催化不对称合成轴手性联芳基二酚的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及催化不对称合成轴手性联芳基二酚的方法，具体是通过有机催化 2-萘酚的芳基化来不对称合成轴手性联芳基二酚。
【背景技术】
[0002] 轴手性BIN0L及其衍生物在不对称反应中得到了广泛的应用，它们还可以转变成 相应的BINAP和磷酸，在各种各样的不对称反应中作为配体或者催化剂。因此，如何构建它 们的骨架引起了有机化学家的重视。最近的研究表明，不对称的BIN0L衍生物联芳基二酚 也可以作为有效的手性配体或者催化剂。在具有生物活性的天然产物分子中，也广泛存在 联芳基二酸这一骨架，比如万古霉素（Vancomycin)，棉酸（Gossypol)和Knipholone。
[0003]
[0004] 在目前已知的对应选择性合成轴手性联芳基二酚的方法中，有采用金属催化的不 对称氧化交叉偶联反应，虽然氧化交叉偶联反应能够直接得到不对称的联芳基二酚，但是 该方法只适用于某些具有特定取代基的化合物；另一种方法是动力学拆分，该方法的缺陷 是收率低于50%，而且相关的研究和报道很少。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供催化不对称合成轴手性联芳基二酚的方法。
[0006] 为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
[0007] 催化不对称合成结构式为
合物的方法，在有机溶剂中，以手性磷 酸为催化剂，式I化合物和式II化合物反应得到式III化合物：
[0008]
[0009] 其中，&为烷氧基、醋基、卤素、烷基、羟基、芳基、S全基或醜胺；R2为烷氧基、氛基、 酯基、烷基、芳基、卤素或H。
[0010] 进一步地，所述札为酯基；R2选自以下取代基中的一种：
[0011] l)0Me,OEt,OPr,Oi-Pr,OBu,OBn；
[0012] 2)H，Ph，CN，C02Me;
[0013] 3) 1~4个碳原子的烷基；
[0014] 4)F，Cl，Br〇
[0015] 进一步地，所述R#C00R3,R3为Me，Et，Pr，i-Pr，Bu，Bn或取代的苄基；所述R2 为OMe，H，Ph，CN，C02Me或Br。
[0016] 进一步地，所述手性磷酸选自具有以下结构式的化合物：
[0017]
[0018] 进一步地，所述手性磷酸为具有C1结构式的化合物。
[0019] 进一步地，所述手性磷酸相对于式I化合物的用量是1~lOmol%。
[0020] 进一步地，所述手性磷酸相对于式I化合物的用量是5mol%。
[0021] 进一步地，所述溶剂为甲苯，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿或乙酸乙酯；最优选的溶剂 是二氯甲烷。
[0022] 进一步地，所述式I化合物和式II化合物反应的温度是-78~25°C。
[0023] 进一步地，所述式I化合物和式II化合物反应的温度是_78°C。
[0024] 进一步地，所述式I化合物和式II化合物的摩尔比是1 :1. 1~1. 5。
[0025] 进一步地，所述式I化合物和式II化合物的摩尔比是1 :1. 2。
[0026] 进一步地，该合成方法具体为：在氮气保护下，将式II化合物和手性磷酸溶于有机 溶剂，所得溶液在_78°C搅拌，然后用有机溶剂将式I化合物溶解后加入，在_78°C搅拌至 反应完成（用TLC监测），反应液经浓缩、硅胶柱层析纯化后得到产物（式III化合物）。
[0027] 进一步地，该合成方法具体为：在氮气保护下，在干燥的舒仑克管中将0.12mmol 的式II化合物和5mol% (相对于式I化合物）的手性磷酸溶于lmL无水二氯甲烷，所得 溶液在_78°C搅拌15min，然后用lmL二氯甲烷将0.lOmmol的式I化合物溶解后加入， 在-78°C搅拌至反应完成（用TLC监测），反应液经浓缩、硅胶柱层析纯化后得到产物（式 III化合物）。
[0028] 本发明的有益效果是：
[0029] 本发明在温和的反应条件下，使用简单、容易制备的原料，以高产率合成得到轴手 性联芳基二酚；本发明的合成方法具有很好的对映选择性，所得产物的对映体过量（ee)值 很高；本发明的合成方法能耐受多种官能团，2-萘酚的取代基可以是吸电子取代基或者供 电子取代基；本发明所用催化剂来源方便，没有重金属污染，有实现工业化的前景。
【附图说明】
[0030] 图1是本发明化合物IV的E⑶谱。
