作为alx受体激动剂的经二氟乙基-噁唑取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物的制作方法
【专利说明】作为ALX受体激动剂的经二氣乙基-腰畦取代的桥联螺
[2. 4]庚烧衍生物
[0001] 本发明是关于式（I)的经二氣乙基-嗯挫取代的桥联螺[2. 4]庚烧衍生物及其作 为医药的用途。本发明亦是关于相关方面，包含制备该等化合物的过程、含有一或多种式
[1] 化合物的医药组合物及其尤其作为ALX受体（ALXR)激动剂的用途。
[0002] ALXR(别名为脂氧素A4受体、FP化1、FPR2 ;在W02003/082314中掲示为核巧酸序 列SEQIDN0:1及氨基酸序列SEQIDN0:2)是G蛋白偶联受体家族的成员。发现ALXR 响应于高浓度的甲酯基-蛋氨酸-亮氨酷-苯丙氨酸肤而调节巧动员。另外，发现脂质 代谢物脂氧素A4(LXA4)及其类似物W高亲和力结合ALXR并增加ALXR转染细胞中的花 生四締酸生产及G蛋白活化（Qiiang等人，Pharmacol.Rev. ,2006, 58, 463-487)。已在 各种动物疾病模型中评估LXA4的效应；且显示LXA4具有强力抗发炎性及促发炎消退活 性。LXA4或衍生物或稳定类似物显示活体内活性的疾病模型是（例如）皮肤发炎、背侧 气袋、缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、系膜增殖性肾炎、肋膜炎、哮喘、囊性纤维化、败 血病、角膜损伤、血管生成、牙周炎、角叉菜胶诱导的痛觉过敏及移植物抗宿主疾病（Gv皿） (Schw油及Serhan,QirrentOpinioninPharmacology, 2006, 414-420)。脂氧素A4 抑 制人类纤维母细胞样滑膜细胞中的比-6表现（Sodin-Se皿1等人，IntJImmunopathol 化armacol(2004) 17:15-25)且稳定FPR2激动剂BMklll减小胶原诱导的关节炎的严重 程度狂hang等人，（2008)InflammRes57:157-162)，从而显示可使用FPR2激动剂来治疗 类风湿性关节炎。在使用稳定脂氧素A4治疗时，患有急性肺损伤（ALI)的小鼠展示减小 的肺发炎（Jin等人，（2007)AnesthAnalgl04:369-377)。已阐述在严重哮喘中具有较低 脂氧素A4 含量（CeUk等人，（2007)ClinExpAllergy37:1494-1501;Planaguma等人， (2008)AmJRespirCritCareMedl78:574-582)及藉由稳定脂氧素A4类似物来改良动 物模型中的哮喘反应化evy等人，（2002)化tMed8:1018-1023;Levy等人，（2007)FA沈B J21:3877-3884)。在囊性纤维化中展示，在囊性纤维化患者的肺中及疾病动物模型中肺脂 氧素A4的含量皆有所降低化a巧等人，（2004)化tImmunol5:388-392);使用稳定脂氧素 类似物进行治疗会改良患病肺内的发炎性细胞累积并减小相同动物中的体重损失化arp 等人，（2004)化tImmunol5:388-392)。使用脂氧素A4进行局部治疗会增加再上皮化并 降低干角膜表面的发炎（Gronert, (200?5)ProstaglandinsLeukotEssentFattyAcids 73:221-229;Groned等人，（2005)JBiolChem280:15267-15278)，从而显示可使用FPR2 激动剂来治疗干燥性角膜结膜炎。经口施用与脂氧素A4类似物会减小发炎性肠病小鼠 模型中的结肠炎的严重程度（Gewirtz等人，（2002化icosanoidsandotherBioactive LipidsinCancer,Inflammation,andRadiationInjury,KluwerAcademic/Plenum Publishers, 229-236)。
