一种二氢异噁唑啉化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及化学药物技术领域，具体来说，设及一种具有组蛋白去乙酷化酶抑制 活性的二氨异嗯挫嘟化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002]HDACs的过度表达不利于某些特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因，从而导致 各种疾病，包括多种恶性肿瘤。HDAC抑制剂按结构主要可分为=类：径朽酸类、苯甲酯胺类 及环肤类，都是通过占据HDACs的乙酷化赖氨酸（底物）通道来实现酶活性抑制。除了上 市已久的Vorinostat(SAHA，径目亏酸类）、Romidepsin(环肤类）及刚上市的Belinostat(美圣 月亏酸类）、Panobinostat(翔民酸类）外，正处于各期临床研究的HDAC抑制剂超过10个，W 包含径目亏酸或苯甲酯胺药效团的小分子化合物为主。
[0003] 现有技术中存在的问题和不足：现有药物和正处于临床研究的药物基本上都是非 选择性组蛋白去乙酷化酶抑制剂，W径朽酸类为主，具有毒副作用较强等问题。发现含有新 颖结构的HDAC抑制剂有望解决抗药性和毒副作用较强等问题。
【发明内容】
[0004] 本部分的目的在于概述本发明的实施例的一些方面W及简要介绍一些较佳实施 例。在本部分W及本申请的说明书摘要和发明名称中可能会做些简化或省略W避免使本部 分、说明书摘要和发明名称的目的模糊，而运种简化或省略不能用于限制本发明的范围。 阳0化]鉴于上述现有HDAC抑制剂和/或二氨异嗯挫嘟化合物中存在的问题，提出了本发 明。
[0006] 因此，本发明其中一个目的是提供一种具有组蛋白去乙酷化酶抑制活性的二氨异 嗯挫嘟化合物。
[0007] 为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种 二氨异嗯挫嘟化合物，其化学结构简式为：
[0008]
[0009] 其中，Ri为芳基；R2和R3为烷基或氨原子；R4为烷基或氨原子；R5为氨原子、烷基 或芳基。
[0010] 本发明其中另一个目的是提供一种具有组蛋白去乙酷化酶抑制活性的二氨异嗯 挫嘟化合物的制备方法。
[0011] 为解决上述技术问题，根据本发明的一个方面，本发明提供了如下技术方案：一种 二氨异嗯挫嘟化合物的制备方法，其是将底物朽、硝酸银和氣化剂混合，抽真空然后在反应 体系中充入氮气，随后加入水和氯化苯的混合溶剂，加热反应混合物至85°C，TLC跟踪反应 至底物消耗完全，恢复至室溫，乙酸乙醋萃取反应混合物，合并有机相，无水硫酸钢干燥，过 滤，浓缩，随后柱层析分离纯化即可得目标产物。
[0012] 作为本发明所述二氨异嗯挫嘟化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述底 物月亏的化学结构简式为：
[0013]
[0014] 其中，其中，Ri为芳基；R2和R3为烷基或氨原子；R4为烷基或氨原子；Rs为氨原子、 烷基或芳基。
[0015] 作为本发明所述二氨异嗯挫嘟化合物的制备方法的一种优选方案，其中：所述水 和氯化苯的混合溶剂体积比为1:1。
[0016] 本发明再一个目的是提供一种具有组蛋白去乙酷化酶抑制活性的二氨异嗯挫嘟 化合物在抗肿瘤活性领域的应用。
[0017] 本发明所合成的5-氣甲基二氨异嗯挫嘟类化合物对组蛋白去乙酷化酶具有一定 抑制效果，具有潜在的抗肿瘤活性。
【具体实施方式】
[0018] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合【具体实施方式】 做详细的说明。
[0019] 在下面的描述中阐述了很多具体细节W便于充分理解本发明，但是本发明还可W 采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可W在不违背本发明内涵的 情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0020] 本发明的反应原理为：
[0021]