【具体实施方式】
[0031] 下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明：
[0032] 以下所用化学试剂均购自商业化产品。二氯甲烷（DCM)为用氢化钙干燥过夜后蒸 馏而得，甲苯和四氢呋喃（THF)为用钠干燥后蒸馏而得。所有的反应均在氮气保护下进行。 薄层色谱分析（TLC)使用60F254硅胶板，在254nm的UV光下显色。硅胶柱层析使用青岛 海洋硅胶（60,颗粒0. 040-0. 063mm)。NMR和13CNMR使用Bruker400MHz核磁共振仪表 征，溶剂为氖代氯仿、氖代丙酮或氖代DMS0。親合常数的单位是Hz。旋光度用Perkin-Elmer 241旋光仪测量。对映体过量用AgilentHPLC测定，手性柱为大赛璐的AD-H，0D-H和IA 柱。高分辨质谱（HRMS)使用BrukerDaltonics的质谱仪器测定。
[0033] 实施例1
[0034] 1，4-二羟基苯-2-甲酸酯的通用合成方法
[0035]
[0036]将 2,5_ 二羟基苯甲酸（6. 3g，40mmol)和取代溴苄（174mmol)溶于DMF(N，N-二 甲基甲酰胺，l〇〇mL)，搅拌下加入KHC03(10. 7g，107mmol)固体，所得混合液加热至70°C并搅 拌24h，然后反应液冷却至室温，用1M稀盐酸（200mL)稀释，DCM提取（100mLx2)，所得有 机相用水洗（100mLx2)、MgS04干燥，将溶剂浓缩后，以DCM/PE(石油醚）=2/1为洗脱溶 剂，所得残留物经硅胶柱层析纯化得到产物。
[0037]
[0038]产率74%;虫NMR(400MHz，CDC13) S l〇.32(s，lH)，7.44-7.30(m，6H)，7.02-6.99(m ，1H)，6. 88 (d，J = 8. 8Hz，1H)，5. 36 (s，2H)，4. 70 (s，1H) ;13C NMR (100Hz，CDC13) S 169. 43, 15 5. 86, 148. 14, 135. 21, 128. 85, 128. 72, 128. 42, 124. 37, 118. 63, 114. 90, 112. 26, 67. 19〇
[0039]
[0040]产率78 % JH NMR(400MHz, CDC13) S = 10. 24(s, 1H), 7. 54-7. 52(m, 2H), 7. 32 -7. 29 (m, 3H), 7. 03-7. 00 (m, 1H), 6. 89 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 5. 31 (s, 2H), 4. 88 (s, 1H) ；13C NMR(100Hz, CDC13) S 169. 72, 155. 88, 147. 88, 134. 35, 132. 05, 129. 75, 124. 20, 122. 65, 118 ?30, 114. 64, 111. 90, 66. 31。
[0041 ]
[0042]产率75 % NMR(400MHz，CDC13) S =10.37(s，lH)，7.65_7.63(m，lH)，7. 51-7. 48 (m，1H)，7. 39-7. 35 (m，2H)，7. 28-7. 24 (m，1H)，7. 06-7. 03 (m，1H)，6. 92 (d，J = 8. 8Hz，1H)，5. 47 (s，2H)，5. 07 (s，1H) ;13C NMR(100Hz，CDC13) S 169. 42, 155. 84, 148. 13, 134 .67, 133. 12, 130. 23, 130. 21, 127. 75, 124. 52, 123. 73, 118. 64, 114. 93, 112. 12, 66. 66〇
[0043]
[0044]产率72 % NMR (400MHz, CDC13) S = 10. 22 (s, 1H)，7. 55 (m, 1H)，7. 48-7. 46 (m, 1H ),7. 34-7. 21 (m, 3H), 7. 01-6. 98 (m, 1H), 6. 87 (d, J = 8. 8Hz, 1H), 5. 29 (s, 2H), 4. 84 (s, 1H)； 13C NMR(100Hz, CDC13) S 169. 44, 156. 21，147. 83, 137. 59, 131. 86, 131. 40, 130. 45, 126. 95, 124. 57, 122. 87, 118. 79, 114. 81, 112. 04, 65. 75〇
