有单环(例如，苯基)，多个环(例如，联苯)或多个稠环的芳族碳环基团，其中至少一个是芳族的。芳基任选被一个或多个取代基独立地取代。术语“杂环烃基(heterocycloalkyl)”或“杂环”在本文中可互换使用，并且与环烃基相似，除了该环包含选自氮、氧、磷和硫的一个或多个杂原子，其余的环原子为c，其中一个或多个环原子任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。杂环可以是具有3至7个环成员(2至6个碳原子和选自n、o、p和s的1至4个杂原子)的单环，或具有7至10个环成员(4至9个碳原子以及选自n、o、p和s的1至6个杂原子)的双环，例如双环[4,5]，[5,5]，[5,6]或[6,6]系统。杂环见述于paquette,leoa.；《现代杂环化学原理》(principlesofmodernheterocyclicchemistry)(w.α.本杰明出版公司(w.a.benjamin),纽约,1968),特别是第1、3、4、6、7和9章；“杂环化合物的化学，专论系列”(thechemistryofheterocycliccompounds,aseriesofmonographs)(约翰威利父子出版公司(johnwiley&sons),纽约,1950年至今)，特别是第13、14、16、19和28卷。“杂环烃基”还包括与以下化合物稠合的杂环饱和的、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环。杂环的实例包括但不限于：吗啉-4-基，哌啶-1-基，哌嗪基，哌嗪-4-基-2-酮，哌嗪-4-基-3-酮，吡咯烷-1-基，硫代吗啉-4-基，s-二氧代硫吗啉-4-基，偶氮烷-1-基，氮杂环丁烷-1-基，八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基，[1,4]二氮杂环庚烷-1-基，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，哌啶子基(piperidino)，吗啉代，硫代吗啉代，噻噁烷基(thioxanyl)，哌嗪基，高哌嗪基，氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，硫杂环丁烷基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂环庚烯基(oxazepinyl)，二氮杂环庚烯基(diazepinyl)，硫氮杂环庚烯基(thiazepinyl)，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吲哚啉基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，二噁烷基，1,3-二氧杂戊烷基，吡唑啉基，二噻烷基，二硫戊烷基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二氢呋喃基，吡唑烷基咪唑啉基，咪唑烷基，3-氮杂双环[3.1.0]-己基，3-氮杂双环[4.1.0]庚基，氮杂双环[2.2.2]己基，3h-吲哚基喹啉基和n-吡啶基脲。基于杂环的类似物的实例还包括但不限于：螺部分和生物等排体也包括在该定义的范围内。例如，基于吗啉的类似物包括：其中2个环碳原子被氧代部分取代的杂环基的实例是嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。本文的杂环基任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。术语“杂芳基”是指包含独立地选自氮、氧和硫的一个或多个杂原子的5-、6-或7-元环的一个或多个芳族环系统。杂芳基的实例是吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)，咪唑基，咪唑并吡啶基，嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)，吡唑基，三唑基，吡嗪基，四唑基，呋喃基，噻吩基，异噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噁唑基，异噻唑基，吡咯基，喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，吲哚基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，噌啉基，吲唑基，吲嗪基，酞嗪基，哒嗪基，三嗪基，异吲哚基，蝶啶基，嘌呤基，噁二唑基，三唑基，噻二唑基，噻二唑基，呋咱基，苯丙呋咱基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，喹唑啉基，喹喔啉基，萘啶基和呋喃吡啶基。杂芳基基团任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。在可能的情况下，杂环或杂芳基可以是碳键合(碳连接)或氮(氮连接)键合的。作为示例而非限制，碳键合的杂环或杂芳基在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃，噻吩，吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑、或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位键合。作为示例而非限制，氮键合的杂环或杂芳基在氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯，吡咯烷，2-吡咯啉，3-吡咯啉，咪唑，咪唑烷，2-咪唑啉，3-咪唑啉，吡唑，吡唑啉，2-吡唑啉，3-吡唑啉，哌啶，哌嗪，吲哚，吲哚啉，1h-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位，咔唑或β-咔啉的9位键合。术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘。术语“任选地选择”是指指定原子或基团上的任何一个或多个氢原子可以被氢以外的部分替代或不被替代。本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐或两性离子形式。术语“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含在制剂中的其他成分和/或与用其治疗的哺乳动物相容。可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备盐，或通过使游离碱形式的纯化化合物与合适的有机或无机酸单独反应来制备盐。各种药学上可接受的盐是本领域众所周知的(参见：bergesm等人,《药物盐》(pharmaceuticalsalts)j.pharm.sci.1977；66:1-19,haynesda等人,“剑桥结构数据库中的药学上可接受的阴离子和阳离子的发生”(occurrenceofpharmaceuticallyacceptableanionsandcationsinthecambridgestructuraldatabase)，j.pharm.sci.2005；94:2111-2120,它们通过引用并入本文)。