ce HPLC系统
[0174] 2695分离模块
[0175] 2998光电二极管阵列检测器
[0176] 分析条件
[0177]柱：SunFireC18, 2.5 ym，2.IX50mm(Waters)
[0178]柱温度：40 °C
[0179]检测：UV254nm
[0180] 洗脱液:A=乙腈，B= 0. 1体积％甲酸水溶液
[0181] 0~5分钟；A:B=50:50-95:5(体积比）
[0182] 5~8分钟；A:B=95:5(体积比）
[0183]流速：0?3ml/min
[0184] 质谱分析计：3100质谱检测器 [0185] 离子化法：电喷雾（正）
[0186] 进一步，对于所得的结晶，利用以下所记载的条件进行核磁共振（NMR)测定。
[0187] 装置：AVANCE III 600 ( 7、、少力一?只彳才只匕。>株式会社）
[0188]共振频率：600MHz
[0189] 测定溶剂：氘代氯仿（⑶Cl3)
[0190] 基准物质：四甲基硅烷[S1(CH3)4]
[0191] 质子核磁共振（1H-NMR)测定的结果是，获得了以下所记载的化学位移值。
[0192] 1H-匪R S (ppm)8. 49(d，J = 9. 6Hz，1H)，7. 77(d，J = 9. 6Hz，1H)，7. 58(d，J = 8. 6Hz, 1H), 7. 57(s, 1H), 7. 54(d, J=8. 6Hz, 1H), 7. 51 (d, J=I.9Hz, 2H), 7. 44 (dd, J= I.9Hz, 1H)，4. 09 (d, J=17. 2Hz, 1H), 3. 90 (s, 3H)，3. 71 (d, J=17. 2Hz, 1H), 2. 53 (s, 3H)。
[0193] 另外，1H-NMR化学位移值中的符号表不下述含义。
[0194]s:单峰，d:双峰，J:偶合常数，aH:由积分值算出的a个氢原子。
[0195] 进一步，使用1H-NMR测定所使用的样品，进行了作为二维NMR的1种的HSQC(异 核单量子相干，Hetero-nuclearSingleQuantumCoherence)测定的结果是，观察到 7. 77ppm 的来源于氢原子的峰与来源于碳原子的峰相关，但没有观察到8. 49ppm的来源于氢原子的 峰与来源于碳原子的峰相关。由其结果，8. 49ppm的来源于氢原子的峰归属于酰胺结构的氮 原子上的氢原子。在Organic Letters 2011年，13卷，5160页和SupportingInfomation 中，对与化合物A的结构类似的化合物中的来源于酰胺结构的氮原子上的氢原子的峰的化 学位移值（以下，称为酰胺的化学位移值）和来源于亚氨基甲基结构的碳原子上的氢原子 的峰的化学位移值（以下，称为亚氨基甲基的化学位移值）的比较进行了记载。根据该记 载，在几何异构为Z的化合物的情况下，酰胺的化学位移值与亚氨基甲基的化学位移值相 比，向低磁场侧移动。另一方面，在几何异构为E的化合物的情况下，酰胺的化学位移值与 亚氨基甲基的化学位移值相比，向高磁场侧移动。
[0196] 在由本实施例获得的化合物A的情况下，酰胺的化学位移值为8. 49ppm，亚氨基甲 基的化学位移值为7. 77ppm。
[0197] 因此，鉴定出主生成物为化合物A(几何异构为Z)，副生成物为化合物A的几何异 构为E(以下，称为化合物A的E体。）。
[0198] 测定所得的白色结晶的粉末X射线衍射得到的结果是，显示图1的衍射图案，命名 为I型结晶。
[0199] 此外，实施所得的结晶的DSC测定得到的结果是，显示出峰顶为171. 2°C的吸热 峰，在除此以外的温度，未显示出吸热峰。
[0200] 〔实施例2〕被命名为II型结晶的结晶性多晶型物的制造
[0201] 在按照实施例1的方法获得的化合物A的I型结晶0. 5g(HPLC相对面积百分率化 合物A:化合物A的E体=97. 0:2. 6)中添加甲苯15ml，调制出化合物A的甲苯悬浮液。通 过将该悬浮溶液在85°C进行加热搅拌，从而使化合物A的结晶完全溶解，调制出化合物A的 甲苯溶液。
[0202] 在用冰冷却了的正己烷15ml中，经10分钟滴加上述化合物A的甲苯溶液以使正 己烷的温度不超过5°C。滴加结束后，将该溶液在用冰冷却下搅拌5分钟。搅拌结束后，将该 溶液中析出的结晶利用减压过滤取出，将所得的结晶在减压下进行干燥，从而获得了 〇. 45g 的白色结晶。
[0203] 将所得的结晶通过HPLC分析得到的结果是，化合物A的相对面积百分率为 97. 3%，化合物A的E体的相对面积百分率为2. 4%。
