钟。通过G3过滤对反应混合物进行过滤，并采用50ml的碳酸二甲酯将残余物洗涤4次。将由苯基甘氨酸甲酯甲磺酸盐(PGMCH3SO3H)组成的残余物在60°C、氮气氛下真空干燥I小时。
[0073](D)-苯基甘氨酸甲酯的产量为124g(95% ；eeD^ 99% )。
[0074]采用BUchi 535熔点仪测定的PGM.CH3SO3H的熔点为156 °C。图2示出了PGM.CH3SO3H的IR谱图。采用Perkin Elmer光谱仪测定IR光谱。
[0075]实施例3
[0076](D)-苯基甘氨酸甲酯的硫酸盐(PGM.H2SO4)的制备
[0077]将0.5mol (75.6g) (D)-苯基甘氨酸(eeD> 99)悬浮于250ml碳酸二甲醋溶液中。接着，将0.6mol H2SO4 (硫酸)在30至60分钟内加料到上述悬浮液中，其中温度从80°C升至90°C。酯化反应在83°C的温度下进行20小时。在83°C下20小时后，苯基甘氨酸到苯基甘氨酸甲酯的转化率为> 99%。
[0078]实施例4
[0079](L)-苯基丙胺酸甲酯的甲磺酸盐的制备
[0080]将0.25mol (41.3g) (L)-苯基丙胺酸悬浮于包括150ml碳酸二甲醋和5ml甲醇的溶液中。接着，将0.35mol甲磺酸在I小时内加料到上述反应混合物中，其中温度从20°C升高至84°C。酯化反应进行24小时，此后，(L)-苯基甘氨酸到(L)-苯基甘氨酸甲酯的转化率为99.4%。将反应混合物冷却至T = 25°C，并使反应混合物进行G3过滤。采用25ml碳酸二甲酯将残余物洗涤4次。残余物在60°C、氮气氛下真空干燥I小时。
[0081]实施例5
[0082]3-氨基-3-苯基丙酸甲酯的甲磺酸盐的制备方法
[0083]将0.25mol 3_氨基_3苯基丙酸悬浮于包括150ml碳酸二甲醋和5ml甲醇的溶液中。接着，将0.35mol甲磺酸在15分钟内加料到上述反应混合物中，其中温度从30°C升高至60°C。将20ml甲醇和40ml碳酸二甲酯加入反应混合物中，并将反应混合物在30°C下保持12小时。酯化反应进行24小时，其中温度缓缓升高至70°C，此后，3-氨基-3苯基丙酸到3-氨基-3苯基丙酸甲酯的转化率为99.4%。随后，在80°C下蒸馏出70ml甲醇/碳酸二甲酯，并且反应在84至85°C下进行。将反应混合物冷却至T = 25°C，并使反应混合物进行G3过滤。采用25ml 二甲基碳酸酯将残余物洗涤4次。残余物在60°C、氮气氛下真空干燥I小时。
[0084]实施例6
[0085](D)-Q-甲基-苯基甘氨酸甲酯的甲磺酸盐的制备
[0086]将0.25mol (41.3g) (D) - α -甲基-苯基甘氨酸悬浮于包括150ml碳酸二甲醋和5ml甲醇的溶液中。接着，将0.35mol甲磺酸在I小时内加料到上述反应混合物中，其中温度从T = 20°C升高至T = 84°C。酯化反应进行48小时，此后，(D) - α -甲基-苯基甘氨酸到Φ)-α-甲基-苯基甘氨酸甲酯的转化率为97%。将反应混合物冷却至T = 25°C并在25°C下保持24小时。开始结晶，并使反应混合物进行G3过滤。采用25ml碳酸二甲酯将残余物洗涤4次。残余物在30°C、氮气氛下真空干燥I小时。
[0087]实施例7
[0088]ε -氨基-己酸甲酯的甲磺酸盐的制备
[0089]将0.25mol (41.3g) ε -氨基-己酸悬浮于包括150ml碳酸二甲醋和5ml甲醇的溶液中。接着，将0.35mol甲磺酸在20分钟内加料到上述反应混合物中，其中温度从T = 20°C升高至T = 84°C。酯化反应在84至85°C下进行20小时，此后，ε -氨基-己酸到ε-氨基-己酸甲酯的转化率为> 99%。将反应混合物冷却至T = 200C。在35°C下开始结晶。随后，使反应混合物进行G3过滤。将残余物采用25ml碳酸二甲酯洗涤4次。残余物在30°C、氮气氛下真空干燥I小时。
[0090]实施例8
[0091]苯甲酸甲酯的制备
[0092]0.04mol(5g)苯甲酸悬浮于包括50ml碳酸二甲酯的溶液中。接着，将0.018mol硫酸加料到上述反应混合物中，其中温度从T = 20°C升高至T = 84°C。醋化反应在84至85°C下进行18小时，此后，苯甲酸到苯甲酸甲酯的转化率为> 99%。
[0093]实施例9
[0094]在高压高温下制备(D)-苯基甘氨酸甲酯的甲磺酸盐(PGM.CH3SO3H)
