] LC-MS :326. 2 (M+H)
[0375] (10_〇6)的制备：
[0376]
[0377] N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-
吡哺-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺
[0378] 按照为N-(5_苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）_苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲 基-苯磺酰胺（9-06) (7. Og, 21. 54mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-3-甲基-苯磺酰胺（10-06) (3. 7g，41.35% )，其为白色固体。
[0379] LC-MS :416. 2 (M+H)。
[0380] (11-06)的制备：
[0381] H
w -
[0382] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺
[0383] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (11-01)描述的方法，从N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲 基-苯磺酰胺（10-06) (3. 7g，8. 92mmol)合成N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡 喃-2-基甲基）-4-甲基-苯磺酰胺（11-06) (2. 2g，59.62% )，其为黄色粘性固体。
[0384] LC-MS :414. 2 (M+H)。
[0385] (12-06)的制备：
[0386]
[0387] 3-苄氧基-4-氧代_6-[(甲苯-4-磺酰氨基）_甲基]-4H-吡喃-2-甲酸
[0388] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-甲基-苯 磺酰胺（11-06) (2. 4g，5. Slmmol)合成3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-06) (2. Og, 80. 14% )，其为白色固体。
[0389] LC-MS: 430. 0(Μ+Η)。
[0390] (13-06)的制备：
[0391]
[0392] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-4-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0393] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)描述的方法，从3-苄氧基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲 基]-4H-吡喃-2-甲酸（12-06) (2. 2g，5. 13mmol)合成3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲 苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-06) (1.6g，70. 51% )，其为白色 固体。
[0394] LC-MS: 443. 0(Μ+Η)。
[0395] (14_〇6)的制备：
[0396]
[0397] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0398] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-06) 400.0 mg, 0.905mmol)合成 3-羟基-1-甲基-4-氧 代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-06) (30.0 mg, 9. 41 %， 通过Prep-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0399] LC-MS :352. 6 (M+H)。
[0400] (7-07)的制备：
[0401]
[0402] N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺
[0403] 按照为N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（7-01)描述的 方法，从2-氨基甲基-5-节氧基-吡喃 _4_酮（5) (20.0 g, 86. 58mmol)和4-氯-苯磺酰氯 (6-07) (45. 67g，216. 45mmol)合成N-(5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯 磺酰胺（7-07) (20. 0g，56. 92% )，其为棕色固体。
[0404] LC-MS :406. 2 (M+H)
[0405] (8-07)的制备：
[0406]
[0407] 4-氯-N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0408] 按照为N- (5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-01)描述 的方法，从N- (5-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺（7-07) (20. 0g，49. 38mmol)合成4-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (8-07) (14. Og, 89. 79% )，其为浅棕色固体。
[0409] LC_MS:316. 0(Μ+Η)。
[0410] (9-07)的制备：
[0411]
[0412] 4-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺
[0413] 按照为N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (9-01)描述的方法，从4-氯-N-(5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺（8-07) (14. 0g，44. 44mmol)合成4-氯-N-(5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）_苯磺酰胺（9-07) (7. Olg，45.62% )，其为浅黄色固体。
[0414] LC-MS: 346. 0(Μ+Η)。
[0415] (10-07)的制备：
[0416]
[0417] N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺
[0418] 按照为N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰胺 (10-01)描述的方法，从4-氯-N- (5-羟基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯 磺酰胺（9-07) (6. 0g，17. 39mmol)合成N-(5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基 甲基）-4-氯-苯磺酰胺（10-07) (3. 5g，46. 17% )，其为白色固体。
[0419] LC-MS :436. 2 (M+H)。
[0420] (11-07)的制备：
[0421]
[0422] N-(5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4_氯-苯磺酰胺
[0423] 按照为N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-苯磺酰 胺（11-01)描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-羟基甲基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲 基）-4_氯-苯磺酰胺（10-07) (4. 0g, 9. 19mmol)合成N-(5-节氧基-6-甲酰基-4-氧 代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺（11-07) (3. 4g，85. 22% )，其为白色固体。
[0424] LC-MS :433. 8 (M+H)。
[0425] (12_〇7)的制备
[0426]
wn
[0427] 3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸
[0428] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸（12-01) 描述的方法，从N- (5-苄氧基-6-甲酰基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲基）-4-氯-苯磺酰胺 (11-07) (3. 4g，7. 85mmol)合成3-苄氧基-6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧代-4H-吡 喃-2-甲酸（12-07) (3. Og, 84.93% )，其为白色固体。
[0429] LC-MS :450. 2 (M+H)。
[0430] (I3-O7)的制备：
[0431]
[0432] 3-苄氧基_6-[ (4-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0433] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（13-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-4-氧 代-4H-吡喃-2-甲酸（12-07) (3. 0g，6. 68mmol)合成3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨 基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-07) (2. 3g，74.36% )，其为 黄色固体。
[0434] LC-MS :462. 8 (M+H)。
[0435] (14-07)的制备：
[0436]
[0437] 6_[(4_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸
[0438] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(4-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲 基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-07) (550.0 mg，I. 19mmol)合成 6-[ (4-氯-苯 磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（14-07) (140.0 mg, 31. 55% )，其为棕色固体。
