一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及厚朴酚的衍生物，具体涉及一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚 衍生物。
【背景技术】
[0002] 厚朴为我国的一种传统中药材，是木兰科植物属的厚朴或凹叶厚朴的干燥的树 皮、根皮或枝皮。厚朴分布浙江、广西、江西、湖南、湖北、四川、贵州、云南、陕西、甘肃等地。 凹叶厚朴分布浙江、江西、安徽、广西等地。厚朴为喜光的中生性树种，幼龄期需荫蔽；喜凉 爽、湿润、多云雾、相对湿度大的气候环境。
[0003] 中药材厚朴的干燥树皮中主要含有三类物质：木脂体类化合物、生物碱类、挥发油 类。木脂体类化合物主要包括厚朴酚、和厚朴酚、异厚朴酚、6'-0_甲基和厚朴酚等，从厚朴 的乙酸乙酯提取液中还能够分离出三羟基厚朴酚、去氧三羟基厚朴酚、三羟基厚朴醛、聚厚 朴酚甲、丙，是厚朴中的主要成分。生物碱类主要包括木兰箭毒碱（magnocurarine )和柳叶 木兰碱（salicifoline);树皮含挥发油约1%，油中主要含30多种成分，主要的有β-桉叶 醇（β-eudesmol)，含量为油中的94% -98%。另外，厚朴中还含有a-菔烯、伊菔烯、柠檬 烯、乙酸龙脑酯等。本文中提到的厚朴酚与和厚朴酚属于联苯酚类化合物，其分子式如下：
[0004]
[0005] 老年痴呆主要病征为老年人的行为发生变化、人格发生变化、智力衰退等，这都 是人脑失调的具体表现。临床典型症状有记忆力、抽象思维、定向力的障碍，同时伴有社会 活动能力的减退。老年痴呆症分为原发性和继发性两种，原发性老年痴呆症又可分为阿尔 茨海默病（Alzheimer' s disease)，即AD、血管性痴呆（VD)及两者并存的混合性痴呆；继 发性老年痴呆症可与脑血管疾病、中毒、帕金森病、脑外伤后遗症等有关。
[0006] 据文献报道木兰属植物厚朴（Magnolia officinalis Rehder)中分离得到的厚 朴酚（Magnolol)与和厚朴酚（Honokiol)具有消炎抗氧化等诸多作用，还可抑制海马趾的 AChE，增强ChAT活性，提高乙酰胆碱含量，降低A β含量的效果。另外，厚朴酚与和厚朴酚 的衍生物4-0-甲基和厚朴酚能够抑制β-淀粉样蛋白的生成，具有治疗AD的作用。所以， 本实验室，基于前人的研究，发明人在厚朴酚与和厚朴酚能够抑制Αβ生成的角度研究设 计，对厚朴酚的分子结构进行改造，获得了使A β含量降低的更好的化合物。
[0007] 对于厚朴酚的衍生物的研究有很多，例如：
[0008] Wenxin Gu 等人（Wenxin G.，Xuegong S. , et al. Enantioselective syntheses ο f(S)-and(R)-8, 9-dihydroxyromagnolol· Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9:1377-1380)由 对溴苯酚为原料合成了 8, 9-DihydroxydiIlydromagnolol，可从厚朴树皮中分离得到反应 式a中的产物，可用作健胃药：
[0009]
[0010] Chi Yuan L.等（Yvonnle W. , Chi Yuan L. , et al. synthesis and radical scavengjng of novel magnoIoI Derivatives.J Pharm Pharmacol, 2002, 54 (12) : 1697-1703)合成了反应式b中的烯丙基化的厚朴酚衍生物。
[0011]
[0012] Kuribara H等（Kuribara H, Kishi E, Kimura M, et al. Comparative assessment of the anxiolytic-like activities of honokiol and derivatives[J]. Pharmacol Biochem Behav, 2000:67 (3) : 597-601)对和厚朴酚的烯丙基及酚羟基进行结构改造，合成 了 8个和厚朴酚类似物(具体见式c)，探讨了其抗焦虑的作用。
[0013]
[0014] Esumi T 等（Esumi T, Makado G, Zhai H, et al. Efficient synthesis and structure-activity relationship of honokiol, a neurotrophic biphenyl-type neolignan[J]· Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14(10) :2621-2625)以 5_ 漠水杨醇和对羟基 苯甲酸为原料，经过14步反应实现了和厚朴酚的全合成，产率为21%，其产物见式d。此外， 还合成了 6个衍生物，探讨了酚经基和烯丙基对神经营养作用的影响。研究表明，5位的烯 丙基及4位的酚羟基是和厚朴酚起到神经营养作用的关键。
[0015]
[0016] Liu YC等（Kong ZL，Tzeng SC, Liu YC. Cytooxic neolignans:an SAR study[J]· Bioorg Med Chem Lett, 2005, 15 (I) :163-166)基于厚朴酚及和厚朴酚的抗肿瘤作用，合成 了 10个化合物，其结构见式e，探讨了酚经基及烯丙基对其活性的影响，研究发现酚羟基为 活性必需基团，烯丙基上的双键则对活性影响不大。
[0017]
[0018] Amblard F 等（Amblard F，Govindarajan B，Lefkove B，et al. Synthesis, cytotoxicity,and antiviral activities of new neolignans related to honokiol and magnolol[J].Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17(16) :4428-4431)以厚朴酚、和厚朴酚为先导 化合物进行了结构改造，合成了 10个连有烯丙基联苯二酚结构的衍生物(其结构见式f)， 并对这些化合物进行了抗肿瘤、抗HIV病毒的活性筛选。