[0095]将10g(D)-苯基甘氨酸(eeD> 99% )悬浮于390ml碳酸二甲醋和13.5ml甲醇的溶液中。接着，将90ml甲磺酸在30至60分钟内加料到上述悬浮液中。加料完成后，使反应器密闭并将温度升高至103°C，伴随着压力升高至3kg/m2。将反应混合物保持在上述条件下15分钟，同时通过调节所生成的CO2的排出使压力保持在3kg/m2。在103°C和3kg/m2下15小时后，苯基甘氨酸到苯基甘氨酸甲酯的转化率为> 99.5%。在达到反应时间后，卸压，并将混合物冷却至约20°C。随后，在20°C下，将三乙胺加料到反应混合物中，以中和85%的过量甲磺酸。将反应混合物过滤，并将残余物采用碳酸二甲酯洗涤。(D)-苯基甘氨酸甲酯的产率为90% (eeD^ 99% ) ο
【附图说明】
[0096]图1:DHMe.CH3SO3H 的 IR 谱图
[0097]图2:PGM.CH3SO3H 的 IR 谱图
【主权项】
1.一种将有机酸酯化成相应的有机酸酯的方法，所述方法包括:使所述有机酸与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液在反应混合物中接触。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述强酸选自由甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和硫酸组成的组。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溶液还包括醇，其中，所述醇包括多个碳原子，其个数等于碳酸二烷基酯中烷基的碳原子数。
4.如权利要求1至3中任意一项所述的方法，其特征在于，所述酯化包括:将所述反应混合物保持在低于碳酸二烷基酯回流温度的温度下至少I小时，优选至少4小时。
5.如权利要求1至4中任意一项所述的方法，其特征在于，所述压力高于大气压，优选等于或高于lkg/m2，更优选压力等于或高于2kg/m2，甚至更优选压力等于或高于3kg/m2。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的方法，其特征在于，所述酯化进一步包括:将所述反应混合物保持在至少为碳酸二烷基酯回流温度的温度下至少6小时，优选至少24小时，优选48小时至7天。
7.如权利要求1至6中任意一项所述的方法，还包括，将所述有机酸酯从所述反应混合物中分离出来。
8.如权利要求1至7中任意一项所述的方法，其特征在于，分离有机酸酯包括，将碱添加到所述反应混合物中。
9.如权利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述有机酸为氨基酸，所述分离包括将所述氨基酸酯以盐形式结晶。
10.如权利要求1至9中任意一项所述的方法，其中，所述有机酸是氨基酸。
11.如权利要求1至10中任意一项所述的方法，其中，所述有机酸是二氢苯基甘氨酸或苯基甘氨酸。
12.如权利要求1至9中任意一项所述的方法，其中，所述反应混合物中强酸的用量等于或大于氨基酸的摩尔当量。
13.如权利要求1至12中任意一项所述的方法，其中，所述强酸是甲磺酸，并且所述有机酸是二氢苯基甘氨酸或苯基甘氨酸。
14.氨基酸烷基酯的磺酸盐在β-内酰胺抗生素合成中的用途。
【专利摘要】本发明涉及用于酯化有机酸的方法。具体地，本发明涉及一种用于将有机酸酯化成相应的有机酸酯的方法，所述方法包括：使所述有机酸与强酸和包括碳酸二烷基酯的溶液在反应混合物中接触。本发明进一步涉及氨基酸烷基酯的磺酸盐在β-内酰胺抗生素的合成中的用途。
【IPC分类】C07C229-36, C07C229-08, C07D499-68, C07C67-11, C07D501-02, C07D499-04, C07C227-18, C07D501-22, C07D501-59, C07C229-42, C07C69-78
【公开号】CN104628586
【申请号】CN201410815664
【发明人】维尔赫穆斯·休伯图斯·约瑟夫·博伊斯坦, 丹尼斯·海姆斯柯克
【申请人】中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司
【公开日】2015年5月20日
【申请日】2006年9月26日
【公告号】CN101277927A, EP1931619A2, EP1931619B1, US20080249329, WO2007039522A2, WO2007039522A3...