[0439] IX-MS :372. 8 (M+H)。
[0440] (16-01)至（16-07)的合成路径：
[0441] 流程 2:
[0442]
一 Π
[
[
[
[0446] 6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸 甲基酰胺
[0447] 向搅拌的6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二 氢-吡啶-2-甲酸（13-01) (400.0 mg, 0· 935mmol)的二甲基甲酰胺（IOmL)溶液中 加入HATU(0-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐） (426. 17mg, I. 12mmol)以及二异丙基乙胺（I. 08mL, 6. 54mmol)。搅拌混合物30分钟，然后 加入甲胺盐酸盐（189. 31mg，2. 80mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16h。反应完全后，用 冰冷水淬灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na 2SO4 上干燥，并在减压下浓缩。然后应用正常柱色谱纯化，得到6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄 氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01) (180.0 mg, 43. 62% )， 其为白色固体。
[0448] LCMS: 442. 0(Μ+Η)。
[0449] (16-01)的制备：
[0450]
[0451] 6_(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲 基酰胺
[0452] 按照为6_(苯磺酰氨基-甲基）-3_羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸（14-01)描述的方法，从6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-苄氧基-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01) (170.0mg，0.385mmol)合成6-(苯磺酰 氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-01) (45. Omg, 33. 22 %，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0453] LCMS:351. 8(M+H)。
[0454] (15_〇2)的制备：
[0455]
[0456] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-2-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0457] 向搅拌的3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二 氢-吡啶-2-甲酸（13-02) (600.0 mg，I. 36mmol)的二甲基甲酰胺（IOmL)溶液中加入 HBTU (0-苯并三唑-N，N，Ν'，Ν' -四甲基-脲-六氟-磷酸盐）（772. 74mg，2. (Mmmol) 和三乙胺Et3N(0. 942mL，6. 78mmol)。搅拌混合物30分钟，然后加入甲胺盐酸盐 (274. 88mg，4. 07mmol)，并在室温下搅拌反应混合物16h。反应完全后，用冰冷水淬灭反应， 然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，在Na 2SO4上干燥，并在减压下浓缩。 然后应用正常柱色谱纯化，得到3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-02) (140. 0mg，22. 64% )，其为灰白色固体。 LC-MS: 456. 0(Μ+Η)。
[0458] (16_〇2)的制备：
[0459]
[0460] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6_[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0461] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-02) (140.0 mg，0.308mmol)合成3-羟基-1-甲 基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-02) (40.0 mg, 35. 50 %，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0462] LC-MS :365. 8 (M+H)。
[0463] (I5-O3)的制备：
[0464]
[0465] 3-苄氧基_6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0466] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-03) (350.0 mg, 0.758mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基 酰胺（15-03) (210.0 mg, 58. 24% )，其为棕色固体。
[0467] LC-MS :476. 2 (M+H)。
[0468] (16_〇3)的制备：
[0469]
[0470] 6_[(2_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0471] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(2-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-03) (260.0 mg, 0.547mmol)合成 6-[(2-氯-苯 磺酰氨基）-甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-03) (110.0 mg, 52. 09 %，通过Pr印-HPLC纯化），其为黄色固体。
[0472] LC-MS :386. 2 (M+H)。
[0473] (15_04)的制备：
[0474]
[0475] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-3-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0476] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺 酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-04) (400.0mg，0.905mmol)合成3-苄氧 基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰 胺（15-04) (250.0 mg, 60.64% )，其为白色固体。
[0477] LC-MS :455. 8 (M+H)。
[0478] (16_04)的制备：
[0479]
[0480] 3-羟基-1-甲基-4-氧代-6-L(甲苯-3-傾Θ先氨基）_甲基]-1,4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0481] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-2-磺酰氨基）-甲 基]-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（14-11) (260.0 mg，0.571mmol)合成3-羟基-1-甲 基-4-氧代-6-[(甲苯-3-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-04) (35. Omg, 16.76%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0482] LC-MS :366. 2 (M+H)。
[0483] (15-05)的制备：
[0484]
[0485] 3-苄氧基_6-[ (3-氯-苯磺酰氨基）_甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0486] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲 基]-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-05) (600.0 mg, 1.299mmol)合成 3-苄 氧基-6-[ (3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基 酰胺（15-05) (410.0 mg, 66.33% )，其为白色固体。
[0487] LC-MS: 476. 0(Μ+Η)。
[0488] (16-05)的制备：
[0489]
[0490] 6_[(3_氯-苯磺酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0491] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲 酸（14-01)描述的方法，从3-苄氧基-6-[(3-氯-苯磺酰氨基）-甲基]-1-甲基-4-氧 代-1,4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（15-05) (400.0 mg, 0.84mmol)合成6-[(3-氯-苯磺 酰氨基）_甲基]-3-羟基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰胺（16-05) (193. Omg, 59. 40%，通过Pr印-HPLC纯化），其为灰白色固体。
[0492] LC-MS :385. 8 (M+H)。
[0493] (15_〇6)的制备：
[0494]
[0495] 3-苄氧基-1-甲基-4-氧代_6-[(甲苯-4-磺酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺
[0496] 按照为6-(苯磺酰氨基-甲基）-3_苄氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-吡 啶-2-甲酸甲基酰胺（15-01)描述的方法，从3-苄氧基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺 酰氨基）_甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸（13-06) (500.0 mg, I. 13mmol)合成3-苄氧 基-1-甲基-4-氧代-6-[(甲苯-4-磺酰氨基）-甲基]-1，4-二氢-吡啶-2-甲酸甲基酰 胺（15-06) (280.0 mg, 54.34% )，其为灰白色固体。
[0497] LC-MS: 456. 0(Μ+Η)。
[0498] (16