巧片为基于PDMS构建的流动聚焦型微流控巧片， 其微管道截面为长方形，连续相通道宽度为270ym，分散相通道宽度为180ym，接口处为 50ym，出口通道尺寸为480ym;微通道高度为180ym。其制备方法如实施例1所述。 [0化5] 另外，保持其它制备条件不变，仅改变连续相和分散相流速及其比值（QO/QW)，可 制得一系列粒径不同的球形海藻酸巧凝胶微粒，其流速比与粒径的关系如图5所示，其各 自对应的微球形貌如图6所示。即微球的粒径随流速比的增大而减小，当流速比从2. 5增 大到50时，其粒径从450ym降到40ym。
[0056] 实施例4
[0化7] -种球形海藻酸巧凝胶微粒的制备方法，采用微流控巧片制备，包括W下步骤：
[00郎](1)油相的制备；称取0.llg无水化化溶解到约4血的己醇中，超声溶解或揽拌 溶解后加入到lOmL含3. 5wt%的司班80的色拉油中，超声混匀或揽拌混匀后在60°C下磁 力揽拌过夜，使己醇挥发完全，后冷却至室温，即制得含原位形成的巧盐纳米粒的油相；所 述每毫升油相中含有巧盐0.lOmmol。
[0化9] (2)微流控法制备球形海藻酸巧凝胶微粒；W海藻酸钢溶液为分散相，W步骤（1) 制备的油相为连续相。将水相与油相分别装入2mL注射器（碧迪医疗器械有限公司）和 10血注射器（上海金塔医用器材有限公司）中，在微量注射累推注下，在微流控巧片中发生 预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于化C12溶液中，进行交联反应，洗漆分离 后得到所述球形海藻酸巧凝胶微粒，粒径为500ym。
[0060] 所述分散相中海藻酸钢浓度为4wt% ;所述预交联反应的反应时间约为4min。所 述收集液中巧离子浓度为lmol/1，连续相流速10000yL/h，分散相流速20yL/h，即连续相 和分散相的流速比为500。
[0061] 所述微流控巧片为实施例2中所制备的基于微导管构建的T-型装置。
[0062] 另外，保持其它制备条件不变，仅改变连续相和分散相流速及其比值怕。/9")，可制 得一系列粒径不同的球形海藻酸巧凝胶微粒，其流速比与粒径的关系如图7所示，其各自 对应的微球形貌如图8所示。即微球的粒径随流速比的增大而减小，当流速比从3增大到 500时，其粒径从700ym降到500ym。
[0063] 实施例5
[0064] 一种球形海藻酸巧凝胶微粒的制备方法，采用微流控巧片制备，包括W下步骤：
[0065] 似油相的制备：称取0. 16g无水化(N03)2溶解到约5血的己醇中，超声溶解或揽 拌溶解后加入到含5wt%的司班80的硅油中，超声混匀或揽拌混匀后在60°C下磁力揽拌过 夜，使己醇挥发完全，后冷却至室温，即制得含原位形成的巧盐纳米粒的油相；所述每毫升 油相中含有巧盐0.Immol。
[0066] (3)微流控法制备球形海藻酸巧凝胶微粒；W海藻酸钢溶液为分散相，W步骤（1) 制备的油相为连续相。将水相与油相分别装入2mL注射器（碧迪医疗器械有限公司）和 10血注射器（上海金塔医用器材有限公司）中，在微量注射累推注下，在微流控巧片中发生 预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于化(N03) 2溶液中，进行交联反应，洗漆 分离后得到所述球形海藻酸巧凝胶微粒，粒径为1000ym。
[0067] 所述分散相中海藻酸钢浓度为2. 2wt%;所述预交联反应的反应时间约为2. 5min。 所述收集液中巧离子浓度为0. 5mol/l，连续相流速2000yL/h，分散相流速1000yL/h，即 连续相和分散相的流速比为2。
[0068] 所述微流控巧片为基于微导管构建的Y-型装置，其微管道截面为圆形。所述微流 控巧片的制备和实施例2中T-型装置类似，仅改变注射器针头插入连续相管的角度，约为 45。。
[0069] 实施例6
[0070] 一种球形海藻酸巧凝胶微粒的制备方法，采用微流控巧片制备，包括W下步骤：
[0071] (1)油相的制备；称取0.16g无水化(N03)2溶解到约3血的己醇中，超声溶解或揽 拌溶解后加入到lOmL含3. 5wt%的司班80的硅油中，超声混匀或揽拌混匀后在60°C下磁 力揽拌过夜，使己醇挥发完全，后冷却至室温，即制得含原位形成的巧盐纳米粒的油相；所 述每毫升油相中含有巧盐0.lOmmol。
[0072] (2)微流控法制备球形海藻酸巧凝胶微粒；W海藻酸钢溶液为分散相，W步骤（1) 制备的油相为连续相。将水相与油相分别装入2mL注射器（碧迪医疗器械有限公司）和 10血注射器（上海金塔医用器材有限公司）中，在微量注射累推注下，在微流控巧片中发生 预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于化(N03) 2溶液中，进行交联反应，洗漆 分离后得到所述球形海藻酸巧凝胶微粒，粒径为200ym。改变接收高度即液滴出口管到接 收液液面的高度，所制备的微球的形貌如图9所示。可W看出，不管接收高度如何，所得到 的微球均为球形，且粒径均一。
