专利名称：D-对羟基苯甘氨酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，更具体涉及一种通 过晶种诱导法来制取高纯度D-对羟基苯甘氨酸的制备方法。
背景技术：
对羟基苯甘氨酸是一种通过化学合成方法制备的氨基酸。具有光学 活性的D-对羟基苯甘氨酸具有重要的医药用途，其化学式如下正如CN101045693A背景技术所记载的那样，手性D-对羟基苯甘氨 酸及其衍生物在抗微生物、抗病毒等领域具有广阔的应用前景。其中D-对羟基苯甘氨酸可以应用于合成羟氨苄青霉素、羟氨苄头孢、头孢哌酮、 头孢罗奇以及头孢羟氨唑等广谱抗生素，而L-对羟基苯甘氨酸具有辅助 治疗缺血性心脏病、心力衰竭、糖尿病等疾病的作用。常规方法合成的DL-对羟基苯甘氨酸是不具有手性的外消旋体，需要对DL-对羟基苯甘氨酸这 种外消旋体进行拆分来制备手性D-对羟基苯甘氨酸。目前报道的通过拆分DL-对羟基苯甘氨酸外消旋体来制取D-对羟基 苯甘氨酸的方法主要包括晶种诱导法和不对称转换法。晶种诱导法是指 通过向过饱和的外消旋体溶液中加入手性晶种的方法来诱导拆分DL-对羟 基苯甘氨酸，由于DL-对羟基苯甘氨酸在水、乙醇等溶剂中的溶解度不大， 所以一般选择DL-对羟基苯甘氨酸的盐或衍生物进行晶种诱导法拆分。现 有方法的缺陷在于单程收率低、所得到的产品因混杂对映体而纯度不高。 Yamada等将芳香族磺酸与DL-对羟基苯甘氨酸制成盐，然后用晶种进行 诱导结晶，现有方法的收率为22% 28%，光学纯度为96.2%~98%。《中国医药工业杂志》[2005 (4): 199-200，杨帆等]报道，以(+) -3-溴樟脑 磺酸铵盐为拆分剂，以水杨醛为催化剂，在适量冰醋酸存在下，采用不 对称转换法得到D-对羟基苯甘氨酸复盐，复盐在甲醇溶剂中中和得到D-对羟基苯甘氨酸，总收率为70%，光学纯度达到99%。该方法反应时间 长达22h，存在反应时间长、收率低等缺陷。发明内容本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种D-对羟基苯甘氨 酸的制备方法，使采用该制备方法生产的D-对羟基苯甘氨酸质量好，而 且反应时间短，成本低。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下 一种D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，以(3-萘磺酸为拆分剂，拆分外 消旋DL-对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸，其技术方案是它包 括如下步骤(1)、在水中加入后两者重量配比为1 : 1.2 1.6的DL-对羟 基苯甘氨酸和拆分剂P-萘磺酸，配制成浓度为25% 45%的溶液，在搅 拌条件下升温至6(TC 8(TC进行反应，加入诱导晶种，调节溶液比旋度 值达1.5° 2.0°，保温反应1 1.5小时，冷却至2(TC 4(TC充分结晶， 经减压过滤、干燥即得到固体D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐或者L-对 羟基苯甘氨酸(3-萘磺酸复盐。该步重量收率可达99.6%。 (2)、将上述制 得的D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐溶于水中，制成浓度为25% 35% 的水溶液，升温至70'C 9(TC加入活性炭脱色处理，用碱液调pH值至3.8 6.0，冷却至室温，过滤、洗涤、干燥即得到(高纯度的)D-对羟基苯甘 氨酸。或者，(2—1)、将上述制得的L-对羟基苯甘氨酸(3-萘磺酸复盐溶于 水中，二者的重量配比为1 : 1 1.5，加入苯甲醛，苯甲醛的重量为L-对 羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐重量的0.2% 0.5%，升温到90。C 140。C, 消旋反应至L-对羟基苯甘氨酸(3-萘磺酸复盐旋光度在10°以下，冷却至 50。C以下，减压过滤得到DL-对羟基苯甘氨酸卩-萘磺酸复盐，将DL-对羟 基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐溶于水中，配制成浓度为25% 45%的溶液，在搅拌条件下升温至6(TC 80。C进行反应，加入诱导晶种，调节溶液比 旋度值达1.5° 2.0°，保温反应1 1.5小时，冷却至2(TC 4(TC充分结 晶，经减压过滤、干燥即得到固体D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐或者 L-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐。(2—2)、然后根据步骤(2—1)中所 得到的上述产物重复步骤(2)或者步骤(2—1)的工艺过程，即得到D-对羟基苯甘氨酸。