一种酸酐与β-叠氮二硫化物简捷合成噻唑的新方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种以酸酐为底物，简便合成噻唑化合物的新方法，属于有机化学技 术范畴。
【背景技术】
[0002] 噻唑是一类重要的五元杂环化合物，并在人们的日常生活中也发挥着越来越重要 的作用。唑及其衍生物在多聚物、杀虫剂、光核酸酶、药物合成、液晶材料、抗氧化剂、荧光染 料等领域都有着广泛的应用（J.SulfurChem. 2005,26,429-449.)。毫不夸张的说，这类化 合物正悄然改变着人们的生产、生活。
[0003] 正是鉴于噻唑类化合物广阔的应用前景，对噻唑类化合物的合成、应用研究工作 一直没有间断过。尤其是对发展高效、简洁、安全地噻唑啉和噻唑合成新方法的研究，一直 都是科学界研究的热点。诸多已有的噻唑合成方法，虽然已经取得了许多有益的成果，但高 效、简便、绿色、大规模高效制备噻唑类化合物的方法仍然紧缺。
[0004] 目前对于噻唑的合成大致可分为以下三条途径：1.通过使用氧化试剂分步法，将 噻唑啉或噻唑烷氧化合成噻唑的方法，也是一种构建噻唑的常用策略；2.通过Hantzsch反 应来构建噻唑环的方法，仍然是有机化学家们的最普遍地选择，经过一个多世纪的摸索，该 方法已经日臻完善，可靠成熟；3.近年来，使用Ugi反应等多组分反应制备噻唑的新方法， 也得到了深入的研究和发展。
[0005] 1、从噻唑烷、噻唑啉底物氧化制备
[0006] 噻唑烷和噻唑啉是与噻唑结构极为类似的五元杂环类化合物，它们通常被认为是 噻唑化合物的的前体。
[0007] 1981年，Badr小组利用溴代丁二酰亚胺和过氧苯甲酰将噻唑烷氧化得到噻唑 (Bull.Chem.Soc.Jpn. 1981, 54, 1844-1847.) 〇
[0008]
[0009] 2011年，Reginatio小组利用活化二氧化锰将噻唑烷氧化得到噻唑 (Tetrahedron2011, 67, 267-274.)〇
[0010]
[0011] 2010年，我国姚和军小组报道了一种使用氧气氧化噻唑啉生成噻唑的新方法学 (TetrahedronLett. 2010, 51, 1751-1753.)〇
[0012]
[0013] 1997年，Williams小组利用BrCCl3/DBU，在冰水浴条件下，完成了噻唑啉到噻唑化 合物的合成（TetrahedronLett. 1997, 38, 331-334.)。
[0014]
[0015] 2、Hantzsch反应合成噻唑
[0016] 1888年，研究发硫代酰胺类化合物（硫脲）与α-卤代羰基化合物（溴代丙酮酸 乙酯）在酸催化下，可以高产率的生成噻唑（LiebigsAnn.Chem. 1888, 249, 31-33.)。
[0017]
[0018] 该方法目前为止，仍是噻唑合成最著名的方法之一。
[0019] 3、Ugi反应等多组分反应制备噻唑
[0020] 2000年，Domling小组通过多组分Ugi反应完成了噻唑化合物的合成 (TetrahedronLett. 2002, 43, 6897-6901.)〇
[0021]
[0022] 我们组也曾报道过一种一锅法合成噻唑的新方法（专利号：201410113814. 6)
【发明内容】
[0024] 本发明的目的是针对已有噻唑合成方法底物制备繁琐、步骤冗长等缺点，首次以 酸酐为底物，简捷高效地完成噻唑化合物的化学合成。
[0025] 本发明涉及一种以酸酐为底物，一锅法高效制备噻唑化合物的新方法，属于有机 化学技术范畴。如通式I所示，酸酐底物在有机碱和有机膦试剂的作用下，与β_叠氮二硫 化物反应，简便、高效地合成了目标噻唑化合物。
[0026] 本发明的有益效果：首次采用酸酐底物合成噻唑，且步骤简短、操作简单，有效避 免了多步反应所需的繁琐后处理过程。无需加入昂贵的偶联试剂，可以有效节约合成成本。 采用稳定的二硫化物代替多步反应所需的硫醇化合物，直接利用廉价易得的羧酸作为反应 底物，显著提高了合成效率。反应在较温和的条件下即可进行，且对多种底物有良好的适用 性。
【具体实施方式】：
[0027] (1)
[0029] 步骤一：取25ml烧瓶，避光的条件下，加入β -叠氮二硫化物200mg并用15ml四 氢呋喃溶解。
[0030] 步骤二：向体系中缓慢加入乙酸酐240mg和三乙胺300mg,并继续搅拌半小时。
[0031] 步骤三：向体系中加入276mg三丁基膦，维持常温反应1小时。
