3-季碳手性-c-酰基苯并呋喃酮衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及生物制药技术领域的化合物及其制备方法；具体涉及一种3-季碳手 性-C-酰基苯并呋喃酮衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 3位为手性季碳的C-酰基苯并呋喃酮衍生物是许多具有生物活性的天然产物的 基本骨架。在已开发出来的不对称合成方法中，从〇-酰基苯并呋喃酮衍生物重排得到3位 为手性季碳的C-酰基苯并呋喃酮衍生物的反应方法（被称为不对称Black重排反应，以下 均以此表示）是最为有效的方法之一。
[0003] 经对现有技术的文献检索发现，用不对称Black重排的方法合成3位为手性季 碳的C-酰基苯并呋喃酮衍生物的报道很少。2003年，GregoryC.Fu等在Angew.Chem. Int.Ed?第 42 卷 3921-3924 页上发表了《CatalyticEnantioselectiveSynthesisof OxindolesandBenzofuranonesThatBearaQuaternaryStereocenter〉〉，该文首次报道 了用"手性DMAP催化剂"催化的不对称Black重排。同年，EdwinVedejs等在J.AM.CHEM. SOC?第 125卷 13368-13369页上发表了《DevelopmentofChiralNucleophilicPyridine Catalysts!ApplicationsinAsymmetricQuaternaryCarbonSynthesis》，该文献报道了 另一种"手性DMAP催化剂"催化的不对称Black重排。这两年，SentaroOkamoto和Andrew D.Smith分别报道了各自的"手性脒催化剂"催化的不对称Black重排反应，文章分别为 ((Synthesis and Catalytic Propertiesof4_Aryl_2,3_dihydr〇-4H-pyrimido [2,3_b] benzothiazolesforAsymmetricAcylorCarboxylGroupTransferReactions》刊登在 J.Org.Chem. ,2011 年第 76 卷 6678-6685 页和《Isothiourea-MediatedAsymmetric0_to C-CarboxylTransferofOxazolylCarbonates：Structure-SelectivityProfilesand MechanisticStudies》刊登在Chem.Eur.J.，2012 年第 18 卷 2398-2408 页。
[0004] 上述已报道的仅有的几例不对称Black重排反应，存在如下问题和不足：1.催化 剂的合成步骤繁琐，合成试剂昂贵；2.催化效果不是十分理想；3.底物适用范围窄，苯环上 有取代基的底物几乎未涉及，导致其应用范围受很大限制。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服上述现有技术存在的不足，提供一种3-季碳手性-C-酰基 苯并呋喃酮衍生物及其制备方法。该3-季碳手性-C-酰基苯并呋喃酮衍生物可由0-酰基 苯并呋喃酮衍生物（2)为原料，利用手性咪唑催化剂（3)催化的不对称Black重排反应制 备。
[0006] 首先，在催化剂的选择使用方面，现有文献局限在"手性DMP催化剂"和"手性脒 催化剂"，本发明利用"手性咪唑催化剂"解决了此前催化剂合成困难和价格昂贵的问题。同 时在催化效果上也获得了更好的效果。其次，在反应原料实用方面，本发明合成了大量现有 文献未曾采用的苯环上有取代基的底物，获得了大量现有文献未曾报道的苯环上有取代基 的产物，从而大大拓展了该反应的应用范围。
[0007] 本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
[0008]本发明涉及一种3-季碳手性-C-酰基苯并呋喃酮衍生物（即3位为手性季碳的C-酰基苯并呋喃酮衍生物），其结构式如式（1)所示：
[0009]
【主权项】
1. 一种3-季碳手性-C-酰基苯并呋喃酮衍生物，其结构式如式（1)所示：
其中，3位的碳原子为手性，构型为R或S 为苄氧基、三氯乙氧基、苯氧基、对硝基苄 氧基、甲基或苯基；R2为甲基、乙基、异丙基、苄基或苯基；R3、R4、R5、R6中的2或3个基团同 时为氢!，余下的基团为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基或苯基，或构成环状基团。
2. -种0-酰基苯并呋喃酮衍生物，其结构式如式（2)所示：
其中，R1为苄氧基、三氯乙氧基、苯氧基、对硝基苄氧基、甲基或苯基；R2为甲基、乙基、 异丙基、苄基或苯基；妒、1?4、1?5、1?6中的2或3个基团同时为氢，余下的基团为甲基、乙基、异 丙基、叔丁基、甲氧基或苯基，或构成环状基团。
3. -种如权利要求1所述的3-季碳手性-C-酰基苯并呋喃酮衍生物的制备方法， 其特征在于，以手性双环咪唑催化剂
为催化剂，以〇-酰基苯并呋喃酮衍生物
为原料，通过催化的Black重排反应获得所述3-季碳手性-C-酰基苯 并呋喃酮衍生物；其中，R为甲基、乙基、苄基、苯基、乙酰基、苯甲酰基或异丁酰基，R1为苄氧 基、三氯乙氧基、苯氧基、对硝基苄氧基、甲基或苯基，R2为甲基、乙基、异丙基、苄基或苯基， R3、R4、R5、R6中的2或3个基团同时为氧，余下的基团为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基 或苯基，或构成环状基团。
4. 如权利要求3所述的3-季碳手性-C-酰基苯并呋喃酮衍生物的制备方法，其特征 在于，所述催化的Black重排反应中所用溶剂为正己烷、甲苯、二氯甲烷、乙醚、1，4_二氧六 环、叔戊醇、四氢呋喃、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二氯亚砜中的一种或两种的混合。
5. 如权利要求3所述的3-季碳手性-C-酰基苯并呋喃酮衍生物的制备方法，其特征在 于，所述手性双环咪唑催化剂与0-酰基苯并呋喃酮衍生物的摩尔比为（5?20) : 100。
6. 如权利要求3所述的3-季碳手性-C-酰基苯并呋喃酮衍生物的制备方法，其特征在 于，所述催化的Black重排反应的反应温度为：0°C?40°C，反应时间为12?36小时。
【专利摘要】本发明公开了一种3-季碳手性-C-酰基苯并呋喃酮衍生物及其制备方法。该3-季碳手性-C-酰基苯并呋喃酮衍生物可由O-酰基苯并呋喃酮衍生物为原料，利用手性咪唑催化剂催化的不对称Black重排反应制备而得。本发明使用廉价易得的手性亲核催化剂替代现有技术中的昂贵催化剂，催化反应条件温和操作简便，能实现良好的收率以及对映选择性；得到的3-季碳手性-C-酰基苯并呋喃酮衍生物经过进一步的衍生可用于生理活性分子的合成。
【IPC分类】C07D307-92, C07D307-83, C07D307-84
【公开号】CN104557827
【申请号】CN201310473248
【发明人】张万斌, 谢芳, 张振锋, 汪明莉
【申请人】上海交通大学
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2013年10月11日