上述技术方案中，在进行步骤(2)的工艺过程之前，最好先将[步骤 (1)中、步骤(2—1)中]制得的D-对羟基苯甘氨酸(3-萘磺酸复盐溶于 水中，二者的重量配比为1 : 1 1.5，重结晶冷却至室温，减压过滤得到 精品D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐，然后再进行步骤(2)的工艺过程。 步骤(2)中所用活性炭的重量可以为D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐重 量的0.2% 1.0%，脱色时间可以为20min 40min。与已有技术相比，本发明的有益效果如下1、 本发明的制备方法采用晶种诱导拆分法，以p-萘磺酸为拆分剂(当 然，拆分剂还可以扩展为烷基芳磺酸族物质)，使用国际上先进的水相诱 导拆分法，拆分效果明显提高(高于其他拆分方法)，而成本却不及同类 拆分剂的十分之一，成本较低。2、 本发明的拆分方法旋光度值可为-156° -161° ，达到国际先进 水平。3、 采用本发明的制备方法生产的D-对羟基苯甘氨酸化学纯度可达 99.6%，质量好；全程拆分时间为2.5小时，反应时间短。4、 本发明循环利用物料，实现零排放，节降成本的同时，避免了环 境污染。
具体实施方式
实施例l:本发明的制备方法包括如下步骤(1)、在3000ml水中加 入1030g DL-对羟基苯甘氨酸(即混旋对羟基苯甘氨酸)和1350g拆分剂 P-萘磺酸，配制成浓度约为44%的溶液。在搅拌条件下升温至6(TC进行 反应，加入少量诱导晶种(D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐，20g)，调节溶液比旋度值达1.5° ，保温反应1小时，冷却至25'C充分结晶，经减 压过滤、(真空干燥箱中)干燥即得到固体(白色结晶状)D-对羟基苯甘 氨酸P-萘磺酸复盐1730g。全程拆分时间为2.5小时。将步骤(1)中制 得的1730g D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐溶于1730g水中，重结晶冷 却至室温，减压过滤得到1640g精品D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐。(2)、将上述制得的1640 g (精品)D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐溶 于3280g水中，制成浓度约为33.3%的水溶液，升温至7(TC加入3.28g活 性炭脱色处理，脱色时间可以为30min。用氢氧化钠溶液调pH值至3.8， 冷却至室温，真空抽滤、洗涤、干燥即得到656g D-对羟基苯甘氨酸，[a严d =-157.1° (c=1，1NHC1)，化学纯度为99.6%。实施例2:本发明的制备方法包括如下步骤(1)、在3000ml水中加 入1030g DL-对羟基苯甘氨酸和1350g拆分剂P-萘磺酸，配制成浓度约为 44%的溶液，在搅拌条件下升温至65'C进行反应，加入少量诱导晶种(L-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐)，调节溶液比旋度值达1.7°，保温反应1.5 小时，冷却至3(TC充分结晶，经减压过滤、真空干燥即得到固体L-对羟 基苯甘氨酸卩-萘磺酸复盐1610g。(2—1)、将步骤(1)中制得的1610g L-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸 复盐溶于2000g水中，加入5g苯甲醛，升温到120°C，消旋反应(保温 7小时)至L-对羟基苯甘氨酸卩-萘磺酸复盐旋光度为5° ，冷却至30°C， 减压过滤得到1590g DL-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐。将1590g DL-对羟基苯甘氨酸卩-萘磺酸复盐溶于3500g水中，配制成浓度为31.2%的溶 液，在搅拌条件下升温至6(TC进行反应，加入少量诱导晶种(D-对羟基 苯甘氨酸P-萘磺酸复盐)，调节溶液比旋度值达1.5°，保温反应1小时， 冷却至20'C充分结晶，经减压过滤、真空干燥即得到固体(白色结晶状) D-对羟基苯甘氨酸卩-萘磺酸复盐1360g。全程拆分时间为2.5小时。(2—2)、然后根据所得到的上述产物重复步骤(2)的工艺过程[若 上述加入的诱导晶种为L-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐，则得到固体L-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐，根据所得到的上述产物重复步骤(2—1)的工艺过程]。在进行步骤(2)的工艺过程之前，可以先将步骤(2—1) 中制得的1360g D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐溶于1360g水中，重结 晶冷却至室温，减压过滤得到1290g精品D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复 盐，然后再进行步骤(2)的工艺过程。