[0073] 所述分散相中海藻酸钢浓度为4.Owt% ;所述预交联反应的反应时间约为4min。 所述收集液中巧离子浓度为1.Omol/l，连续相流速5000yL/h，分散相流速20yL/h，即连 续相和分散相的流速比为250。
[0074] 所述微流控巧片为同向流动型玻璃毛细管类微流控装置，其微管道截面为圆形。 所述微流控巧片的制备方法如下：
[0075] 将一根圆形毛细管（内径为580ym，外径1mm)经拉针仪和断针仪处理，得到一个 锥形收缩口，收缩口的内径分别约80ym。将其插入到一根方形毛细管（内径为1. 0mm)中， 两尖端之间的距离控制在约80ym。装置示意图如图3c所示。
[0076] 本领域的技术人员容易理解，W上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用W 限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含 在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，采用微流控芯片制备，包括以 下步骤： (1) 油相的制备：将可溶性钙盐的乙醇溶液和含表面活性剂连续相基质均匀混合，得 到均匀混合物；将所述均匀混合物采用溶剂挥发法，制得含原位形成的钙盐纳米粒的油 相； (2) 微流控法制备球形海藻酸钙凝胶微粒：以海藻酸钠溶液为分散相，以步骤（1)制备 的油相为连续相，在微流控芯片中发生预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于 含钙离子的收集液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒。
2. 如权利要求1所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，步骤（1)所述 每毫升油相中含有钙盐〇. 04~0.1 mmol。
3. 如权利要求1所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，步骤（1)所述 表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选司班80,其含量在2. 0~5. Owt %之间。
4. 如权利要求1所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述 分散相中海藻酸钠浓度在〇. 5~4. Owt %之间。
5. 如权利要求1所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述 预交联反应的反应时间在1~4min。
6. 如权利要求1所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述 收集液中钙离子浓度在〇· 1~lmol/L之间。
7. 如权利要求1所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，步骤（2)所述 微流控芯片为T-型、Y-型、流动聚焦型或同向流动型。
8. 如权利要求7所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，所述微流控 芯片的通道内径为150 μπι~1000 μπι，连续相和分散相的流速比在2~500之间。
【专利摘要】本发明公开了一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，包括以下步骤：(1)将可溶性钙盐的乙醇溶液和含表面活性剂连续相基质均匀混合，挥发法去溶剂制得油相；(2)以海藻酸钠溶液为分散相，以所述油相为连续相，在微流控芯片中发生预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于含钙离子的收集液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒。本方法简单易行，其成球性不受其它制备因素如微通道装置类型和微通道尺寸、流体流速、液滴大小和接收高度等的影响。
【IPC分类】A61K9-16, C08J3-24, C08L5-04, A61L31-04, A61K47-36, A61L31-14
【公开号】CN104829850
【申请号】CN201510174751
【发明人】王芹, 刘珊珊, 杨亚江, 杨祥良
【申请人】华中科技大学
【公开日】2015年8月12日
【申请日】2015年4月14日