[0003] ALXR亦鉴别为各种肤（包含普里昂蛋白的片段、衍生自人类免疫缺陷病毒 (HIV)-lw菌株的甜120的肤及淀粉样蛋白-βl-42(Ab42))的功能受体（综述可参见Le 等人，ProteinPeptLett. ,2007, 14, 846-853)，且已证实W若干重要方式参与阿兹海默氏 病（Alzheimer'sDisease，AD)的发病机制（Yazawa等人，FA沈BJ.，2001，15, 2454-2462)。 ALXR在巨隧细胞及小神经胶质细胞上的活化会引发增加定向细胞迁移、吞隧作用及介质 释放的G蛋白介导的信号传导级联。该等事件可负责将单核细胞募集至Ab42过度产生并 累积的AD脑的患病区域中的老年斑附近。尽管白血球在组织损伤位点处的累积可视为旨 在清除毒性试剂的先天宿主反应，但经活化单核吞隧细胞亦释放各种可对神经元有毒的 物质（例如过氧化物阴离子）。因此，ALXR可介导通过AD脑中的Ab42诱发的促发炎反 应并加重疾病进展。另外，humanin是ALXR的高亲和力配体且在阿兹海默氏病模型中具 有神经保护性（Mamiya等人，（2001)BrJI%armacoll：M: 1597-1599;Ying等人，（2004)J Immunol172:7078-7085;Miao等人，（2008)化u;ropeptides42:557-567)。
[0004] ALXR激动剂的生物性质包含但不限于单核球/巨隧细胞/小神经胶质细胞/树突 状细胞迁移/活化、嗜中性球迁移/活化、淋己球活化、增殖及分化的调控、发炎调控、细胞 因子产生及/或释放的调控、促发炎介质产生及/或释放的调控、免疫反应调控。
[0005] 本发明提供经二氣乙基-嗯挫取代的桥联螺[2.4]庚烧衍生物，其是人类ALX 受体的非肤激动剂。对人类ALX受体具有激动活性的其他桥联螺[2.4]庚烧衍生物披露 于W0 2010/1:34014、W02011/163502、W02012/066488、W02013/009543、W02013/171694 及 W02013/171687中。不同的桥联螺[2. 4]庚烧衍生物已披露于W095/02587中。该等化合物 可用于预防或治疗对ALX受体调节具有反应的疾病，例如发炎性疾病、阻塞性气道疾病、过 敏性病状、HIV介导的逆转录病毒感染、屯、血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、普里昂蛋白 介导的疾病及淀粉样蛋白介导的病症（尤其阿兹海默氏病）；此外，其可用于预防或治疗自 体免疫疾病且用于调节免疫反应（尤其通过接种疫苗诱发的那些）。
[0006] 下文呈现本发明的各种实施例：
[0007] 1)本发明是关于式讯化合物：
[0008]
[0009] 其中赃晚环处的取代基是呈反式配置；
[0010] 及该等化合物的盐（尤其医药上可接受的盐）。
[0011] 为避免任何疑惑，实施例1)的式（I)化合物的构型应使得桥联螺巧.4]庚烧部分 处的两个酷胺取代基是呈反式配置且环丙基部分相对邻近经赃晚取代的酷胺（外向位）。
[0012] 为避免任何疑惑，类似于下列实例来命名式（I)化合物：
[0013] W下结构的纯立体异构体：
[0014]
[001引命名为
[0016] (IS, 2R, 3R, 4R)-妒-((4- (1, 1-二氣乙基）嗯挫-2-基）甲基）-妒-((3S, 4S) -3-氣 赃晚-4-基）螺[双环[2. 2. 1]庚烧-7,Γ-环丙烷]-2, 3-二甲酯胺。
[0017] 实施例1)的式（I)化合物可含有一或多个立体异构或不对称中屯、，例如一或多个 不对称碳原子。除非另外指示，否则双键处的取代基可W狂)-构型或巧)-构型存在。因 此，式（I)化合物可W立体异构体的混合物或优选地W纯立体异构体形式存在。可W本领 域技术人员所公知的方式分离立体异构体的混合物。
[0018] 2)本发明的优选实施例是关于实施例1)的式（I)化合物，其亦是式（IsTi)化合 物：
[0019]
[0020] 其中赃晚环处的取代基是呈反式配置；
[0021] 及该等化合物的盐（尤其医药上可接受的盐）。
[002引扣如实施例1)中所定义的优选式讯化合物是：
[0023] (1S，2R，3R，4R)-N2-((4-(1，1-二氣乙基）嗯挫-2-基）甲基）-妒-((35,45)-3-氣 赃晚-4-基）螺[双环[2. 2. 1]庚烧-7,Γ-环丙烷]-2, 3-二甲酯胺；
[0024] 或该化合物的盐（尤其医药上可接受的盐）。
[002引 4)如实施例1)中所定义的另一优选式（I)化合物是：
[0026] (1S，2R，3R，4R)-N2-((4-(1，1-二氣乙基）嗯挫-2-基）甲基）-妒-((3氏4时-3-氣 赃晚-4-基）螺[双环[2. 2. 1]庚烧-7,Γ-环丙烷]-2, 3-二甲酯胺；