[0204] 此外，测定所得的结晶的粉末X射线衍射得到的结果是，显示图2的衍射图案，表 明获得了与由上述实施例1获得的结晶完全不同的结晶，命名为II型结晶。
[0205] 此外，实施所得的结晶的DSC测定，结果显示出峰顶为164. 3°C的吸热峰，在除此 以外的温度，未显示出吸热峰。
[0206]〔实施例3〕将II型结晶的悬浮液进行搅拌得到的I型结晶的制造
[0207] 将按照实施例2的方法获得的化合物A的II型结晶0.19g(HPLC相对面积百分率 化合物A:化合物A的E体=96. 8:2. 8)和甲苯0. 77g的悬浮液在60°C搅拌4小时。搅拌结 束后，将该悬浮液减压过滤，将所得的结晶在减压下进行干燥，从而获得了白色结晶0. 12g。
[0208] 将所得的结晶进行HPLC分析，结果是化合物A的相对面积百分率为97. 3%，化合 物A的E体的相对面积百分率为2. 5 %。
[0209] 此外，测定所得的结晶的粉末X射线衍射得到的结果，表明为显示与图1实质上相 同的图案的I型结晶。
[0210]〔实施例4~17〕
[0211] 以下，"份"全部是指重量份。
[0212] 1?粉碎浆料的调制
[0213] 在水56. 86份中，使聚氧乙烯苯乙烯基苯基醚与聚氧亚烷基二醇的混合物（商品 名：y少步一;3353,东邦化学工业（株）制）3份、有机硅系消泡剂（商品名：KM-73,信越 化学工业（株）制）〇. 1份、丙二醇10份、和化合物A的I型结晶与II型结晶合计10. 04 份进行分散，使用〇? 8-1. 2mm巾玻璃珠200g，用砂磨机（7 4 7y夕只（株）制）进行湿式 粉碎，获得了粉碎浆料80份。
[0214] 如第2表所示，使化合物A所含有的I型结晶与II型结晶的重量比率任意地变化。
[0215] 2?分散介质的调制
[0216] 在水19. 55份中，使1，2-苯并异噻唑啉-3-酮（商品名：PROXELGXL，7匕シ7 (株）制）0.05份、黄原酸胶（商品名：KELZANASX，CPKelco社制）0? 1份、蒙皂石粘土（商 品名：VEEGUMR，R.T.Vanderbilt社制）0. 3份依次进行分散，获得了分散介质20份。
[0217] 3.水性悬浮农药组合物的调制
[0218] 将上述粉碎浆料80份与分散介质20份进行混合，获得了均匀的水性悬浮状农药 组合物100份。
[0219] 采取由实施例4(含有率I型结晶：II型结晶=100:0)获得的、刚制造后的水性 悬浮状农药组合物约5g，置于离心分离器来除去上清液。将所得的沉降物在滤纸上摊开，在 干燥器内使其干燥。测定所得的干燥物的粉末X射线衍射得到的结果是，显示图3的衍射 图案，显示出与图1实质相同的衍射图案。即，在水性悬浮农药组合物的调制的阶段，未观 察到I型结晶的转变。
[0220] 此外，采取由实施例17 (含有率I型结晶：II型结晶=0:100)获得的、刚制造后的 水性悬浮状农药组合物约5g，置于离心分离器来除去上清液。将所得的沉降物在滤纸上摊 开，在干燥器内使其干燥。测定所得的干燥物的粉末X射线衍射得到的结果是，显示图4的 衍射图案，显示出与图2实质相同的衍射图案。即，在水性悬浮农药组合物的调制的阶段， 未观察到II型结晶的转变。
[0221] 测定出所得的水性悬浮状农药组合物的刚制造后、和进一步将它们放入8ml容量 的小瓶中并在54°C的恒温槽保存14天后的粒径。此外，平均粒径测定在以下所示的测定条 件下进行。
[0222] 〔平均粒径测定〕
[0223] 机器种类名称y夕Y> 3 -少夕一社制粒度分布测定机LS-13320
[0224] 测定法：激光衍射散射法
[0225] 将结果示于第2表中。其中，" ％"是指重量％。
[0226][表2]
[0227]第 2 表
[0228]
[0229] 产业可利用性
[0230] 根据本发明，能够制造化合物A的两种晶形。此外，含有该晶形的悬浮状组合物的 保存稳定性良好，作为有害生物防除剂是有用的。
【主权项】
1. (Z) -[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氢异5恶唑-3-基]-N-(甲氧基亚 氨基甲基）-2_甲基苯甲酰胺的被命名为I型结晶的结晶性多晶型物，在利用Cu-Ka射线 的粉末X射线衍射中，在衍射角 2 0 = (7. 45±0. 2、11. 05±0. 2、12. 79±0. 2、15. 30±0. 2、 20. 90±0. 2、21. 89±0. 2 和 24. 32±0. 2)具有峰。2. 根据权利要求1所述的被命名为I型结晶的结晶性多晶型物，在利用Cu-Ka射线的 粉末X射线衍射中，显示与本申请说明书附图的图1实质上相同的衍射曲线。