即将制得的1290g D-对羟基苯 甘氨酸p-萘磺酸复盐溶于2580水中，制成浓度为33.3%的水溶液，升温 至7(TC加入3.87g活性炭脱色处理，用氢氧化钠溶液调pH值至4.0，冷 却至室温，过滤(真空抽滤)、洗涤、干燥即得到451g D-对羟基苯甘氨 酸，[a]2°D=-156,8° (c=1,1NHC1)，化学纯度为99.6%。实施例3:本发明的制备方法以(3-萘磺酸为拆分剂，拆分外消旋DL-对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸，它包括如下步骤(1)、在水中加入后两者重量配比为i : 1.2 (或者i : 1.4或者i : 1.6)的DL-对羟基苯甘氨酸和拆分剂P-萘磺酸，配制成浓度为25% (或者35%或者45%) 的溶液，在搅拌条件下升温至60°C (或者70'C或者8(TC)进行反应，加 入诱导晶种(D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐)，调节溶液比旋度值达1.5°(或者2.0°)，保温反应1.4小时，冷却至2(TC (或者30'C或者4(TC)充 分结晶，经减压过滤、干燥即得到固体D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐。(2)、将上述制得的D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐溶于水中，制成浓 度为25% (或者30%或者35%)的水溶液，升温至70。C (或者8(TC或者 90°C)加入活性炭脱色处理，用碱液调pH值至3.8 (或者5.0或者6.0)， 冷却至室温，过滤、洗涤、干燥即得到D-对羟基苯甘氨酸。实施例4:本发明的制备方法以|3-萘磺酸为拆分剂，拆分外消旋DL-对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸，它包括如下步骤(1)、在水中加入后两者重量配比为i : 1.2 (或者i : 1.4或者i : 1.6)的DL-对羟基苯甘氨酸和拆分剂(3-萘磺酸，配制成浓度为25% (或者35%或者45%) 的溶液，在搅拌条件下升温至60°C (或者70。C或者8(TC)进行反应，加 入诱导晶种(L-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐)，调节溶液比旋度值达1.5° (或者2.0。)，保温反应1.4小时，冷却至2(TC (或者3(TC或者40。C)充 分结晶，经减压过滤、干燥即得到固体L-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐。(2—1)、将上述制得的L-对羟基苯甘氨酸J3-萘磺酸复盐溶于水中，二者的重量配比为i : i (或者i : 1.3或者i : 1.5)，加入苯甲醛，苯甲醛的重量为L-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐重量的0.2% (或者0.3%或者 0.5%),升温到90°C (或者ll(TC或者13(TC或者140°C)，消旋反应(6 小时)至L-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐旋光度在6° (消旋反应可以 选择6小时 10小时，旋光度在IO。或者IO。以下即可，如旋光度可以 选择7°或者8°或者9° )，冷却至3(TC (或者5(TC或者35'C或者2(TC， 优选30'C 35"C)，减压过滤得到DL-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐，将 DL-对羟基苯甘氨酸卩-萘磺酸复盐溶于水中，配制成浓度为25%(或者35% 或者45%)的溶液，在搅拌条件下升温至60°C (或者70。C或者8(TC)进 行反应，加入诱导晶种(D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐)，调节溶液比 旋度值达1.5。(或者1.7°或者2.0°)，保温反应1小时(或者1.5小时)， 冷却至2(TC (或者3(TC或者4(TC)充分结晶，经减压过滤、干燥即得到 固体D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐。(2—2)、然后根据所得到的上述 产物重复步骤(2)的工艺过程。在进行步骤(2)的工艺过程之前，可 以先将步骤(2—1)中制得的D-对羟基苯甘氨酸p-萘磺酸复盐溶于水中，二者的重量配比为i : i (或者i : 1.3或者i : 1.5)，重结晶冷却至室温，减压过滤得到精品D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐，然后再进行步骤(2) 的工艺过程。上述实施例3和实施例4的步骤(2)中所用活性炭的重量可以为D-对羟基苯甘氨酸(3-萘磺酸复盐重量的0.2% (或者1.0%)，脱色时间可以 为20min 40min。活性炭的用量和脱色时间也可以都不在所给出的范围。