[0022] 具体的，将底物朽 1 (0. 15mmol，1.Oequiv)、硝酸银 〇). 03mmol，0. 2equiv)和 SelectfluoHO. 3mmol,2.Oequiv)置于25血反应瓶中；抽空-充氮气，重复S次，随后加入 溶剂化Cl-HzO(3mL，v/v= 1:1)。油浴加热反应混合物至85°C，TLC跟踪反应至底物消耗完 全。恢复至室溫，乙酸乙醋萃取反应混合物（3X15mL)，合并有机相，无水硫酸钢干燥，过滤， 浓缩，随后柱层析分离纯化即可得目标产物2。
[0023] 其中，所述的目标产物2,其化合物结构表征为：
[0024] 2a:：yellow oil; 'H NMR (400 MHz, CDCI3) S 7.73 - 7,58(m,2H), 7.45 ^ ?JS如，3H)，5.化_ 4.媳如，化)，4.疏_ 455扣，IH)，斗.巧-4,佛細，1H). 3.45 (d4/= 16.6, 11.1m,IH), 3.27 (dd,/ = 16.7, 7.4 Hz. IH); NMR (100
MHz，CDCl3)5l55.75，129.82，128.65，128.29，126.26,82.41(d，JcF = 174.細z)，78. 29(d，JcF= 20. 3Hz)，35.64(d，JcF= 6. 2Hz);叩醒R(376MHz，CDCl3) 5 -228. 58 --233. 20(m, 1巧；IR(thin film,邸r) : V (cmi)2952, 1147, 1357,690 ;HRMS[CI] calcd for Ci〇Hi〇FNO[M+H]+180. 0825, found 180. 0823. 阳0巧]
2b: while solid, m.p. 88-90 T; 'H NMR (400MHz.CDC!^) 6 7.68 -7.55 (m，2H;' 6.97 - 6.86 (m，2H). 5.01 - 4.84 (m, !H、4.65 - 4.53 (m, IH)，4"S2 4.42 (m，1F;)，3.84 (s，3H)，3.43 (dd，- 16.6, 1 i .0 Hz、1H), 3.25(dd，J = 16.6,7.3Hz，lH);"C NMR(100MHz，CDCl3)5l61.20，155.85，128.28，121. 62,114. 16,82. 98 (d，JcF= 174. 5Hz), 78. 51 (d，J CF= 20. 2Hz), 55. 36,36.：M(d，J CF = 6. 2Hz);叩匪R(376MHz，CDCl3) 5 -228. 2S--232. 13(m，l巧；IR(thin film,邸r): V ( cm 1)2922, 1603, 1245, 1111，821 ;HRMS [Cl] calcd for CiiHcFN〇2[M+田+210. 0930, found 210. 0934.
[0026]
2e: ydlow oil; 'H NMR (400 MHz, CDG]) 6 8.%化,,/ = 8.6 Hz, ! H), 7.% -7名6 (m. 2H), 7.65 - 7.44 (m，4H)，5.06 - 4.91 (m，IH), 4.巧-4.(，3 (m, IH)，4. 61 - 4. 48 (m, IH)，3.68(dd, J = 16.6, 11. OHz, IH)，3. 49 (dd, J = 16.6, 7. 2Hz, IH);口C NMR(100 MHz, CDCI3) 5 156. 30, 133. 50, 130. 54, 130. 14, 128. 09, 127. 25, 127. 15, 126. 50 ，125. 98, 125. 70, 124. 26, 82. 51 (d, Jc F= 175. OHz)，77. 16 (d, J c F= 20. 3Hz)，38. 70 (d, J c F =6. OHz);叩醒R(376 MHz，CDCl3) 5 -230. 00 --232. 84(m，l巧；IR(thin film,邸r): V kmi)2922, 1509, 1057,799,638 ;HRMS[CI]calcd for CmHi2FN0[M+H]+230.0981, found 230. 0991.
