联苯的整体结构，细 节方面是：与厚朴酚的在结构上的区别在于，本发明具有一个或两个甲氧基基团，使衍生物 的化学活性更加稳定而不破坏它的生物活性。衍生物还具备苄醇或苄基甲醚结构可以更好 的拓展苯环与靶点的形成氢键的空间。另外衍生物去除了一个烯丙基基团，可以使苯环结 构在空间中更容易旋转，增加空间构象。
[0060] 2、在效果上，本发明提供的衍生物具有比厚朴酚与和厚朴酚更强的结合能力，可 以说明五种衍生物更具有对AD的作用的潜在能力。
【附图说明】
[0061] 图1 :厚朴酚衍生物Al对Tau蛋白的生物活性作用；
[0062] 图2:厚朴酚的五种衍生物对A β蛋白的生物活性作用。
【具体实施方式】
[0063] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0064] 实施例1 :化合物Al的合成 4
3
[0066] 1) 1_(烯丙氧基）-4_溴苯⑴的制备
[0067] 在三颈瓶中加入0· 2mol对溴苯酚，0· 22mol无水碳酸钾，50ml干燥的丙酮，升至 45°C，搅拌待其完全溶解，保持30min，在搅拌下滴加0. 22mol烯丙基溴，滴完后回流熟化 lOmin。升温至56°C回流温度，使之刚好能回流。反应8h后，冷却至室温，加入250ml水，终 止反应，用40ml乙醚萃取3次,合并有机层,有机层用10%的NaOH溶液洗漆,然后用无水硫 酸镁除水干燥，减压蒸发，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=9:1)得对溴苯基烯丙基醚（1)，收 率 93%。
[0068] 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ (ppm) : 7. 35 (d，J=8. 7Hz，2H)，6. 80 (d，J=8. 6Hz，2H)，5. 97 -6. 07 (m, 1H, CH), 5. 37 (m, 2H, CH2), 4. 50 (d, J=4. 8Hz, 2H, CH2)
[0069] IR (Vmax in cm-1, KBr) :3082. 7, 2919. 0, 1648. 0, 1589. 7, 1488. 5, 1242. 3, 1072. 4, I 001. 0, 928. 3, 821. l〇
[0070] 2) 2-烯丙基-4-溴苯酚⑵的制备
[0071] 将对溴苯基烯丙基醚（I) 22. 4g(0. 115mol)溶到60ml Ν,Ν-二乙基甲胺中，200°C 下加热回流9h，冷却后，缓慢加入3倍的盐酸溶液，然后用乙酸乙酯萃取3次，有机相用水洗 两次，然后用饱和的NaCl溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥有机相，减压蒸发，过硅胶柱，（石油 醚：乙酸乙酯=7:1 )，得化合物2-烯丙基-4-溴苯酚（2)，产率为43%。
[0072] MS: (Μ-ΗΓ=211· O
[0073] 1H NMR (CDCl3, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7· 23 (m，2Η)，6· 70 (d，J=9. 1Hz，1Η)，5· 92 - 6· 02 (m ,1H, CH), 5. 17 (m, 2H, CH2), 4. 92 (s, 1H, OH), 3. 37 (d, J=6. 1Hz, 2H, CH2)
[0074] IR(Vmax in cm-1, KBr) :3286. 7, 2923. 5, 1636. 2, 1489. 5, 1237. I, 1095. 4, 996. 2, 91 7. 4, 821. 6。
[0075] 3) 2_稀丙基-4-漠-I-甲氧基苯（3)的制备
[0076] 在两颈瓶中冰浴条件下加入5. 32g (25. Ommol)化合物4-溴-2-烯丙基苯酚(化合 物2)，1. 75g(73mm〇l)氢化钠，然后缓慢加入新制的THF，反应30min。然后滴加入5. 5mL碘 甲烷，撤去冰浴，室温磁力搅拌24h。待底物完全反应后（TLC检验），加入50mL20%K2C0 3水溶 液，反应完全，分层，水层用乙醚25mL萃取两次，合并有机层，用无水MgSO4干燥，减压浓缩， 除去溶剂，残余物经硅胶柱层析[V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=25:1]分离得5g(24.0mmol) 化合物2-烯丙基-4-溴-1-甲氧基苯（3)，总收率94%。
[0077] 屮匪1?(〇)(：13,400皿取）3(??111):7.23 - 7.28(111，2!1)，6.70((1，了=8.6泡，1!1)，5.88- 5. 96 (m, 1H, CH), 5. 03 (m, 2H, CH2), 3. 78 (s, 3H, CH3), 3. 33 (d, J=6. 6Hz, 2H, CH2)
[0078] IR(Vmax in cm-1, KBr) : 3077. 5, 2937. 3, 2835. 7, 1638. 2, 1487. 4, 1247. 2, 1076. I, 9 96. 0, 916. 7, 804. 4
[0079] 4) I-溴-4-(甲氧基甲基）苯⑷的制备
[0080] 在两颈瓶中冰浴条件下加入9. 3g(50.0 mmol)化合物对溴节醇，3. 5g(146mmol)氢 化钠，然后缓慢加入新制备的THF，反应30min。然后滴加入IlmL碘甲烷，撤去冰浴，室温磁 力搅拌24h。对溴苄醇完全反应后（TLC检验），加入100mL20%K 2C03水溶液，反应完全，分 层，水层用乙醚（50mLX 2)萃取，合并有机层，用无水MgSO4干燥除水，减压浓缩，除去溶剂， 残余物经硅胶柱层析[V(石油醚）：V(乙酸乙酯）=9:1],分离得10g(49. 7mmol)化合物 1- 溴-4-(甲氧基甲基）苯（4)，总收率92%。
