糖苷化紫杉烷类化合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于合成糖化学以及药物化学领域，具体而言，本发明涉及一类新颖的糖 苷化紫杉烷类化合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 多种天然产物（如多酚类、萜类、多环抗肿瘤抗生素、核苷类化合物、大多数生物 活性的蛋白质）均含有糖苷片段，对多种分子进行人工糖苷化修饰后发现了增强的或改变 的理化性质或生物活性。这些信息提示：通过对现有的生物活性化合物或含有优势骨架的 化合物结构进行以多样性为目标的糖苷化修饰，有可能成为发现新型生物活性化合物的新 颖和高效的手段。
[0003] 紫杉烧类化合物主要包括紫杉醇（paclitaxel)、多西紫杉醇（docetaxel)和卡巴 他赛（cabazitaxel)等，它们具有良好的抗肿瘤活性，在临床上用于治疗多种恶性肿瘤，包 括肝癌、肠癌（例如大肠癌）、乳腺癌、头颈部癌、肺癌（例如小细胞肺癌）、黑色素瘤、胃癌、 胰腺癌、前列腺癌等。但其水溶性差，妨碍了制剂的使用。为解决其水溶性问题，已开发了 多种制剂手段以及结构改造方案。结构改造方案主要包括在紫杉烷类化合物的羟基上衍生 出氨基酸片段、亲水多羟基短链片段以及糖片段等，增加其水溶性。对紫杉醇的beta-氨 基葡萄糖苷化修饰已经产生了水溶性明显提高，且生物活性良好的新结构。但紫杉醇类化 合物结构复杂，对多种化学转化条件极为敏感，利用现有糖苷化反应条件对其进行糖苷化 修饰的收率较低，副产物较多；同时还要求使用多步保护和脱保护反应，总收率更低。因 此迄今只有少量的糖苷化紫杉醇见诸报道（参见M.F.Holick，H.Ramanathan，A&DBiosc ience,Inc. ,W02003086312A2, 2003 ;b)M.Mitsukuchi,H.ffada,Y.Sekiguchi,C.Yokoo,K. Hatayama,W09606852Al，1996)，多西紫杉醇（docetaxel)的糖苷化产物尚未见诸报道。紫 杉醇和多西紫杉醇的结构如下式所示：
【主权项】
1. 一类式I所示的糖苷化紫杉醇或式II所示的糖苷化多西紫杉醇：
其中，R为吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基；R'为吡喃糖基、呋喃糖基或寡糖基； 所述吡喃糖基为D-或L-吡喃葡萄糖基、D-或L-吡喃甘露糖基、D-或L-吡喃半乳糖 基、D-或L-吡喃N-乙酰基半乳糖胺基、D-或L-吡喃N-乙酰基葡萄糖胺基、D-或L-吡喃 鼠李糖基、或者D-或L-吡喃岩藻糖基； 所述呋喃糖基为D-或L-呋喃核糖基、D-或L-呋喃阿拉伯糖基、D-或L-呋喃木糖基、D-或L-呋喃来苏糖基、或者D-或L-2-脱氧呋喃核糖基； 所述寡糖基为D-吡喃葡萄糖基-beta-(l- 4)-D_吡喃葡萄糖基、D-吡喃葡萄糖 基-alpha- (1 - 4) -D-吡喃葡萄糖基、D-吡喃甘露糖基-alpha- (1 - 4) -D-批喃甘露糖基、 D-吡喃甘露糖基-beta- (1 - 4) -D-吡喃甘露糖基、或D-吡喃（2-0-氨基甲酰基）甘露糖 基-alpha-(1 - 4)-L-吡喃古洛糖基。
2. 根据权利要求1所述的式I所示的糖苷化紫杉醇或式II所示的糖苷化多西紫杉醇， 其中， R为D-吡喃葡萄糖基或D-吡喃半乳糖基；R'为D-吡喃葡萄糖基或D-吡喃半乳糖基。
3. 根据权利要求1所述的式I所示的糖苷化紫杉醇或式II所示的糖苷化多西紫杉醇 的制备方法，所述制备方法按照如下反应式1进行： 反应式1
步骤a:在烯烃、分子筛和溶剂的存在下，使化合物A与紫杉醇反应，获得B取代的紫杉 醇衍生物； 步骤b:在质子酸或含氟负离子的试剂以及溶剂的存在下，对步骤a所得B取代的紫杉 醇衍生物进行脱TMS保护基的反应，获得式I所示化合物； 或者， 步骤c:在烯烃、分子筛和溶剂的存在下，使化合物A'与多西紫杉醇反应，获得B'取代 的多西紫杉醇衍生物； 步骤d:在质子酸或含氟负离子的试剂以及溶剂的存在下，对步骤c所得B'取代的多 西紫杉醇衍生物进行脱TMS保护基的反应，获得式II所示化合物； 其中，化合物A或A'为TMS保护的碘代糖苷；B或B'为化合物A或A'脱碘后形成的 基团。