例如，经fda批准的市售的盐包括：乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，酒石酸氢盐，溴化物，乙二胺四乙酸钙，草酸盐，碳酸盐，氯化物，柠檬酸盐，二盐酸盐，乙二酸盐，乙二磺酸盐，乙磺酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，甘氨酰水杨酸，己基间苯二酸酯，肼苯二胺，氢溴酸盐，盐酸盐，羟萘甲酸酯，碘化物，羟乙磺酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐、硝酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐，聚半乳糖醛酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，亚乙酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，鞣酸盐，酒石酸盐，茶氯酸盐和三乙碘化物。在本发明的方法中，通常优选本发明化合物的药学上可接受的盐。如本文所用，术语“前药”是指在体内快速转化(例如通过在血液中水解)以产生具有如本文所定义的结构的化合物的化合物。详细描述可参见higuchi等人的《作为新型递送系统的前药》(pro-drugsasnoveldeliverysystems)，a.c.s.专题讨论会系列第14卷，roche(编)，“药物设计中的生物可逆运载体”(bioreversiblecarriersindrugdesign)，美国制药协会与培格曼出版社(americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress),(1987),两者均通过引用并入本文。前药可通过例如酯或酰胺键的水解而转化为药理活性形式，从而在所得产物上引入或暴露官能团。可以将前药设计成与内源性化合物反应以形成水溶性偶联物，该偶联物进一步增强该化合物的药理特性，例如延长的循环半衰期。或者，可以将前药设计成在官能团上进行共价修饰，例如采用葡糖醛酸，硫酸盐，谷胱甘肽，氨基酸，乙酸盐，化疗激素或抗体试剂进行。所得的偶联物可以是失活的并在尿中排泄，或者比母体化合物更有效。高分子量的偶联物也可以排入胆汁，经历酶切，然后释放回循环中，从而有效地增加原始给予化合物的生物学半衰期。本发明的另一方面是提供一种用于治疗或预防性地特异性地抑制人的i类pi3k和/或brd的活性，从而促进由人的myc和/或brd和/或i类pi3k功能障碍驱动或介导的疾病的医学治疗的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物(例如人)有效量的具有本文定义的结构的化合物。在一些实施方式中，所述疾病或病症是myc依赖性的。在某些实施方式中，所述疾病或病症可以与pi3kδ和/或pi3kγ活性相关或由它们介导。在某些实施方式中，疾病或病症与pi3k相关或由其介导。在某些实施方式中，所述疾病或病症与brd相关或由其介导。在一些实施方式中，所述疾病或病症是炎性疾病，自身免疫疾病或癌症。在某些其他实施方式中，所述疾病或病症是i型和/或ii型糖尿病。在其他实施方式中，该疾病或病症是自身免疫疾病。在另外的实施方式中，该疾病或病症是癌症，用化学疗法治疗后的复发性癌症，和实体瘤。在另外的实施方式中，所述疾病或病症与过度或破坏性免疫反应有关，例如哮喘，类风湿性关节炎，多发性硬化症，狼疮，牛皮癣或慢性阻塞性肺病(copd)。在其他实施方式中，该疾病或病症与骨疾病，炎性疾病，免疫疾病，神经系统疾病(例如神经精神疾病)，代谢疾病，呼吸系统疾病，血栓形成和心脏病有关。在其他实施方式中，所述疾病或病症是败血症或病毒感染或病毒传染性疾病或感染了hiv病毒而引起的一种传染性疾病。本发明的另一方面提供了预防或治疗过度增殖性疾病和/或非癌性增殖性疾病的方法，包括单独给予或与具有抗过度增殖特性的一种或多种其他化合物联合给予需要这种治疗的哺乳动物有效量的本发明的化合物。这种过度增殖性疾病或病症的实例包括但不限于：癌症和/或化学疗法治疗后复发的癌症。在某些实施方式中，癌症或用化学疗法治疗后复发的癌症是淋巴瘤、白血病或实体瘤。实体瘤选自：胰腺癌，膀胱癌，结肠直肠癌，乳腺癌，前列腺癌，肾癌，肝细胞癌，肺癌，卵巢癌，宫颈癌，胃癌，食道癌，头颈癌，黑色素瘤，神经内分泌癌，中枢神经系统癌，脑瘤，骨癌和软组织肉瘤。在一些实施方式中，实体瘤来自非小细胞肺癌，小细胞肺癌，结肠癌，cns癌，黑色素瘤，卵巢癌，肾癌，前列腺癌或乳腺癌。如本文所用，术语“治疗”是指逆转，减轻，抑制该术语所适用的疾病或病症的进展，或预防该术语所适用的疾病或病症，或预防该疾病或病症的一种或多种症状。如本文所用，术语“治疗”是指治疗的作用，如上所定义。如本文所用，“炎性病症”是指其中过度或未调节的炎性反应导致过度的炎性症状、宿主组织损伤或组织功能丧失的任何疾病、病症或综合症。“炎性疾病”还指由白细胞流入和/或中性粒细胞趋化性介导的病理状态。如本文所用，“炎症”是指由组织损伤或破坏引起的局部保护性反应，其用于破坏/稀释或隔离(缠结)伤害剂和受伤的组织。炎症与白细胞流入和/或嗜中性粒细胞趋化性有关。炎症可能是由致病性生物和病毒感染引起的，也可能是由非感染性手段引起的，例如心肌梗塞或中风后的创伤或再灌注，对外来抗原的免疫反应以及自身免疫反应。因此，适合于本发明的炎性疾病包括与特异性防御系统的反应(即，对特异性抗原的存在起反应的免疫系统的成分)相关的疾病以及与非特异性防御系统的反应(例如，粒细胞和巨噬细胞)相关的疾病。在某些实施方式中，炎性疾病或免疫性疾病选自：哮喘，肺气肿，变态反应，皮炎，类风湿性关节炎，牛皮癣，红斑狼疮，移植物抗宿主疾病，炎性肠病，湿疹，硬皮病，克罗恩病或多发性硬化症。如本文所用，“自身免疫疾病”是指其中组织损伤与对身体自身成分的体液或细胞介导的反应相关的任何疾病组。在具体的实施方式中，自身免疫性疾病是系统性红斑狼疮(sle)，重症肌无力，类风湿性关节炎(ra)，急性弥漫性脑脊髓炎，特发性血小板减少性紫癜，多发性硬化症(ms)，干燥综合征(sjoegrensyndrome)或自身免疫性溶血性贫血。如本文所用，“过敏性疾病”是指由过敏引起的任何症状，组织损伤或组织功能丧失。术语“癌症”是指或描述哺乳动物中通常以细胞生长不受控制为特征的生理状况。“肿瘤”包含一种或多种癌细胞。癌症的例子包括但不限于：癌，淋巴瘤，母细胞瘤，肉瘤和白血病或淋巴样恶性肿瘤。癌症的更具体的例子包括：鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)，肺癌，包括小细胞肺癌，非小细胞肺癌(“nsclc”)，肺腺癌和肺鳞状癌，腹膜癌，肝细胞癌，胃癌，包括胃肠道癌，胰腺癌，胶质母细胞瘤，宫颈癌，卵巢癌，肝癌，膀胱癌，肝癌，乳腺癌，结肠癌，直肠癌，结直肠癌，子宫内膜癌或子宫癌，唾液腺癌，肾癌，前列腺癌，外阴癌，甲状腺癌，肝癌，肛门癌，阴茎癌以及头颈癌。癌症的更具体实例包括：伯基特淋巴瘤，b细胞和t细胞急性淋巴细胞白血病，非小细胞肺癌，弥漫性大b细胞淋巴瘤和神经母细胞瘤。由于本发明的化合物对i类pi3k和brd都具有意想不到的抑制活性，因此它们也是用于在体外和体内以及免疫肿瘤学中研究那些靶标的作用机理的有用研究工具。下面例示出了本发明示例性化合物的制备。本发明化合物的具体非限制性实例旨在举例说明本发明的具体实施方式，而不旨在以任何方式限制说明书或权利要求的范围。实施例示例性化合物的制备本发明的化合物可以通过以下方案中所示的合成顺序进行制备。技术人员将理解，也可以采用其他合成途径。具体地，其他合成途径实际上可以应用于本发明的某些方面。技术人员可以参考一般教科书，例如march的《高等有机化学》(michaelb.smith和jerrymarch，威利跨界科学公司(wiley-interscience)，2000)，《医疗化学实践》(thepracticeofmedicinalchemistry)(camileg.wermuth，学术出版社(academiapress)，2003)和《有机合成中的保护基团》(theosoraw.greene和petergmwuts；约翰威利父子出版公司(johnwiley&sonsinc)，1999)。