[0027] 或该化合物的盐（尤其医药上可接受的盐）。
[0028] 本发明亦包含经同位素标记、尤其2H(気）标记的式（I)化合物，该等化合物与式 (I)化合物相同，只是一或多个原子各自由具有相同原子数但具有与在自然界中通常发现 的原子量不同的原子量的原子代替。经同位素标记、尤其经 2H(気）标记的式（I)化合物及 其盐属本发明范围内。用较重同位素2H(気）取代氨可使得代谢稳定性提高，从而使得（例 如）活体内半衰期延长或剂量要求降低，或可使得对细胞色素P450酶的抑制降低，从而使 得（例如）安全特征有所改良。在本发明的一实施例中，式（I)化合物未经同位素标记，或 其仅经一或多个気原子标记。在一子实施例中，式（I)化合物完全未经经同位素标记。可 W与下文中所阐述方法类似的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来 制备经同位素标记的式（I)化合物。
[0029] 术语"医药上可接受的盐"是指保留标的化合物的期望生物活性并展现最小不期 望毒理学效应的盐。该等盐包含无机或有机酸及/或碱加成盐，具体取决于在标的化合物 中存在的碱性及/或酸性基团。关于参考文献，例如参见"Han化ookof化armaceutical Salts.Properties,SelectionandUse. " ,P.HeinrichStahl,CamilleG.Wermuth(编 辑），Wiley-VCH, 2008 及"PharmaceuticalSaltsandC〇-c;rystals",JohanWouters及 Luc如紅?(编辑），RSCPublishing, 2012。
[0030] 在化合物、盐、医药组合物、疾病及诸如此类是W复数形式使用时，此亦欲指单一 化合物、盐、医药组合物、疾病或诸如此类。
[0031] 实施例1)至4)中任一项的式（I)化合物或其医药上可接受的盐适于用作医药。 特定而言，式（I)化合物调节ALX受体，亦即其用作ALX受体激动剂，且可用于预防或治疗 对ALX受体活化具有反应的疾病，例如发炎性疾病、阻塞性气道疾病、过敏性病状、HIV介导 的逆转录病毒感染、屯、血管病症、神经发炎、神经病症、疼痛、普里昂蛋白介导的疾病、白血 病及淀粉样蛋白介导的病症（尤其阿兹海默氏病）；此外，其可用于调节免疫反应（尤其是 通过接种疫苗诱发的那些）。
[0032] 具体而言，实施例1)至4)中任一项的式（I)化合物或其医药上可接受的盐适于 预防或治疗选自发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏性病状中的疾病。
[0033] 发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏性病状包含但不限于下列疾病及病症群中的 一者、若干者或全部：
[0034] 1)急性肺损伤（AU);成人/急性呼吸窘迫综合征（ARD巧；慢性阻塞性肺、气道或 肺部疾病（C0PDX0AD或COLD),包含慢性支气管炎或与其有关的呼吸困难；肺气肿；W及随 其他药物疗法、尤其其他吸入药物疗法发生的气道超敏反应加剧。尤其而言，发炎性疾病、 阻塞性气道疾病及过敏性病状包含C0PD、C0AD及COLD。
[0035] 2)其他发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏性病状包含任何类型或起源的支气管 炎。
[0036] 3)其他发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏性病状包含任何类型或起源的支气管 扩张症及肺尘症。
[0037] 4)其他发炎性疾病、阻塞性气道疾病及过敏性病状，包含任何类型或起源的哮喘， 包含内源性（非过敏）哮喘及外源性（过敏）哮喘、轻度哮喘、中等哮喘、严重哮喘、支气管 炎性哮喘、运动诱导的哮喘、职业性哮喘及在细菌感染后诱导的哮喘。
[003引 W在另一实施例中，实施例1)至4)中任一项的式（I)化合物或其医药上可接受 的盐尤其适于预防或治疗发炎性疾病。发炎性疾病包含疾病及病症的下列群中的一者、若 干者或全部：
[0039] 5a)具体而言，发炎性疾病是指嗜中性球相关病症、尤其嗜中性球相关气道病症 (包含超嗜中性球增多症），此乃因其影响气道及/或肺。其他嗜中性球相关病症亦包含牙 銀炎、牙