[0081] 1H NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 51 (d, J=8. 3Hz, 2H), 7. 25 (d, J=8. 2Hz, 2H), 4. 36 (s, 2H, CH2), 3. 28 (s, 3H, CH3)
[0082] IR(Vmax in cm-1, KBr) :2983. I, 2924. 5, 1592. 6, 1487. 3, 1376. 4, 1193. 2, 1102. 0, I 070.1 , 1011. 9, 836. 0, 803. I
[0083] 5)2-(4-(甲氧基甲基）苯基）-4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷（5)的 制备
[0084] 在干燥的三颈瓶中加入0· 95gl-溴-4-(甲氧基甲基）苯（4)(约5mmol)，双联频 哪醇硼酸酯2. 8g (约11. 2mmol)，乙酸钾I. 53g (约15. 6mmol)，干燥的新制备除去过氧化物 的DMF20mL。将混合物在零°C冰水混合物中，氮气保护抽真空排除空气1次。加入Pd(dppf) Cl2O. 365g (10%mol当量)，再反复氮气保护抽真空排除空气3次，在80°C下搅拌反应过夜。 终止反应，冷却至室温。加入75mL水，洗涤3次。用乙酸乙酯萃取三次，有机相用饱和的 氯化铵洗涤。无水硫酸钠干燥除水，减压蒸发，过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯=9:1)，得到 2- (4-(甲氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷（5)，产率90%。
[0085] 1H NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ (ppm) : 7. 65 (d, J=7. 9Hz, 2H), 7. 31 (d, J=7. 9Hz, 2H), 4. 43 (s, 2H, CH2), 3. 28 (s, 3H, CH3), I. 29 (s, 12H, CH3)
[0086] IR (Vmax in cm-1, KBr) :3048. 3, 2979. 8, 2924. 2, 1613. 2, 1357. 3, 1277. 3, 1145. 3, I 094. 0, 914. 8, 858. 8, 822. 5
[0087] 6) 3-稀丙基甲氧基-4'-(甲氧基甲基）-1, 1'-联苯（Al)的制备
[0088] 向三颈瓶中加入2-(4-(甲氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基_1，3, 2-二氧杂环 戊硼烧（5) I. 15g，无水磷酸钾2. 8g，20mL新制备的除去氧化物的dioxane:H20=5:1，搅拌下 氮气保护抽真空排除空气一次。然后迅速加入2-烯丙基-4-溴苯甲醚（3)0. 756g，催化剂 Pd(dppf) Cl2O. 2g。冰浴下抽真空氮气置换3次，在KKTC下回流反应24h，然后终止反应冷 却至室温。加入30mL水，用乙酸乙酯萃取3次，有机层用水洗涤两次，饱和的氯化铵洗涤一 次，然后用无水硫酸钠干燥除水，过硅胶柱(石油醚：丙酮=7:1 )，得化合物3-烯丙基-4-甲 氧基-4'-(甲氧基甲基）-1，Γ-联苯（Al)，产率为43%。
[0089] MS: (M+H)+=269. 2
[0090] 1H NMR (DMS0-d6, 400MHz) δ (ppm) : 7. 65 (d，J=7. 9Hz，2H)，7. 50 (s，1H)，7. 41 (d，J =2. 4Hz, 1H), 7. 36 (d, J=8. 2Hz, 2H), 7. 05 (d, J=8. 5Hz, 1H), 5. 94 - 6. 04 (m, 1H, CH), 5. 01 -5. 09 (m, 2H, CH2), 4. 43 (s, 2H, CH2), 3. 82 (s, 3H, CH3), 3. 37 (d, J=6. 6Hz, 2H, CH2), 3. 32 (s, 3H, C H3)
[0091] 13C NMR (DMS0-d6) δ 156. 56, 139. 12, 136. 81, 136. 65, 134. 41, 132. 03, 128. 18, 128 .09, 127. 79, 126. 68, 125. 98, 125. 55, 115. 66, 111. 13, 73. 33, 57. 43, 55. 47, 33. 87
[0092] IR(Vmax in cm-1, KBr) : 2974. 9, 2928. 0, 2835. 6, 1638. 6, 1608. 0, 1493. 9, 1360.1 , I 275. 4, 1247. 9, 1099. 4, 914. 5, 806. 5
[0093] 实施例2:3-烯丙基-4'-(甲氧基甲基）-[1，Γ-联苯]-4-醇（A2)的制备
[0095] 向三颈瓶中加入无水磷酸钾0. 318g,然后加入I. 5ml水溶解,之后加入2-(4-(甲 氧基甲基）苯基）-4, 4, 5, 5-四甲基-1，3, 2-二氧杂环戊硼烷（5) 0. 18g，IOml新制备的除 去过氧化物的dioxane (或DMF)，冰浴下搅拌下氮气保护抽真空排除空气一次。然后加入 2_ 烯丙基-4-溴苯酚（2) 0· 106g，催化剂 Pd (dppf) Cl20.0 365g( lOmol%)，dppf0.0 554g (2N)。 冰浴下氮气保护抽真空排除空气3次，在KKTC下反应20小时。反应完全后，冷却至室温， 加入30ml水，滴加稀盐酸至酸性。用水洗涤一次，然后用饱和的氯化铵洗涤，乙酸乙酯萃 取3次。无水硫酸钠干燥除水，减压旋蒸。过硅胶柱(石油醚：丙酮=12:1)，得到3-烯丙 基-4'-(甲氧基甲基）_[1，Γ-联苯]-4-醇（A2)，产率47%。
[0096] MS: (Μ-ΗΓ=253· 1
[0097] 1H NMR (DMS〇-d6,