除非另有说明，否则所有试剂、起始原料和溶剂均购自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。浓缩或蒸发是指使用buchi旋转蒸发仪在真空下蒸发。反应产物通过硅胶色谱法和所示的溶剂体系纯化，或通过使用c18反相半制备型hplc柱、用溶剂a(0.1％的tfa水溶液)和溶剂b(0.1％的tfa的ch3cn溶液)作为洗脱液进行hplc纯化。通过分析型hplc分析以及在210nm和/或254nm处的uv检测，所有最终产物具有至少95％的纯度。报告的产率是分离的产率。使用phenomenexlunac18(2)色谱柱(3微米，150x4.6mm内径)在agilent1100hplc上进行分析型hplc分析，流速为0.6ml/分钟，采用以下二元溶剂系统a和b梯度洗脱：在20分钟中获得5％-70％b,然后在5分钟中获得70％-95％b和在3分钟中获得95％-100％b(a：含0.1％tfa的milli-q水；b：含0.1％tfa的ch3cn)。以tms作为内标，采用dmso-d6或cdcl3，在brukerav-300300mhznmr仪器上记录nmr光谱。用brukeresquire液相色谱-离子阱质谱仪获得质谱数据。用chiralpakid-3或chiralcelod-h色谱柱进行手性hplc分析，用异丙醇的己烷溶液洗脱。在合成示例中使用以下缩写：aq(水溶液),h(小时),min(分钟),sat'd(饱和),thf(四氢呋喃),rt(室温),et3n(三乙胺),n-buoh(正丁醇),nacl(氯化钠),mgso4(硫酸镁),cdc13(氘代氯仿),h2o(水),hcl(盐酸),meoh(甲醇),naoh(氢氧化钠),tfa(三氟乙酸),na2co3(碳酸钠),ch2cl2(二氯甲烷),etoac(乙酸乙酯),dmf(二甲基甲酰胺),etoh(乙醇),dmso(二甲基亚砜),dmso-d6(二甲基亚砜-d6),nahco3(碳酸氢钠),hplc(高效液相色谱),esi-ms或ms(esi)(电喷雾电离质谱),nmr(核磁共振),diea(二异丙基乙胺),盐水(饱和nacl水溶液),nh4cl(氯化铵),bh3-me2s(硼烷二甲基硫化物络合物),diad(偶氮二羧酸二异丙酯),dppa(叠氮磷酸二苯酯),boc2o(碳酸二叔丁酯),nan3(叠氮化钠),nmp(n-甲基-2-吡咯烷酮),pd(pph3)4(四(三苯基膦)钯(0)),pd(dppf)2cl2.ch2cl2([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(ii),与二氯甲烷络合),pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(0)),x-phos(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯),brettphos(2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯),以及和其他类似的标准缩写。实施例1：合成4-氨基-6-(2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)喹啉-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈(1)根据以下方案1的步骤1-10中列出的步骤制备化合物1：方案1：步骤1：n-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙酰胺0℃，向4-溴-3-甲氧基苯胺(2.0g,9.9mmol)的ch2cl2(25ml)溶液中加入et3n(4.1ml,29.7mmol)，然后逐滴加入ac2o(1.4ml,14.9mmol)。将反应混合物在氩气下于0℃搅拌0.5小时并在室温下搅拌过夜，用ch2cl2(25ml)和水(25ml)稀释。有机层进一步用1n乙酸水溶液(25ml)，饱和nahco3水溶液(25ml)，盐水(25ml)洗涤，并干燥(mgso4)。蒸发至干，得到标题产物(2.2g)，为棕褐色固体。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.04(s,3h),3.80(s,3h),7.10(dd,j＝2.0hz和8.6hz,1h),7.44(m,2h),10.1(s,1h)。步骤2：6-溴-2-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲醛0℃，将pocl3(7.6ml,82mmol)逐滴加入dmf(2.5ml,33mmol)中。将所得混合物在氩气下于室温下搅拌10分钟，一次性加入n-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙酰胺(2.0g,8.2mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜，冷却至室温后倒入冰水中。过滤收集所得固体，用水、饱和nahco3(aq.)洗涤。蒸发至干，得到标题产物(2.2g)，为浅黄色固体。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.07(s,3h),7.59(s,1h),8.64(s,1h),8.88(s,1h),10.3(s,1h)。步骤3:1-(6-溴-2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)丁-3-烯-1-醇向6-溴-2-氯-7-甲氧基喹啉-3-甲醛(2.2g,7.3mmol)的thf(146ml)溶液中加入锌粉(2.4g,36.7mmol)和烯丙基溴(1.2ml,14.2mmol)，然后逐滴加入饱和氯化铵水溶液(73ml)。将反应混合物在室温下搅拌5小时，经硅藻土滤垫过滤。将滤液用2nhcl(aq.)酸化，用乙酸乙酯(100mlx1,50mlx2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50ml)洗涤，干燥(mgso4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(25％和50％etoac/己烷)，得到标题产物(1.7g)，为白色固体。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.4(brm,2h),2.6(brm,1h),4.01(s,3h),5.0(m,3h),5.72(d,j＝4.3hz,1h),5.88(brm,1h),7.48(s,1h),8.44,8.45(s,2h)。步骤4:3-(1-叠氮基丁-3-烯基)-6-溴-2-氯-7-甲氧基喹啉0℃，向1-(6-溴-2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)丁-3-烯-1-醇(0.81g,2.36mmol)的ch2cl2(38ml)溶液中加入et3n(0.66ml,4.8mmol)，然后缓慢加入甲磺酰氯(0.27ml,3.5mmol)。将反应混合物在氩气下于0℃搅拌1小时，用水稀释(20ml)。将有机层进一步用盐水(25ml)洗涤，干燥(na2so4)。减压蒸发后得到粗甲磺酸酯，为黄色油，其无需纯化即可立即使用。