[0027]
2d: while solid, m.p. 150-152 T; 'H NMR (400 MHz, CDCl.；) 6 7.82 7 71 (m. 2H), 7.71 - 7.59 (m. 4H), 7.54 - 7.37 (m. 3H), 5.08 - 4,93 (ni, IH), 4. 69 - 4. 57(m, 1H)，4. 56 - 4. 46(m, IH), 3. 51(dd, J = 16.6, 11. OHz, IH), 3. 33(dd, J =16. 6,7.4Hz，lH);Uc NMRQOO MHz，CDCl3)5l55.96，143.05，140. 11,128. 93,1 27. 98, 127. 89, 127. 41，127. 22, 127. 08, 82. 85 (d, Jc F= 174. 9Hz), 78. 78(d, J c F = 20. 4Hz)，36. 23(d，JcF=6. OHz) ; "F NMR(376 MHz'CDCls) 5 -227. 61 --2：M. 17(m，l巧；IR (thin film, KBr) : V (cm 1) 2946, 1489, 1019, 879, 763 ;HRMS [Cl] calcd for Ci6HmFN0[M+田+256. 1138, found 256. 1142. 2e: while solid, m.p.52-54T;'HMMR(400MHz, CDCl：,) 67.56(d,J =8.2Hz，2H)，7.21(d, J = 7.9 Hz, 2H)，5.03 - 4.87(m, 1H)，4.64 _ 4.53(m，
[0028]
1H), 4.53 - 4.41 (m, 1 H)，3.44〇.ki,./ =W'7,I i.0H>% 1H)，3.26 (山i，./ =16. 7, 7. 4Hz, IH), 2. 38(s, 3H) ;1化匪R(l〇〇MHz,CDCI3)5 156. 18, 140. 60, 129. 47, 1 26. 70, 126. 29, 82. 89 (d,JcF= 174. 7Hz)，78. 55 (d,JcF= 20. 4Hz)，36. 32 (d,JcF= 6.0化），21.46;叩醒尺（3761化，〔0(：13) 5 -228.23 --232.13 (111，1巧；11?(地111門1111，邸'） :V(cmi)2920，1409，1008,896,813;HRMS[CI]calcdforC"Hi2FN0[M+H]+194.0981，found194. 0986.
[0029]
21": ydh)、v oil; 'H NM艮（400 MHz, CDCI:;) 6 7.75 - 7.69 (ni. IH), 7'4'2 - 7J5 (m,lH)，7.00-6.91(m，2H).4'98-4.83(m，！H)，4.63 - 4.52(m，！H)，4.5! - 4.41(化1出，3.85 (s，3H、)，3.57 (dd./= 17.5, iO.9 Hz, IH)，3 J6(dd，,/= 17.5， 7. 4Hz,IH);"C醒R(100MHz,CDCI3)5 157. 57, 155.88, 131. 52, 129. 49, 120.86, 118. 3 0, 111. 42, 83. 08 (d,JcF= 174. 3Hz)，78. 67 (d,JcF= 20. 3Hz)，55. 50, 38. 85 (d,JcF= 6. OHz) ;"F匪R(376MHz，CDCl3) 5 -227. 61 --232. 13 (m，l巧；IR(thin film,邸r): V ( cm 1)2946, 1519, 1248, 1016, 753 ;HRMS[Cn]calcd for CiiHcFN〇2[M+Hr210. 0930, found 210. 0926.
[0030]
2g; ycliem solid，m.p.48-5(V>C; Ih NMR (400 MHz, CDCh)67.73-7.60(m,2H), 7.15 - 7.04{m,2H), 5.04 - 4.89(m,,IH), 4.66 - 4.55(m. IH), 4. 55 - 4. 42(m, IH)，3. 44 (dd,J= 16.6, 11.IHz,IH)，3. 27 (dd,J = 16. 7, 7. 4Hz, IH); 1化NMR(100MHz，CDCl3)5l63.87 (d，JcF= 251.0Hz)，15