4. 根据权利要求3所述的方法，其中， 化合物A或A'为TMS保护的吡喃糖基碘、TMS保护的呋喃糖基碘或TMS保护的寡糖基 碘； 所述TMS保护的吡喃糖基碘为TMS保护的D-或L-吡喃葡萄糖基碘、TMS保护的D-或L-吡喃甘露糖基碘、TMS保护的D-或L-吡喃半乳糖基碘、TMS保护的D-或L-吡喃N-乙酰 基半乳糖胺基碘、TMS保护的D-或L-吡喃N-乙酰基葡萄糖胺基碘、TMS保护的D-或L-吡 喃鼠李糖基碘、或者TMS保护的D-或L-吡喃岩藻糖基碘； 所述TMS保护的呋喃糖基选自TMS保护的D-或L-呋喃核糖基碘、TMS保护的D-或L-呋喃阿拉伯糖基碘、TMS保护的D-或L-呋喃木糖基碘、TMS保护的D-或L-呋喃来苏糖 基碘、或者TMS保护的D-或L-2-脱氧呋喃核糖基碘； 所述TMS保护的寡糖基为TMS保护的D-吡喃葡萄糖基-beta-(l- 4)-D-吡喃葡 萄糖基碘、TMS保护的D-吡喃葡萄糖基-alpha-(l- 4)-D-吡喃葡萄糖基碘、TMS保护 的D-吡喃甘露糖基-alpha-(l- 4)-D-批喃甘露糖基碘、TMS保护的D-吡喃甘露糖 基-beta-(1 - 4)-D-吡喃甘露糖基碘、或TMS保护的D-吡喃（2-0-氨基甲酰基）甘露糖 基-alpha-(1 - 4)-L-吡喃古洛糖基碘。
5. 根据权利要求4所述的制备方法，其中， 化合物A或化合物A'为TMS保护的D-吡喃葡萄糖基碘、TMS保护的D-吡喃半乳糖基 碘或TMS保护的D-吡喃甘露糖基碘。
6. 根据权利要求5所述的制备方法，其中， 化合物A为TMS保护的D-吡喃葡萄糖基碘或TMS保护的D-吡喃半乳糖基碘，化合物A'为TMS保护的D-吡喃葡萄糖基碘或TMS保护的D-吡喃半乳糖基碘。
7. 根据权利要求3所述的制备方法，在步骤a或步骤c中， 所述烯烃选自2-苯基丙烯、1，1-二苯基乙烯、亚甲基环戊烷、5-亚乙基-2-降冰片烯 和beta- (_)-菔烯中的一种或多种，优选beta- (_)-菔烯；所述烯烃的用量为所述化合物A 的1-3个摩尔当量； 所述溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、THF、乙醚和甲苯中的一种或多种， 优选为二氯甲烷； 所述分子筛为3A、4人或5A级别分子筛，优选3A或4A分子筛； 反应温度为〇-l〇〇°C，优选为室温； 反应时间为12-24小时，优选为18小时。
8. 根据权利要求3所述的制备方法，在所述步骤b中， 所述含氟负离子的试剂选自四丁基氟化铵、KF、HF-三乙胺配合物和HF-吡啶配合物中 的一种或多种，优选为HF-吡啶配合物； 所述含氟负离子试剂的用量为化合物A的5-20个摩尔当量； 所述质子酸选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，优选为乙酸； 所述质子酸的用量为化合物A的1-3个摩尔当量； 所述溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、THF、乙醚和甲苯中的一种或多种， 优选为二氯甲烷； 反应温度为0-KKTC，优选为室温； 反应时间为12-24小时，优选为18小时。
9. 根据权利要求3所述的制备，在所述步骤d中， 所述含氟负离子的试剂选自四丁基氟化铵、KF、HF-三乙胺配合物和HF-吡啶配合物中 的一种或多种，优选为HF-吡啶配合物； 所述含氟负离子试剂的用量为化合物A'的1-3个摩尔当量； 所述质子酸选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸和硫酸中的一种或多种，优选为乙酸； 所述质子酸的用量为化合物A'的1-3个摩尔当量； 所述溶剂选自二氯甲烷、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为甲醇； 反应温度为0-KKTC，优选为室温； 反应时间为12-24小时，优选为18小时。
10. 权利要求1所述式I所示的糖苷化紫杉醇或式II所示的糖苷化多西紫杉醇在制备 治疗或预防恶性肿瘤的药物中的应用，优选地，所述恶性肿瘤为肝癌、肠癌、乳腺癌、头颈部 癌、肺癌、黑色素瘤、胃癌、胰腺癌、前列腺癌；更优选地，所述肠癌为大肠癌，所述肺癌为小 细胞肺癌。
【专利摘要】本发明涉及一类糖苷化紫杉烷类化合物及其制备方法。具体地，本发明涉及一类糖苷化紫杉醇（如式I所示）或糖苷化多西紫杉醇（如式II所示），其水溶性明显优于紫杉醇或多西紫杉醇。本发明所述的制备方法反应条件温和，非常适宜用于敏感的天然产物糖苷化修饰，并且具有较好的区域选择性。
【IPC分类】C07H1-00, C07H17-04, A61P35-00
【公开号】CN104693252
【申请号】CN201310654310
【发明人】沈竞康, 缪泽鸿, 陈越磊, 顾相应, 宋姗姗, 王昕 , 陈驎
【申请人】中国科学院上海药物研究所
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年12月5日