向该甲磺酸酯的dmf(16ml)溶液中加入nan3(0.23g,3.5mmol)。将所得混合物在60℃搅拌2.5小时，用水稀释(50ml)，用etoac(50mlx1,30mlx2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mlx2)洗涤，干燥(mgso4)并蒸发至干。通过硅胶色谱进行纯化，用15％etoac/己烷洗脱，得到叠氮化物(0.84g)，为无色油。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.73(brm,2h),4.02(s,3h),5.20-5.25(m,3h),5.82(brm,1h),5.88(brm,1h),7.51(s,1h),8.45,8.49(s,2h)。步骤5:6-溴-2-氯-7-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)喹啉0℃，向搅拌的环己烯(1.4ml,10.7mmol)的thf(1.9ml)溶液中逐滴加入thf(3.4ml,6.8mmol)中的2.0mbh3-me2s络合物。将所得白色悬浮液在0℃搅拌1小时，然后冷却至-15℃，然后逐滴加入thf(6.2ml)中的3-(1-叠氮基丁-3-烯基)-6-溴-2-氯-7-甲氧基喹啉(0.84g,2.3mmol)。将所得反应混合物缓慢升温至室温。氩气下于室温下过夜后，将反应液在0℃用meoh淬灭，并蒸发至干。通过硅胶色谱进行纯化，用ch2cl2/meoh/nh4oh(180:9:1)洗脱，得到标题化合物(0.69g)，为淡黄色油状残余物。ms(esi):m/z341.6,343.0(m+h)+；分析型hplc:15.7分钟(99％纯)。步骤6:2-(6-溴-2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯向6-溴-2-氯-7-甲氧基-3-(吡咯烷-2-基)喹啉(0.69g,2.0mmol)的ch2cl2(25ml)溶液中加入boc2o(0.66g,3.0mmol)，然后加入et3n(0.41ml,3.0mmol)。将反应混合物在氩气下于室温搅拌过夜，并蒸发至干。硅胶色谱进行纯化(25％etoac/己烷)，得到标题化合物(0.60g)，为白色固体。ms(esi):m/z442.0,443.0(m+h)+；分析型hplc:27.8分钟(99％纯)。步骤7:2-(6-溴-7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在密封管中，100℃下，2-(6-溴-2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.2g,0.45mmol)用哌啶(2.0ml)处理过夜。将反应混合物冷却至室温，并蒸发至干。通过硅胶色谱进行纯化(15％和25％etoac/己烷)，得到标题化合物(0.2g)，为白色固体。ms(esi):m/z490.9,491.9(m+h)+；分析型hplc:21.0分钟(>99％纯).步骤8:2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将2-(6-溴-7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(89mg,0.18mmol)、3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(38mg,0.27mmol)、pd(pph3)4(42mg,0.036mmol)、na2co3(58mg,0.54mmol)在二噁烷(0.68ml)和水(0.17ml)中的混合物用氩气吹扫5分钟，然后在密封管中于100℃搅拌超过20小时。将反应混合物蒸发至干。硅胶色谱进行纯化(25％etoac/己烷)，得到标题产物(78mg)，为白色固体。ms(esi):m/z507.4(m+h)+；分析型hplc:20.1分钟(96％纯)。步骤9-10:4-氨基-6-(2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)喹啉-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈向2-(6-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(72mg,0.14mmol)的ch2cl2(2.5ml)溶液中加入tfa(2.5ml)。将反应混合物在氩气下于室温搅拌1小时。蒸发并与chcl3共蒸发两次至干，得到4-(7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)-3-(吡咯烷-2-基)喹啉-6-基)-3,5-二甲基异噁唑的tfa盐(118mg)，为浅黄色油状残留物，无需进一步纯化基可用于下一步骤。ms(esi):m/z407.3(m+h)+；分析型hplc:14.7分钟(>99％纯)。将4-(7-甲氧基-2-(哌啶-1-基)-3-(吡咯烷-2-基)喹啉-6-基)-3,5-二甲基异噁唑(tfa盐；43.6mg,0.056mmol)、diea(0.030ml,0.168mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-腈(13mg,0.084mmol)的n-buoh(0.33ml)中的混合物在115℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。采用c18反向半制备型hplc柱进行hplc纯化(h2o+0.1％tfa/ch3cn+0.1％tfa,40分钟内95:5至25:75)，得到所需产物(tfa盐,31mg)，冻干后为白色固体。通过varianstratospherestmpl-hco3mp预柱进行进一步脱盐并冻干，得到标题化合物1(18mg)，为白色粉末。ms(esi):m/z525.4(m+h)+；分析型hplc:16.7分钟(>99％纯)。实施例2：合成4-氨基-6-(2-(8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈(2)根据以下方案2的步骤1-4中列出的过程制备化合物2。方案2：步骤1:2-(6-溴-2-肼基-7-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在密封管中，将2-(6-溴-2-氯-7-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.27mmol)用etoh(1ml)中的一水合肼(1.0ml)于110℃处理24小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干，得到标题化合物，为黄色固体。ms(esi):m/z437.5,439.0(m+h)+；分析型hplc:18.8分钟。步骤2:7-溴-8-甲氧基-1-甲基-4-(吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉将乙酸(3ml)中的2-(6-溴-2-肼基-7-甲氧基喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(75mg,0.19mmol)于100℃搅拌3小时。蒸发至干，通过硅胶色谱用ch2cl2/meoh/nh4oh(180:9:1,90:9:1)进行纯化，得到所需化合物(50mg)，为橙色残留物。ms(esi):m/z361.5,362.8(m+h)+；分析型hplc:14.8分钟。