3. (Z)-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氢异唑-3-基]-N-(甲氧基亚 氨基甲基）-2_甲基苯甲酰胺的被命名为II型结晶的结晶性多晶型物，在利用Cu-Ka射线 的粉末X射线衍射中，在衍射角 2 0 = (5. 00±0. 2、9. 24±0. 2、13. 39±0. 2、16. 45±0. 2、 19. 35±0. 2、23. 17±0. 2 和 26. 21±0. 2)具有峰。4. 根据权利要求3所述的被命名为II型结晶的结晶性多晶型物，在利用Cu-Ka射线 的粉末X射线衍射中，显示与本申请说明书附图的图2实质上相同的衍射曲线。5. (Z)-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氢异5恶唑-3-基]-N-(甲氧基亚 氨基甲基）-2_甲基苯甲酰胺的结晶性多晶型物，其中，权利要求1所述的I型结晶的含有 率为50~100重量％。6. (Z)-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氢异巧恶唑-3-基]-N-(甲氧基亚 氨基甲基）-2_甲基苯甲酰胺的结晶性多晶型物，其中，权利要求3所述的II型结晶的含有 率为99. 5~100重量％。7. 权利要求1所述的被命名为I型结晶的结晶性多晶型物的制造方法，其中， (a) 调制使（Z)-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氢异$恶唑-3-基]-N-(甲 氧基亚氨基甲基）_2_甲基苯甲酰胺溶解于溶剂而得的溶液， (b) 将所述溶液冷却使其晶析。8. 权利要求3所述的被命名为II型结晶的结晶性多晶型物的制造方法，其中， (a) 调制使（Z)-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氢异$恶唑-3-基]-N-(甲 氧基亚氨基甲基）_2_甲基苯甲酰胺溶解于溶剂而得的溶液， (b) 通过将所述溶液滴加至冷却了的溶剂中来使其晶析。9. 权利要求1所述的被命名为I型结晶的结晶性多晶型物的制造方法，其特征在于，使 权利要求3所述的II型结晶悬浮于分散介质，将所得的悬浮溶液静置或搅拌。10. -种悬浮状组合物，其含有权利要求1所述的I型结晶和分散介质。11. 一种水性悬浮状组合物，其含有权利要求1所述的I型结晶、表面活性剂和作为分 散介质的水。12. -种悬浮状组合物，其含有权利要求3所述的II型结晶和分散介质。13. -种水性悬浮状组合物，其含有权利要求3所述的II型结晶、表面活性剂和作为分 散介质的水。14. 一种悬浮状组合物，其含有权利要求1所述的I型结晶的含有率为50~100重量％ 的（Z)-[5-(3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氢异$恶唑-3-基]-N-(甲氧基亚氨基 甲基）-2-甲基苯甲酰胺和分散介质。15. 根据权利要求14所述的悬浮状组合物，其进一步含有表面活性剂，分散介质为水。16. -种悬浮状组合物，其含有权利要求3所述的II型结晶的含有率为99. 5~100重 量％的（Z) - [5- (3, 5-二氯苯基）-5-三氟甲基-4, 5-二氢异巧恶唑-3-基]-N-(甲氧基亚 氨基甲基）-2-甲基苯甲酰胺和分散介质。17. 根据权利要求16所述的悬浮状组合物，其进一步含有表面活性剂，分散介质为水。
【专利摘要】本发明的目的是提供(Z)-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-N-(甲氧基亚氨基甲基)-2-甲基苯甲酰胺的晶形、其制造方法以及含有其的悬浮状组合物。作为解决本发明课题的方法为(Z)-[5-(3,5-二氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氢异唑-3-基]-N-(甲氧基亚氨基甲基)-2-甲基苯甲酰胺的I型结晶或II型结晶。含有该I型结晶和分散介质的保存稳定性良好的悬浮状组合物。含有该I型结晶和分散介质的保存稳定性良好的悬浮状组合物。
【IPC分类】A01N25/04, C07D261/04, A01N43/80, A01P7/00
【公开号】CN105121416
【申请号】CN201480005009
【发明人】楠冈义之, 堀雅仁, 斋藤纮久, 水越隆司
【申请人】日产化学工业株式会社
【公开日】2015年12月2日
【申请日】2014年2月14日
【公告号】WO2014126208A1