[0045]1，4-二羟基苯-2-甲酸甲酯，1，4-二羟基苯-2-甲酸乙酯，1，4-二羟基苯-2-甲 酸丙酯，1，4-二羟基苯-2-甲酸异丙酯，1，4-二羟基苯-2-甲酸丁酯为已知化合物，其合成 可以参照现有方法进行，不再赘述。
[0046] 实施例2
[0047]2-烷氧羰基-1，4-苯醌的通用合成方法
[0048]
[0049]将氧化银（3.Ommol)和MgS04(3.Ommol)加入 1，4_二羟基苯 _2_ 甲酸酯（1.Ommol) 的乙醚（20mL)溶液中，所得反应液在25°C搅拌1.5h，过滤后，滤液浓缩后得到产物。
[0050]
[0051]产率 95%;巾NMR(400MHz，CDC13)S=7. 14(d，J=1.6Hz，lH)，6.88-6.83(m，2H) ，3. 93(s，3H);13CNMR(100Hz，CDC13)S186. 86, 182. 86, 163. 21，137. 07, 137. 02, 136. 63, 13 6. 23, 53. 02〇
[0052]
[0053]产率 96%;4NMR(400MHz，CDC13)S=7. 09(d，J=1. 6Hz，1H)，6. 85-6. 80(m，2H) ，4. 37(q，J= 7. 1Hz，2H)，1. 36(t，J= 7. 1Hz，6H);13CNMR(100Hz，CDC13)S187. 11，183. 19， 162. 24, 137. 03, 136. 67, 135. 91, 135. 79, 61. 98, 13. 99〇
[0054]
[0055]产率 94%NMR(400MHz,CDC13)S=7. 09(d,J=1. 6Hz, 1H)，6. 83-6. 82(m,2H) ，4. 26(t，J= 6. 4Hz，2H)，1. 91-1. 74(m，2H)，1. 01(t，J= 7. 2Hz，3H);13CNMR(100Hz，CDC13) S186. 88, 182. 87, 162. 58, 137. 49, 137. 01，136. 20, 136. 17, 68. 15, 22. 03, 10. 30。
[0056]
[0057] 产率 95%;4NMR(400MHz，CDC13)S= 6. 98(d，J= 1. 6Hz，1H)，6. 77-6. 75(m，2H) ，5. 19-5. 11 (m，1H)，1.30-1. 25 (m，6H);13CNMR(100Hz，CDC13)S187.03, 183. 16, 162.08, 13 7. 57, 136. 82, 136. 04, 135. 58, 70. 33, 21. 60。
[0058]
[0059] 产率 92%;4NMR(400MHz，CDC13)S= 7. 08(d，J= 1. 6Hz，1H)，6. 85-6. 80(m，2H) ,4. 31(t,J= 6. 4Hz, 2H), 1. 75-1. 67 (m, 2H), 1. 48-1. 39 (m, 2H), 0. 96(t,J= 7. 2Hz, 3H)；13C NMR(100Hz,CDC13)S187. 01，183. 12, 162. 76, 137. 35, 136. 93, 136. 12, 136. 08, 66. 24, 30. 3 6, 19. 04, 13. 64。
[0060]
[0061] 产率 96%;巾NMR(400MHz，CDC13)S= 7.42-7.34(m，5H)，7.ll(m，lH)，6.81(m，2H )，5. 33 (s，2H);13CNMR(100Hz，CDC13)S186. 63, 183. 26, 162. 32, 137. 08, 136. 64, 136. 26, 1 34. 81，128. 87, 128. 70, 128. 55, 127. 12, 67. 84。
[0062]
[0063] 产率 94%;^NMR(400MHz，CDC13)S= 7. 52(d，J= 8. 4Hz，2H)，7. 30(d，J= 8. 4Hz ，2H)，7.10(m，lH)，6.82(m，2H)，5.27(s，2H);13CNMR(100Hz，CDCl3)Sl86.63，183.24，162. 31，137. 05, 136. 79, 136. 29, 133. 81，132. 03, 130. 17, 128. 70, 122. 96, 67. 18。