步骤3:8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-4-(吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉将7-溴-8-甲氧基-1-甲基-4-(吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉(50mg,0.11mmol)、苯基硼酸(19.3mg,0.16mmol)、pd(pph3)4(24mg),na2co3(34mg)在二噁烷(0.4ml)和水(0.1ml)中的混合物用氩气吹扫5分钟，然后在密封管中于100℃搅拌超过20小时。将反应混合物蒸发至干。通过硅胶色谱用ch2cl2/meoh/nh4oh(180:9:1,90:9:1)进行纯化，得到所需化合物(23mg)，为黄色残留物。ms(esi):m/z359.3(m+h)+；分析型hplc:16.9分钟。步骤4:4-氨基-6-(2-(8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈在密封管中，将8-甲氧基-1-甲基-7-苯基-4-(吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]喹啉(23mg,0.064mmol)、diea(0.027ml,0.15mmol)和4-氨基-6-氯嘧啶-5-腈(11.7mg,0.076mmol)在n-buoh(0.3ml)中的混合物于115℃搅拌超过22小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。采用c18反相半制备型hplc柱(h2o+0.1％tfa/ch3cn+0.1％tfa,40分钟内95:5至25:75)进行hplc纯化，得到标题产物(tfa盐,30mg)，冻干后为浅黄色固体。通过varianstratospherestmpl-hco3mp预柱进一步脱盐，得到标题化合物2(25mg)，为白色粉末。ms(esi):m/z477.3(m+h)+；分析型hplc:18.3分钟(>99％纯)。实施例3：合成4-氨基-6-(2-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲基喹啉-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈(3)根据以下方案3的步骤1-3中列出的过程制备化合物3。方案3：步骤1:2-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲基喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯将2-(2-氯-8-甲基喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(30mg,0.087mmol；根据us9,637,488公开的方法进行制备)、3,5-二甲基异噁唑-4-基硼酸(13.7mg,0.097mmol)、pd(dppf)2cl2.ch2cl2(3.5mg)和cs2co3(100mg)在水(0.27ml)和1,2-二甲氧基乙烷(0.81ml)中的混合物用氩气吹扫5分钟，然后在密封管中于90℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并蒸发至干。通过硅胶色谱采用etoac/己烷(12.5％至25％)进行纯化，得到标题化合物(6.8mg)，为白色固体。ms(esi):m/z480.4(m+h)+。步骤2-3:4-氨基-6-(2-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-8-甲基喹啉-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈根据实施例1的步骤9-10中描述的过程，获得标题化合物3。ms(esi):m/z426.4(m+h)+；分析型hplc:19.1分钟(>99％纯)。实施例4：合成4-氨基-6-(2-(7-氟-2-(4-(3-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)喹啉-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈(4)根据以下方案4的步骤1-5中列出的过程制备化合物4。方案4:步骤1-2:3-甲基-6-(哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪在密封管中，将6-氯-3-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪(0.40g,2.37mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.49g,2.6mmol)和diea(0.77ml,4.4mmol)在dmf(5ml)中的反应混合物于80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入水中。通过过滤收集沉淀，然后用水充分洗涤。真空干燥后得到4-(3-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.55g)，为黄色固体。向4-(3-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.10g,0.32mmol)的ch2cl2(2ml)溶液中加入tfa(2ml)。将反应混合物在氩气下于室温搅拌1小时。蒸发并与chcl3共同蒸发两次至干，得到标题化合物(tfa盐)，为深褐色残余物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。ms(esi):m/z219.3(m+h)+；分析型hplc:7.7分钟。步骤3:2-(7-氟-2-(4-(3-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯密封管中，将2-(2-氯-7-氟喹啉-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg,0.23mmol；根据us9,637,488中公开的方法进行制备)、3-甲基-6-(哌嗪-1-基)-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪(0.32mmol)、diea(0.28ml,1.6mmol)在dmf(1.5ml)中的反应混合物于100℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。通过硅胶色谱进行纯化(10％meoh/ch2cl2)，得到标题产物(17mg)，为棕色油状物。ms(esi):m/z533.5(m+h)+；分析型hplc:19.5分钟。步骤4-5:4-氨基-6-(2-(7-氟-2-(4-(3-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)喹啉-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-腈根据实施例1的步骤9-10中描述的过程，获得标题化合物4。ms(esi):m/z551.5(m+h)+；分析型hplc:18.5分钟(>99％纯)。实施例5：使用与实施例1-4中使用的类似的方法，根据方案5制备表1中列出的化合物5至26。