或环戊醇等来制备中间体I，最后经核磁检测，所制得的中间体I为：1H-NMR(300MHz， CDC13) :δ1.42-1. 73 (m，5H) 2.76-2. 67(ABsystem，m，2H，），3.31-3. 23(ABsystem，m，2H)， 4. 40(m，1H)，3. 70(s，1H)。
[0100] (2)将从步骤⑴获得的中间体I，在S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的15重量倍的乙 醇中，加入〇. 5倍重量的10%钼碳催化剂，搅拌冷却，通入氢气60°C还原反应10小时，所述 中间体II与溶剂的重量比为1 : 15,然后收集获得中间体II，同时以上溶剂还采用了甲 醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF或DMS0等来制备中间体II，最后经核磁检测，所制得的中间体 II为：1H-NMR(300MHz，D20) :δ1.30 (m，3H) ,2.76-2· 67(ABsystem,m，2H，），3.31-3. 23(AB system,m, 2H), 4. 12 (m, 2H), 4. 40 (m, 1H), 4. 70 (bs, 3H). 〇
[0101] (3)将从步骤⑵获得的中间体II，在S-4-氯-3-羟基丁酸乙酯的15重量倍的乙 醇中，搅拌冷却，滴加溴乙酸正丁酯60°C缩合反应10小时，所述中间体I与卤代乙酸酯的摩 尔比为1 : 1.5,然后收集获得中间体III，同时以上溶剂还采用了甲醇、异丙醇、四氢呋喃、 DMF或DMS0等来制备中间体III，最后经核磁检测，所制得的中间体II为：1H-NMR(300MHz， D20) :δ〇· 96 (t，3H)，1. 30-1. 33 (m，5H)，1. 57 (m，2H)，2. 28-2. 53 (m，2H)，2. 58-2. 83 (m， 2H) 3. 51 (s，2H)，4. 08-4. 12 (m，5H) ·。
[0102] (4)将步骤（3)得到的中间体III，溶解于乙酸乙酯中，所述中间体III与乙酸 乙酯的摩尔比为1 : 12,升温至85°C下进行关环反应6.5小时，获得含有中间体IV的溶 液，然后从含有中间体IV的溶液中收集得到中间体IV，所述的溶剂还采用了为乙醇、叔 丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸丁酯或丁酸乙酯，最后经核磁检测，所制得的中间体IV为： lH-NMR(300MHz，CDC13)δ〇· 96(t，3H) 1. 33(m，2H)，1. 57(m，2H)2. 38(dd，1H)，2. 69(dd，1H)， 3. 34 (dd，1H)，3. 77 (dd，1H)，3. 93 (d，1H)，4. 18 (d，1H)，4. 19 (q，2H)，4. 30 (bs，1H)，4. 50 (m， 1H). 〇
[0103] (5)将步骤（4)获得的中间体IV加入浓氨水中，室温搅拌进行氨解反应15小时， 所述中间体IV:氨的摩尔比为中间体IV:氨=1 : 13,以氨气甲醇溶液中的氨计；反应 完全浓缩去除水和氨，采用丙酮纯化，结晶得到产物（S)-奥拉西坦粗品。将粗品溶解于水 中，加热溶解，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量 2~3倍时停止浓缩，0~5°C低温冷却结晶，获得产物（S)-奥拉西坦。HPLC测定其纯度 为99. 9%，算得收率为38%，经核磁检测，所得左旋奥拉西坦为：lH-NMR(300MHz，DMS0-d6) δ2· 10 (d，1H)，2· 57 (dd，1H)，3· 69 (d，1H)，3· 88 (d，1H)，4· 10 (d，1H)，4· 31 (m，1H)，5· 25 (s， 1H)，7. 13 (s，1H)，7. 33 (s，1H) ·旋光值：-37. 2〇
[0104] 实施例4-13 :按下表的步骤及参数进行，其他的与实施例1相同。
[0105] 步骤1 表1
[0124] 结论：利用本发明专利设计的路线可以较为简便的获得目标产物左旋奥拉西坦， 并且整个路线没有繁琐的柱色谱分离纯化过程，适合工业化生产，总收率：38% -43%。得 到的产物经液相色谱检验，纯度达到99. 9%，异构体比例小于0. 2%。
【主权项】
1. 一种（S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：反应通式如下，(1) 以（S)-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，得到中间体I; (2) 将中间体I进行还原反应获得中间体II ; (3) 将中间体II与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体III ; (4) 将中间体III进行关环反应得到中间体IV ; (5) 将中间体IV进行氨解反应，得到目标产物（S)-奥拉西坦。2. 如权利要求1所述（S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述R1为C1-C6的烷 基、苯基或苄基；R2为C1-C6的烷基、苯基或苄基。3. 如权利要求2所述（S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述C1-C6的烷基为甲 基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基。4. 如权利要求1所述（S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述步骤（1)叠氮化反 应使用的叠氮化试剂为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾、叠氮化钙、叠氮化钡中的一种或几 种混合。5. 如权利要求1-4任一项所述（S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述步骤（2) 的还原反应为硼氢化物或氢气还原中的一种。6. 如权利要求5所述（S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述氢气还原的催化剂 为金属催化剂；所述金属催化剂为钯、铑、钼中的一种或多种组合。7. 如权利要求1-6任一项所述（S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述卤代乙酸 酯为氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。8. 如权利要求7所述（S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述氯代乙酸酯为氯乙 酸乙酯；所述溴代乙酸酯为溴乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴 乙酸苄酯。9. 如权利要求1-8任一项所述（S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述步骤（3) 在碱性条件下缩合反应，所述碱选自吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠中的一 种或几种组合。10. 如权利要求1-8任一项所述（S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：所述步骤（1) 中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、环己醇、环戊醇、DMF、DMSO 中的一种或几种混合；所述叠氮化试剂与4-氯-3-羟基丁酸酯的摩尔比为：4_氯-3-羟基 丁酸酯：叠氮化试剂=1 : 1~2. 5。11. 如权利要求1-9任一项所述（S)-奥拉西坦的合成方法，其特征在于：中间体II与 卤代乙酸酯的摩尔比为：1 : 1~3,中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1 : 2~3。12. 如权利要求1或5任一项所述（S)-奥拉西坦的合成方法，其特征在于：所述金属 催化剂与S-4-氯-3-羟基丁酸酯的重量比为：S-4-氯基-3-羟基丁酸酯：金属催化剂= 1 : 0· 1 ~0· 5〇13. 如权利要求1-9任一项所述（S)-奥拉西坦的合成方法，其特征在于：所述中间体 III与溶剂的摩尔比为1 : 10~30,所述的溶剂选自乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸 乙酯、乙酸丁酯或丁酸乙酯中的一种或几种组合。
【专利摘要】一种(S)-奥拉西坦的制备方法，包括如下步骤：(1)以S-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，与叠氮化试剂进行叠氮化反应，得到中间体I；(2)将中间体I进行还原反应，获得中间体II；(2)将中间体II与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体Ⅲ；(3)将中间体Ⅲ进行关环反应得到中间体IV；(4)将中间体IV进行氨解反应，得到目标产物(S)-奥拉西坦。本发明至少可获得38%以上较理想收率的(S)-奥拉西坦产物，开辟了一条新的(S)-奥拉西坦合成路线。
【IPC分类】C07D207/273
【公开号】CN105330581
【申请号】CN201410386373
【发明人】袁华杰, 代丽萍, 谢玲玲, 叶雷
【申请人】重庆东泽医药科技发展有限公司
【公开日】2016年2月17日
【申请日】2014年8月7日