权利要求
1、一种D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，以β-萘磺酸为拆分剂，拆分外消旋DL-对羟基苯甘氨酸，得到D-对羟基苯甘氨酸，其特征在于它包括如下步骤(1)、在水中加入后两者重量配比为1∶1.2～1.6的DL-对羟基苯甘氨酸和拆分剂β-萘磺酸，配制成浓度为25％～45％的溶液，在搅拌条件下升温至60℃～80℃进行反应，加入诱导晶种，调节溶液比旋度值达1.5°～2.0°，保温反应1～1.5小时，冷却至20℃～40℃充分结晶，经减压过滤、干燥即得到固体D-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐或者L-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐；(2)、将上述制得的D-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐溶于水中，制成浓度为25％～35％的水溶液，升温至70℃～90℃加入活性炭脱色处理，用碱液调pH值至3.8～6.0，冷却至室温，过滤、洗涤、干燥即得到D-对羟基苯甘氨酸；或者，(2-1)、将上述制得的L-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐溶于水中，二者的重量配比为1∶1～1.5，加入苯甲醛，苯甲醛的重量为L-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐重量的0.2％～0.5％，升温到90℃～140℃，消旋反应至L-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐旋光度在10°以下，冷却至50℃以下，减压过滤得到DL-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐，将DL-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐溶于水中，配制成浓度为25％～45％的溶液，在搅拌条件下升温至60℃～80℃进行反应，加入诱导晶种，调节溶液比旋度值达1.5°～2.0°，保温反应1～1.5小时，冷却至20℃～40℃充分结晶，经减压过滤、干燥即得到固体D-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐或者L-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐；(2-2)、然后根据步骤(2-1)中所得到的上述产物重复步骤(2)或者步骤(2-1)的工艺过程，即得到D-对羟基苯甘氨酸。
2、 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于在进行步骤(2)的工艺过程之前，先将制得的D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐溶于水中， 二者的重量配比为1 : 1 1.5，重结晶冷却至室温，减压过滤得到精品D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐，然后再进行步骤(2)的工艺过程。
3、根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(2)中所用 活性炭的重量为D-对羟基苯甘氨酸P-萘磺酸复盐重量的0.2% 1.0%，脱 色时间为20min 40min。
全文摘要
一种D-对羟基苯甘氨酸的制备方法，是在水中加入DL-对羟基苯甘氨酸和拆分剂β-萘磺酸配制成溶液，在搅拌条件下升温进行反应，加入诱导晶种，调节溶液比旋度值，保温反应，冷却充分结晶，经减压过滤、干燥即得到固体D-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐或者L-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐；将D-对羟基苯甘氨酸β-萘磺酸复盐溶于水中制成水溶液，升温加入活性炭脱色处理，用碱液调pH值，冷却至室温，过滤、洗涤、干燥即得到D-对羟基苯甘氨酸。采用本发明生产的D-对羟基苯甘氨酸质量好，反应时间短，成本低。
文档编号C07C227/34GK101239926SQ20081005462
公开日2008年8月13日 申请日期2008年3月13日 优先权日2008年3月13日
发明者张士文, 桂胜光, 王国胜 申请人:河北宏源化工有限公司