方案5:hal是卤素，例如溴化物或氯化物；r3是氢或氘或氟；r1i和r1ii选自：氢，低级烃基，和/或r1i和r1ii一起形成c3-c7环烃基或c4-c7杂环烃基；r2,x,y,q如以上对于本发明化合物所定义。步骤1:由ia合成ib在密封管中，在升高的温度下(例如，100℃)，用大量过量的纯净形式的相应胺(nhr1ir1ii)或在thf或dmf中处理中间体ia12小时。将反应混合物冷却至室温，并蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化得到ib。步骤2:由ib合成id通过pd介导的交叉偶联反应由ib获得中间体id：(1)在升高的温度(例如160℃)，氩气气氛下，用nmp中的r2-b(oh)2,pd(oac)2,brettphos,na2co3处理持续数天(例如参见wo2015/010641中公开的方法)；或(2)在升高的温度下，氩气气氛下，用r2-hal,ic,pd(pph3)4,na2co3,h2o,二噁烷或dmf处理至少过夜。100℃，在氩气气氛下，用在二噁烷中的双(频哪醇)二硼,pd(dppf)2cl2·ch2cl2,koac处理ib持续3小时，得到ic(例如参见martin,l.j.等人,jmedchem.2016；59:4462-4475)。通过硅胶色谱法或制备型hplc进行id的纯化。步骤4-5:由id合成表1中列出的化合物5-26在室温下，用ch2cl2中的tfa对id进行脱保护，然后在115℃下与diea和正-buoh中的y-hal反应，得到所需产物。在受保护的r2-hal的情况下，于65℃用meoh中的koh处理数小时后获得最终产物(参见例如，crawford,t.d.等人,jmedchem.2016；59:5391-5402)。所有最终产物均通过制备型tlc或制备型hplc纯化，然后通过varianstratospherestmpl-hco3mp预柱脱盐。表1:实施例6：使用与实施例1-4中使用的类似的方法，根据方案6制备表2中列出的示例性化合物。方案6:hal是卤素，例如溴化物或氯化物；r3是氢或氘；r1选自：芳基，杂芳基，环烃基或杂环烃基；r2,x,y,q如以上对于本发明化合物所定义。步骤1:由iia合成iib密封管中，升高的温度(例如90℃)下，氩气气氛下，在ch3cn和水中使iia与r1-b(oh)2,pd(pph3)4,na2co3反应，获得中间体iib。将反应混合物冷却至室温并蒸发至干。通过硅胶色谱纯化，得到iib(参见us9,637,488中公开的方法)。步骤2:由iib合成iic在100℃，氩气气氛下，用二噁烷中的双(频哪醇)二硼,pd2(dba)3,x-phos,koac处理iib超过16小时，获得中间体iic(参见yu,w.等人,jmedchem.2018；61:3984-4003)。步骤3:由iic合成iid在升高的温度下，氩气气氛下，r2-hal,iic,pd(pph3)4,na2co3,h2o,二噁烷或dmf持续至少过夜(例如参见：martin,l.j.等人,jmedchem.2016；59:4462-4475)。通过硅胶色谱或制备型hplc进行iid的纯化。步骤4-5:表2中的示例性化合物室温下，在ch2cl2中用tfa对iid进行脱保护，然后在115℃下与diea和n-buoh中的y-hal反应，得到所需产物。在受保护的r2-hal的情况下，于65℃下用在meoh中的koh处理数小时后获得最终产物(参见例如，crawford,t.d.等人,jmedchem.2016；59:5391-5402)。所有最终产物均通过制备型tlc或制备型hplc纯化，然后通过varianstratospherestmpl-hco3mp预柱脱盐。表2：实施例7：用于制备示例性化合物的中间体和起始原料列于表3。表3：实施例8：合成8-溴-2-氯-7-氟喹啉-3-甲醛按照以下方案7的步骤1-4中列出的过程制备8-溴-2-氯-7-氟喹啉-3-甲醛。方案7:步骤1:n-(2-溴-3-氟苯基)肉桂酰胺向2-溴-3-氟苯胺(2.5g,13.2mmol)和吡啶(1.1ml,13.2mmol)的ch2cl2(8ml)溶液中逐滴加入肉桂酰氯(2.3g,13.7mmol)的ch2cl2(4ml)溶液。将反应混合物在氩气气氛下于室温搅拌过夜，用ch2cl2稀释，蒸发至干。采用etoac(100ml)，通过硅胶色谱进行纯化。溶液用1nhcl(50ml),饱和nahco3(50ml),盐水(50ml)洗涤，并干燥(naso4)。真空蒸发后得到标题化合物(4.3g)，为白色固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.60(d,j＝15.3hz,1h),6.92(t,j＝8.1hz,1h),7.26-7,42(m,4h),7.58(m,2h),7.80(d,j＝15.6hz,2h),8.36(d,j＝8.4hz,1h)。步骤2:8-溴-7-氟喹啉-2(1h)-酮向氯苯(15ml)中的n-(2-溴-3-氟苯基)肉桂酰胺(2.2g,6.9mmol)的混合物中分批加入alcl3(3.5g,33.7mmol)。将反应混合物在130℃搅拌2小时，倒入冰水中并过滤，固体用ch2cl2萃取。将滤液干燥(na2so4)，浓缩，采用2.5％meoh/ch2cl2，通过硅胶色谱进行纯化，得到标题化合物(1.2g)，为紫色固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ6.62(d,j＝9.7hz,1h),7.03(t,j＝8.4hz,1h),7.52(dd,j＝5.5hz和8.7hz,1h),7.70(d,j＝9.6hz,1h),9.01(brs,1h)。步骤3:8-溴-2-氯-7-氟喹啉将pocl3(6ml)中的8-溴-7-氟喹啉-2(1h)-酮(1.2g,5.0mmol)的混合物在110℃搅拌2小时，倒入冰水中。固体通过过滤收集，用水,饱和naco3和水洗涤，真空干燥后得到标题化合物(1.2g)，为粉色固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.43(m,2h),7.80(m,1h),8.12(d,j＝8.7hz,1h)。步骤4:8-溴-2-氯-7-氟喹啉-3-甲醛-78℃，氩气气氛下，向lda(3.3ml,1.5m)的thf(3.7ml)溶液中逐滴加入8-溴-2-氯-7-氟喹啉(1.18g,45.3mmol)的thf(10ml)溶液。0.5小时以后，加入dmf(0.18ml)。将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时，用饱和nh4cl(aq.)淬灭，吸收到etoac和水中。将水层用etoac进一步萃取。将合并的有机萃取物用水,饱和na2co3洗涤，并干燥(na2so4)。采用25％etoac/己烷，通过硅胶色谱纯化，得到标题化合物(0.74g)，为棕色固体。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.52(d,j＝8.4hz,1h),8.25(d,j＝8.6hz,1h),8.39(d,j＝7.0hz,1h),10.5(s,1h)。实施例9：合成8-溴-2-氯-5-氟喹啉-3-甲醛根据实施例8中所述的步骤制备8-溴-2-氯-5-氟喹啉-3-甲醛。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.62(d,j＝8.7hz,1h),8.46(d,j＝6.9hz,1h),8.52(d,j＝8.7hz,1h),10.5(s,1h)。