（20.0g， 89mmol)、R为甲基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 6g)、5%氢氧化钠水溶液60g和对羟基 苄胺（15. 4g，0. 125mol)混合物升温至40°C，反应12h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节反应 液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品19. 69g，ee值 为 97. 1%，收率 98. 2%。
[0027] 实施例2
[0028] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为正丁基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 8g)、5%氢氧化钠水溶液80g和对羟 基苄胺（15. 4g，0. 125mol)，混合物升温至40°C，反应12h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节反 应液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品19. 4g，ee值 为 98. 5%，收率 96. 8%。
[0029] 实施例3
[0030] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为乙基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 6g)、5%氢氧化钠水溶液80g和对羟基 苄胺（15. 4g，0. 125mol)，混合物升温至40°C，反应12h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节反应 液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品19. 57g，ee值 为 96. 2%，收率 97. 6%。
[0031] 实施例4
[0032] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为苄基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 8g)、5%氢氧化钠水溶液80g和对羟基 苄胺（21. 9g，0. 178mol)，混合物升温至50°C，反应20h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节反应 液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品19. 0g，ee值为 96. 0%，收率 95. 0%。
[0033] 实施例5
[0034] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为邻氯苄基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 8g)、5%氢氧化钠水溶液80g和对 羟基苄胺（21. 9g，0. 178mol)，混合物升温至50°C，反应20h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节 反应液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品18. 4g，ee 值为95%，收率92. 3%。
[0035] 实施例6
[0036] 在250ml两口烧瓶中依次加入2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸（20.0g， 89mmol)、R为对氯苄基的喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐（0. 6g)、5%氢氧化钠水溶液70g和对 羟基苄胺（21. 9g，0. 178mol)，混合物升温至50°C，反应20h后进行浓缩，用浓盐酸反应调节 反应液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻干燥得产品18. 9g，ee 值为93. 8%，收率94. 3%。
【主权项】
1. 一种（S)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，其特征在于：以2-(3-羟基-1-金刚 烷）-2_氧代乙酸为原料，在氢氧化钠水溶液中，在手性催化剂和对羟基苄胺作用下，生成 (s) -3-羟基金刚烷甘氨酸，其中手性催化剂为喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物，结构如 下：在结构式中，R为Cp8的烷基，优选R为甲基、乙基、丙基和正丁基，C 6_1(|芳基，优选为取 代或未取代的苯基。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于氢氧化钠水溶液为5%氢氧化钠水溶 液。3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于对羟基苄胺与2-(3-羟基-1-金刚 烷）-2-氧代乙酸的摩尔比为I : 1~10 : 1，优选为1.5 : 1~3 : 1，最优选为2 : 1。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于5%氢氧化钠水溶液用量为2-(3-羟 基-1-金刚烷）-2_氧代乙酸用量的2~30倍，最优选为4倍，按重量计。5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物R 为Cl~C8的烷基，优选为甲基、乙基、丙基和正丁基。6. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应温度为25~90°C，优选为30~ 60°C，最优选为40~50°C。7. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于反应时间为2~48h，最优选为12h。8. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物R 为甲基。9. 一种（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，其特征在于：在250ml两口烧瓶中依次 加入20.0 g 2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸、0.6g R为甲基的喹啉型生物碱辛可宁磺 酸盐、15.485%氢氧化钠水溶液608和对羟基苄胺混合物升温至40°〇，反应121!后进行浓 缩，用浓盐酸反应调节反应液pH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行冷冻 干燥得产品19.698,66值为97.1%，收率98.2%〇10. -种（s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，其特征在于：在250ml两口烧瓶中依 次加入20.0 g 2-(3-羟基-1-金刚烷）-2-氧代乙酸、0. Sg R为正丁基的喹啉型生物碱辛可 宁磺酸盐、15. 4g 5%氢氧化钠水溶液80g和对羟基苄胺，混合物升温至40°C，反应12h后进 行浓缩，用浓盐酸反应调节反应液PH值至6左右再冷冻至-5°C左右析出产品，抽滤后进行 冷冻干燥得产品19. 4g，ee值为98. 5%，收率96. 8% 〇
【专利摘要】本发明涉及一种(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的制备方法，以2-(3-羟基-1-金刚烷)-2-氧代乙酸为原料，在氢氧化钠水溶液中，在手性催化剂和对羟基苄胺作用下，生成(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸，其中手性催化剂为喹啉型生物碱辛可宁磺酸盐衍生物，该制备方法，具有反应条件温和、产品得率高、纯度高和对映体选择性高的特点，其路线短、操作简便、无污染和易于工业化生产，是一种经济、简便的制备(s)-3-羟基金刚烷甘氨酸的方法。
【IPC分类】C07C227/32, C07C229/28, C07C227/08
【公开号】CN104892443
【申请号】CN201510161253
【发明人】宗乾收, 汪剑波, 宋熙熙, 邱观音生, 包琳, 缪程平, 张洋
【申请人】嘉兴学院
【公开日】2015年9月9日
【申请日】2015年4月7日