[0019]
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[0021] Luo Y等（Luo Y, Xu Y, Chen L, et al. Semi-synthesis and anti-proliferative activity evaluation of novol analogues of Honokiol[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2009, 19(16) :4702-4705)对和厚朴酚的5位及3'位进行了结构修饰，合成了 18个衍 生物(见式g)并探讨了其抗肿瘤活性的构效关系。研究发现，2'位羟基在发挥抗肿瘤作用 的起重要作用，在5位引入甲酰基有利于活性的提高。
[0022]
[0023] 尚未见到本发明涉及的厚朴酚衍生物的文献。
【发明内容】
[0024] 本发明的目的是提供一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物。
[0025] 本发明提供的一种具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物，其结构通式I如 下：
[0026]
[0027] 式I其中：
[0028] 当 R2 为对位取代时，R1 为 OCH3 或 0H，R2 为（CH2) nOCH3 或（CH2) nOH ;
[0029] 当 R2 为间位取代时，R1 为 OCH3，R2 为（CH2) nOCH3。
[0030] 所述 η 为 1、2、3。
[0031] 优选地，本发明提供的衍生物中：
[0032] 当R2为对位取代时，R1为OCH3或0Η，R 2为CH2OCH3或CH2OH ;
[0033] 当R2为间位取代时，R1为OCH3, R2为CH2OCH3。
[0034] 进一步优选，本发明提供的衍生物为：
[0035]
[0036] 本发明提供的厚朴酚衍生物的制备方法，
[0037] 其中A1-A4的合成方法为：
[0038]
[0039] 1)4-溴苯酚在碱性条件下与烯丙基溴发生取代反应，将烯丙基链接到化合物基团 上，然后在200°C高温下，以N，N-二乙基甲胺作为保护溶剂，使之发生Claisen重排反应， 以获得邻位的烯丙基化合物和进一步甲氧基化后得到的烯丙基甲基醚化合物；
[0040] 2)由对溴苄醇和它的甲醚化合物分别与双联频哪醇硼酸酯在无水磷酸磷的碱性 条件下，催化剂Pd(dppf)Cl 2的催化下，将溴取代，获得的两种硼酸酯化合物；
[0041] 3)步骤1)得到的烯丙基甲基醚化合物和步骤2)得到的两种硼酸酯化合物在 Pd (dppf) Cl2的催化下，发生Suzuki偶联反应，获得目标产物式I。
[0042] 关于化合物B的合成方法，是将化合物Al的合成方法中的步骤2)中的原料对溴 苄醇替换为3-溴苄醇，其他反应同Al -样。
[0043] 本发明还提供了厚朴酚衍生物的制剂，所述制剂由厚朴酚衍生物单独制成或由厚 朴酚衍生物和药学上可接受的载体组成。
[0044] 所述制剂为口服制剂和注射制剂，所述口服制剂为片剂、颗粒剂、胶囊或丸剂，所 述注射制剂为注射液或冻干粉针。
[0045] 所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩 解剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、润湿剂、色素、香精、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或 几种。
[0046] 所述填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、葡萄糖、蔗糖、乳糖、乳糖醇、微晶纤维 素、甘露醇、山梨醇或木糖醇，优选山梨醇、微晶纤维素、乳糖或预胶化淀粉；
[0047] 所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基 淀粉钠或淀粉，优选交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素或羧甲基淀粉钠；
[0048] 所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、PEG4000、PEG6000、月桂醇硫酸钠， 优选硬脂酸镁、滑石粉；
[0049] 所述粘合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、淀粉浆、 蔗糖、糖粉、胶浆、明胶、聚乙二醇，优选羟丙甲基纤维素、聚维酮；
[0050] 所述增溶剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、甲葡胺、L-赖氨酸、L-精氨酸，优 选氢氧化钠、葡甲胺；
[0051] 所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇；
[0052] 所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂；
[0053] 所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述 植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等；
[0054] 所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、月旨 肪酸山梨坦或聚山梨酯（吐温）等；
[0055] 所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、甜菊素、安赛蜜、柠檬酸或糖精钠。
[0056] 本发明还提供了厚朴酚衍生物的应用，具体涉及厚朴酚衍生物在制备防治阿尔茨 海默病的药物中的应用。
[0057] 所述应用中，厚朴酚衍生物的拟临床用量为每天2_50mg/kg体重。
[0058] 本发明提供的具有苄醇或苄基甲醚取代基的厚朴酚衍生物具有以下优点：
[0059] 1、在结构上，与厚朴酚或和厚朴酚相比较，本发明都是有一个