示例性化合物的生物学表征采用alphascreenfret结合试验测试了本发明示例性化合物对brd4(bd1)和brd4(bd2)的抑制活性或效力，并且采用基于无细胞的pi3khtrf试验进一步测试了本发明示例性化合物对i类pi3ks(p110α/p85α,p110β/p85α,p110δ/p85α和p110γ)的抑制活性或效力。两种试验均在美国宾夕法尼亚州反应生物学公司进行(reactionbiologycorporation,onegreatvalleyparkway,suite2,malvern,pa19355,usa)。实施例10：对brd4(bd1)和brd4(bd2)的抑制活性或效力使用alphascreenfret结合试验，测试了本发明的示例性化合物对brd4(bd1)和brd4(bd2)的抑制活性或效力。使用的brd4(bd1；17.8kda)是在大肠杆菌中表达，带有n端his-标签的重组人的brd4(bd1；aa44-170)，使用的brd4(bd2；15.7kda)是在大肠杆菌中表达，带有n端his-标签的重组人的brd4(bd2；aa349-460)。简而言之，将用链霉亲和素包被的供体珠与含有kac(k5/8/12/16ac)的生物素化组蛋白h4肽(1-21位残基)一起孵育。在没有抑制剂的情况下，brd4的带有his-标签的识别结构域(readerdomain)与kac-组蛋白h4肽结合，从而募集被镍螯合剂包裹的受体珠。通过在供体珠内将环境氧转化为单线态氧的光敏剂进行激光激发(680nm)之后检测受体珠的发光(520-620nm)，评估结合能力。从10μm开始连续3倍稀释，测试本发明示例性化合物在10个剂量ic50模式下对brd4(bd1)和brd4(bd2)的抑制活性或效能。并在相同条件下测试了对照化合物jq-1。下表4总结了本发明示例性化合物针对2个溴结构域汇总的ic50值。所有ic50值均以nm为单位报告。小于0.0508nm或0.508nm，或大于1mm或10mm的ic50值根据可获得的最佳曲线拟合来估计。空单元格表示没有抑制或化合物活性无法拟合至ic50曲线。表4:抑制brd4(bd1)和brd4(bd2)的ic50值(nm)实施例11：对i类pi3k的抑制活性或效力使用无细胞的pi3khtrf试验测试了本发明的示例性化合物对i类pi3ks(p110α/p85α，p110β/p85α，p110δ/p85α和p110γ)的抑制活性或效力。该试验用于通过从由铕标记的抗gst单克隆抗体、带有gst-标签的普列克底物蛋白同源性(ph)结构域、生物素化的pip3和链霉亲和素-别藻蓝蛋白(apc)组成的能量转移复合物中置换生物素-pip3来检测产物3,4,5-肌醇三磷酸分子(pip3)的形成。激发复合物中铕的激发会导致能量转移到apc，并在665nm发出荧光。由人pi3-激酶活性形成的pip3产物可从复合物中置换生物素-pip3，从而导致能量转移损失，因而降低信号强度。人i类pi3k同源异构体是在杆状病毒感染的细胞表达系统中共表达。在hepes(50mm，ph7.0)，nan3(0.02％)，bsa(0.01％)，原钒酸盐(0.1mm)和dmso(1％)的存在下测定pi3k同源异构体。通过声学技术(echo550；纳升(nanolitter)范围)将溶解在dmso中的示例性化合物递送到激酶反应混合物中，并在室温下预孵育10分钟，然后添加atp(10μm)以引发反应。在30℃下30分钟后，用终止溶液淬灭反应，与检测混合物一起孵育过夜，然后测量htrf(ex：320nm；em：615/665nm)。根据pip3标准曲线将发射比转换为μmpip3产量，并使用graphpadprism软件进行非线性回归以获得标准曲线和ic50值。从10μm开始连续稀释了3倍，测试了本发明示例性化合物在10剂量ic50模式下对pi3kδ的抑制活性或效能，并从1μm开始连续3倍稀释，测试了本发明示例性化合物在10剂量ic50模式下对pi3kα，pi3kβ和pi3kγ的抑制活性或效能。对照化合物pi-103从10μm开始进行了3倍系列稀释。下表5总结了本发明示例性化合物针对i类pi3k汇总的ic50值。所有ic50值均以nm为单位报告。空单元格表示没有抑制或化合物活性无法拟合至ic50曲线。表5：针对pi3kα,pi3kβ,pi3kδ和pi3kγ的ic50值(nm)实施例12：癌细胞生长抑制使用celltiter-glo发光细胞活力试验测试了本发明的示例性化合物对结肠直肠癌细胞生长的抑制。将sw480细胞置于白色不透明的96孔板(104个细胞/孔)中，并在37℃，5％co2下孵育过夜。然后，将细胞用不同浓度的本发明的示例性化合物在37℃，5％co2下处理24小时或72小时。将100μlcelltiter-glo试剂(promega)添加到每个孔中并振摇5分钟。通过在perkin-elmerenvision发光读板仪上读数来测量细胞活力，并计算在每种浓度下测试的化合物的细胞毒性。本发明的示例性化合物以浓度和时间依赖性方式抑制sw480细胞存活。下表6总结了本发明示例的所选化合物的半最大抑制浓度，gi50值(72小时孵育)。所有gi50值均以μm为单位报告。abbv-075和sf2523购自medchemexpress。表6：sw480细胞中的gi50值(μm)(72-小时孵育)化合物gi50(μm)192.520<2.522523<0.6224<2.529<1.2sf2523<10abbv-0751.2amg319>10i类pi3k和brd的双重抑制剂很少见，因为i类pi3k和brd是两个结构和功能上不相关的靶标。示例性化合物3和4显示本发明化合物与brd4的乙酰赖氨酸(kac)位点相互作用，独立于pi3k铰链结合部分。作为靶向两个不同靶标的1型抑制剂，它们可以容易地转化为pi3k失活型抑制剂(即新型brd抑制剂；例如化合物6、8和13)或失活型分子(例如化合物14和16)。针对两个不同靶标的出乎意料的双重抑制活性或效力不仅归因于本发明分子独特的总体形状(如us9,637,488中所述)，而且还归因于所选择的特定的kac-模拟基团以及它们掺入该喹啉环的位置。如表4和表5所示，喹啉8位的n-甲基吡啶酮基和吡咯并吡啶酮基是对i类pi3k和brd4的双重抑制所需的，而需要如本文定义的r1,r2,r3,x和y的最佳选择来以最具有有利性和选择性的方式结合于pi3k的atp结合口袋中并破坏bet与kac修饰的蛋白之间的蛋白质相互作用网络。本发明化合物的治疗用途和药物组合物如上所述，本发明提供了i类pi3k和brd的新型双重抑制剂和brd的新型双重抑制剂，因此本发明的化合物具有有用的药学和药用特性。本发明的许多示例性化合物对i类pi3k和brd4均表现出显著的抑制活性，因此在受益于myc、brd和/或pi3k抑制和/或/或治疗(例如细胞增殖性疾病)的多种临床病症(即，与年龄有关的疾病)中具有价值。这些疾病包括但不限于诸如自身免疫疾病、炎症和过敏性疾病、哮喘、copd、寄生虫和/或病毒感染和病毒传染性疾病、糖尿病和癌症。因此，在本发明的另一方面，本发明的化合物可以单独使用，作为药物组合物提供，所述药物组合物包含本文所述的新型双重抑制剂中的任一种(或其前药、药学上可接受的盐或其他药学上可接受的衍生物)，并且任选包含药学上可接受的运载体。在某些实施方式中，这些组合物任选地进一步包含一种或多种另外的治疗剂。或者，可以将本发明的化合物与另外的治疗剂联合给予有需要的患者，用于治疗通过抑制myc和/或brd和/或pi3k而易于缓解的疾病或病症，例如过度增殖性疾病(例如癌症)。已知在本发明的组合疗法中使用的治疗剂可用于治疗呼吸道疾病，过敏性疾病，炎性或自身免疫性疾病，功能障碍和神经系统疾病，以及疼痛，心血管疾病，病毒感染，代谢/内分泌功能疾病，骨髓和器官移植排斥，骨髓增殖异常综合症，骨髓增殖性疾病，癌症和血液系统恶性肿瘤，白血病，淋巴瘤和实体瘤。