[0032] 步骤四：接着向体系中加入1. 2g三苯基膦，并加热至回流并维持8小时。
[0033] 步骤五：冰水浴冷却至0°C，缓慢向体系中加入活化二氧化锰1. 2g并继续回流反 应1小时。后处理：冰水条件下，向体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭反应并搅拌0. 5小时， 乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗后，用分液漏斗分出有机相，有机相经无水硫酸钠干燥 后，减压蒸干，得到黄色油状物，硅胶柱分离（乙酸乙酯/石油醚=1:3)后得到白色固体 136mg(产率为 70 % )，核磁确认为目标噻唑产物1HNMR(400MHz) :δ2. 77 (s，3H)，3. 94 (s，3 Η), 8. 05 (s, 1H) ；13CNMR(lOOMHz)δ19. 3, 52. 4, 127. 4, 146. 5, 161. 8, 166. 9〇
【主权项】
1. 本发明提供了一种直接以酸酐和β-叠氮二硫化物为底物，通过一锅法多步法合成 噻唑化合物的新方法。如通式I所示，此方法以廉价易得的酸酐为底物，操作简便，经济实 惠，在无需使用偶联试剂的条件下，仅在有机膦试剂和有机碱的存在下，完成噻唑化合物的 合成，且该方法具有良好的底物适用性和拓展性。将酸酐底物与β -叠氮二硫化物溶解在有机溶剂中，向反应体系中加入有机碱和三丁 基膦和三苯基膦，在加热回流的条件下，通过分子内Staudinger-Aza-Wittig反应,完成五 元噻唑啉中间产物的合成，最后通过加入氧化试剂，一锅法完成噻唑化合物的简便、高效合 成。 通式I中： 氏可为 CH3, 0CH3, 0CH2CH3, OC (CH3) 3, N (CH3) 2, N (CH2CH3) 2, NCH3 (0CH3)，或其它基团。 R2 可为 CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5Hn，C6H13, C0CH3, C6H5, CH(CH3)2, -CH2-，2-C4H3S，2-C4H 30, m-c H3-C6H4, CH2 (CH2) 4C (CH3) 3, CH2C (CH3) 3, m- (N (CH3) 2) C6H4, P-CH3-C6H4 或其它基团。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，噻唑合成的反应条件为：有机膦试剂，碱， 氧化试剂，有机溶剂。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度在_20°C -100°C之间。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间在5分钟-200小时之间。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应溶剂可以为乙酸乙酯、乙醚、叔丁 基甲基醚、正丁醚、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、甲苯、吡啶、苯。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，有机碱试剂可以为吡啶、三乙胺、三甲胺、 四甲基乙二胺、1-羟基苯并三唑、喹啉、咪唑、4-二甲氨基吡啶、二异丙基乙基胺、1，8-二氮 杂双环[5. 4. 0] -|^一碳-7-烯等，优选4-二甲氨基批陡。7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，氧化试剂可以为高锰酸钾、CuBr/ Cu(0Ac)2/t-Bu00C0Ph、DBU/NIS、DBU/BrCCl3,活化二氧化锰、Ni0 2、2, 3-二氯-5, 6-二氰 基-1，4-苯醌、NaH/DBU、氧气等。
【专利摘要】本发明提供了一种直接以酸酐与β-叠氮二硫化物为底物，在中性有机膦、有机碱试剂和氧化试剂的共同作用下，一锅法高效合成噻唑化合物的新方法。如通式I所示，本方法操作简单、经济，以市场有售的酸酐为底物、在温和的碱性条件下，无需加入任何偶联试剂即可方便地完成了噻唑化合物的合成。
【IPC分类】C07D277/56
【公开号】CN105272935
【申请号】CN201410341512
【发明人】刘义, 刘军, 杜宇国
【申请人】中国科学院生态环境研究中心
【公开日】2016年1月27日
【申请日】2014年7月17日