实体瘤选自：胰腺癌，膀胱癌，结肠直肠癌，乳腺癌，前列腺癌，肾癌，肝细胞癌，肺癌，卵巢癌，宫颈癌，胃癌，食道癌，头颈癌，黑色素瘤，神经内分泌癌，中枢神经系统癌，脑瘤，骨癌和软组织肉瘤。在一些实施方式中，实体瘤选自：非小细胞肺癌，小细胞肺癌，结肠癌，cns癌，黑色素瘤，卵巢癌，肾癌，前列腺癌或乳腺癌。在某些实施方式中，在本发明的组合疗法中使用的另外的治疗剂可以是批准的化学治疗剂，或者可以是在食品和药物管理局正在接受批准的多种试剂中的任何一种。以上确定的治疗方法优选通过将治疗有效量的本发明的化合物给予需要治疗的对象来进行。本发明的化合物是i类pi3k和brd的有效双重抑制剂和brd抑制剂。该类化合物易于合成，并且可以通过多种途径给药，包括口服、透皮或通过注射或吸入。在一些实施方式中，它是口服给予的。涉及本发明化合物或其药学上可接受的盐，异构体，前药，同位素标记的衍生物或溶剂化物的术语“治疗有效量”是指当给予对象时足以实现治疗以提供诸如改善症状或减缓疾病进展等治疗益处的量。例如，治疗有效量可以是足以减轻响应于对myc和/或brd，和/或i类pi3k和/或pi3kδ和/或pi3kγ活性的抑制的疾病或病症的症状的量。治疗有效量可以根据对象和所治疗的疾病或病症，对象的体重和年龄，疾病或病症的严重程度以及给药方式而变化，这些都可由本领域普通技术人员容易地确定。本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物和用于其中的药学上可接受的运载体、稀释剂或赋形剂。如本文所用，药学上可接受的运载体或稀释剂是指不会对生物体造成明显刺激并且不会消除所给予化合物的生物学活性和特性的运载体或稀释剂。所述药物组合物可以进一步包含根据文献中所述的新兴合理组合策略选择的一种或多种另外的治疗剂。本发明的化合物可以口服、注射或吸入等方式给药。本发明的化合物可以以纯净的化学药品的形式给药，但是通常且优选以药物组合物或制剂的形式给药。因此，本发明还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物和生物相容性药物运载体、佐剂或载剂。所述组合物可以包含本发明的化合物作为唯一的活性剂或与其他与赋形剂或其他药学上可接受的运载体混合的治疗剂的组合。只要运载体和其他成分与制剂中的其他成分相容并且对其接受者无害，就可以认为它们是药学上可接受的。可以在《雷明登药物科学》(remington'spharmaceuticalsciences)，第18版，麦克出版公司,宾夕法尼亚州伊斯顿(mackpublishingco，easton，pa)，1990；《现代制药学》(modernpharmaceutics)，马塞尔·德克尔有限公司(marceldekkerinc.)，第三版(g.s.banker和c.t.rhodes编)中找到药物组合物的配制和给药技术。药物组合物被配制为包含合适的药学上可接受的运载体，并且任选地可以包含有助于将活性化合物加工成可药用的制剂的赋形剂和助剂。给药方式通常决定运载体的性质。本发明的药物组合物可以使用任何常规方法进行制备，例如，混合，溶解，制粒，制造糖衣丸，浸出，乳化，包囊，包埋，熔融纺丝，喷雾干燥或冻干方法。最佳的药物制剂可以由本领域技术人员根据给药途径和所需剂量确定。在某些实施方式中，本发明的化合物可在药物组合制剂中或在作为组合疗法的给药方案中与具有抗过度增殖特性或可用于治疗过度增殖性疾病(例如，癌症)的第二种化合物组合。药物组合制剂或给药方案的第二种化合物优选具有与本发明化合物互补的活性，使得它们彼此之间不会产生不利影响。这类化合物合适地以对于预期目的有效的量组合存在。在一个实施方式中，本发明的组合物包含本发明的化合物，与“靶向治疗”和常规化学疗法中使用的一种或多种化学治疗剂或治疗性抗体和抗体药物偶联物结合。在抗癌疗法的一个具体实施方式中，本发明的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，代谢物，同位素标记的衍生物，药学上可接受的盐或前药可以与其他化疗、激素或抗体试剂结合使用，以及与手术疗法和放射疗法相结合。因此，根据本发明的组合疗法包括给予至少一种本发明的化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，溶剂化物，代谢物，药学上可接受的盐，同位素标记的衍生物或前药，以及使用至少一种其他癌症治疗方法。将选择本发明的化合物和其他药物活性化学治疗剂的量以及相对的给药时间，以获得所需的组合治疗效果。应当理解，对于相同的疾病，所采用的组合疗法可以达到期望的效果。本文公开了可以与靶向brd和pi3k的本发明的新型双重抑制剂组合的合适的一种或多种另外的治疗剂的非限制性实例。例如，另外的治疗剂可以是免疫调节剂，抗癌剂或可用于恢复或激活免疫系统的试剂。在一个实施方式中，治疗剂是酪氨酸激酶抑制剂，mek抑制剂，braf抑制剂，自噬抑制剂，parp抑制剂，bcl-2拮抗剂，cdk4/cdk6(和/或cdk9)抑制剂，dna合成和修复的抑制剂，免疫检查点抑制剂，janus激酶抑制剂，wnt信号通路的激动剂或拮抗剂，或toll样受体7或9激动剂等等。还应理解，所采用的组合疗法可针对不同作用(例如，控制任何不良反应)实现期望的作用。在某些实施方式中，本发明的药物组合物包含一种或多种另外的治疗活性成分(例如，缓解性的)。为了本发明的目的，术语“缓解性的”是指集中于减轻疾病的症状和/或治疗方案的副作用的治疗。另外的治疗剂的非限制性例子是皮质类固醇，布地奈德，抗tnf-α抗体(例如英夫利昔单抗)，α4β7肠归巢整联蛋白抑制剂(例如维多珠单抗)，针对il-23p40的单克隆抗体(例如优特克单抗(ustekinumab))等等。有关另外的治疗剂的更全面的列表请参阅美国国家癌症研究所(nci)网站(www.nci.nih.gov)和食品和药物管理局(fda)网站(www.fda.gov)。本发明的组合疗法可以作为同时或顺序方案给予。当顺序给予时，可以两次或更多次给予。组合给药包括使用分开的制剂或单一药物制剂的共同给予，以及以任一顺序连续给予，其中优选在一段时间内两种(或全部)活性剂同时发挥其生物学活性。根据给药途径，可以基于体重，体表面积或器官大小来计算合适的剂量。最终的剂量方案将由主治医生根据良好的医疗实践确定，并考虑各种会改变药物作用的因素，例如，药物的比活，疾病状态和严重程度，患者的反应性，患者的年龄，状况，体重，性别和饮食以及任何感染的严重程度。可以考虑的其他因素包括给药时间和频率，药物组合，反应敏感性和对治疗的耐受性/响应。熟练的从业人员常规地对适用于涉及本文提及的任何制剂的治疗的剂量进行进一步的改进，而无需过多的实验，尤其是根据所使用的剂量信息和测定法以及在人类临床试验中观察到的药代动力学数据。本发明的另一方面包括试剂盒，其包含本发明的化合物，容器，以及任选地指示治疗的包装插页或标签。在一个实施方式中，容器可以是小瓶，广口瓶，安瓿瓶，预装注射器或静脉内袋。术语“包装插页”是指通常包含在治疗产品的商业包装中的说明书，该说明书包含有关使用此类治疗产品的适应症，用法，剂量，给药，禁忌症和/或警告的信息。合适的容器包括例如瓶，小瓶，注射器，泡罩包装等。该容器可以由多种材料形成，例如玻璃或塑料。现在以完整，清楚，简洁和准确的术语描述本发明及其制造和使用的方式和方法，以使所属领域的技术人员能够制造和使用本发明。应当理解，前面的详细描述和所附的实施例仅是说明性的，而不应被视为对本发明范围的限制。对于所公开的实施例的各种改变和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。本说明书中引用的所有出版物和专利文件都通过引用结合到本文中，以供参考。当前第1页12当前第1页12