酞嗪衍生物的制作方法

酞嗪衍生物的制作方法
【专利说明】駄睫衍生物
[000。 发明背景 本发明的目的在于发现具有有价值性质的新颖化合物，特别是可用于制备药物的那些 化合物。
[0002] 本发明设及抑制端错聚合酶灯ankyrase,TANK)和聚（ADP-核糖）聚合酶PARP-1 的活性的哇挫酬衍生物。因此本发明的化合物可用于治疗疾病例如癌症、多发性硬化、屯、血 管疾病、中枢神经系统损伤和不同形式的炎症。本发明还提供用于制备运些化合物的方法、 包含运些化合物的药物组合物和利用包含运些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。
[0003] 核酶聚（ADP-核糖）聚合酶-1 (PARP-1)是PARP酶家族的成员。该不断增加的酶 家族由下列组成：PARP例如PARP-1、PARP-2、PARP-3和Vault-PARP;和端错聚合酶灯ANK) 例如TANK-1和TANK-2。PARP还称为聚（腺巧5' -二憐酸-核糖）聚合酶或PARS(聚 (ADP-核糖）合成酶）。
[0004] 对于有丝分裂纺键体-相关的聚（ADP-核糖）的聚合，TANK-1似乎是必需的。 TANK-1的聚（ADP-核糖）化活性对于纺键体两极性的准确形成和维持可能是至关重要的。 此外，TANK-1的PARP活性已证明对于分裂后期之前的正常端粒分离而言是必需的。端错 聚合酶PARP活性的干扰导致有丝分裂异常，运引起可能由于纺键体检查点激活所致的瞬 时细胞周期停止，接着细胞死亡。端错聚合酶的抑制因此预期对增殖肿瘤细胞具有细胞毒 素作用（W0 2008/107478)。
[0005]在临床癌症研究中，PARP抑制剂由M.Rouleau等在Na1:ureReviews,Volume10, 293-301中描述（表2,第298页）。
[0006]根据Horvath和Sz油o0;rugNewsPerspect20 (3),April2007, 171-181)的 综述，最近的研究证实，PARP抑制剂提高癌症细胞死亡，主要是由于它们在各种水平上干扰 DNA修复。更近的研究还已证实，通过抑制生长因子表达或通过抑制生长因子诱导的细胞增 殖反应，PARP抑制剂抑制血管发生。运些发现可能还暗示了PARP抑制剂的体内抗癌症作 用方式。
[0007]Tentori等巧ur.J.Cancer, 2007，43 (14) 2124-2133)的研究也证明，PARP 抑制剂废除VEGF或者胎盘生长因子诱导的迁移并阻止基于细胞的系统中细管样网络的形 成，并损害体内血管发生。研究还证实，生长因子诱导的血管发生在PARP-1敲除小鼠中缺 乏。研究结果提供祀向PARPW抗血管发生的证据，为PARP抑制剂在癌症治疗中的用途增 加新的治疗暗示。
[0008] 众所周知，保守信号转导途径中的缺陷在基本上所有癌症的起源和行为中起关键 作用化A.化aron.CancerCell,Vol. 16，Issues, 2009，366-368)oWnt途径是抗-癌 症疗法的祀标。Wnt途径的关键特征是由β-连环蛋白破坏复合物所致的β-连环蛋白的受 调节的蛋白水解（降解）。蛋白质像WTX、APC或Axin参与该降解过程。β-连环蛋白的正确 降解对避免在许多癌症中观察到的Wnt途径的不适当激活而言是重要的。端错聚合酶抑制 Axin的活性，并因此抑制β-连环蛋白的降解。因此，端错聚合酶抑制剂增加β-连环蛋白 的降解。期刊化化re中的一篇论文不仅为调节Wnt信号转导的蛋白质提供重要的新观点， 而且还支持经由小分子括抗β-连环蛋白水平和定位的途径化uang等，2009;化化re,Vol461，614-620)。化合物XAV939抑制DLD-1-癌症细胞的生长。他们发现XAV9393通 过增加AXIN1和AXIN2蛋白的水平而阻断Wnt-刺激的β-连环蛋白聚集。该作者后续的 工作确定了XAV939通过抑制端错聚合酶1和2灯NKS1和TNKS2)而调节ΑΧΙΝ水平，运两 者都是聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)蛋白家族的成员（S.J.Hsiao等，Biochimie90， 2008，83-92)。
[0009] 已经发现根据本发明的化合物及其盐具有非常有价值的药理学性质，同时是非常 耐雙的。
[0010] 本发明特别设及抑制端错聚合酶1和2的式I化合物，包含运些化合物的组合物 及其用于治疗TANK诱发的疾病和症状（complaint)的方法。
[0011] 所述式I化合物另外可用于分离和研究TANK的活性或表达。另外，它们特别适合 用于与TANK活性失调或扰乱有关的疾病的诊断方法。
[0012] 宿主或患者可属于任何哺乳动物物种，例如灵长类物种，特别为人类；晒齿动物， 包括小鼠、大鼠和仓鼠；兔；马、牛、狗、猫等。动物模型具有实验研究的意义，提供治疗人类 疾病的模型。
[0013] 特定细胞对于用根据本发明的化合物治疗的敏感性可通过体外试验测定。通常， 将细胞的培养物与W各种浓度的根据本发明的化合物混合足W允许活性剂（例如抗IgM) 诱发细胞反应（例如表面标志物的表达）的一段时间，通常约1小时-1周。体外试验可使 用来自血液或来自活检样品的培养细胞进行。所表达的表面标志物的量通过流式细胞术使 用识别该标志物的特异性抗体来评价。
[0014] 剂量根据所使用的具体化合物、具体疾病、患者状况等而不同。治疗剂量典型地足 W显著减少目标组织中不想要的细胞群体，同时维持患者的成活力。该治疗通常持续到出 现显著的减少，例如细胞负荷减少至少约50%，且可持续到在体内基本上不再检出不想要的 细胞。 现有技术
[0015] E. Wah化erg等人，化1:ure Biotechnology(2012)，30 (3)，283。
[0016] Μ. Elagawany等人在Bioorganic & Medicinal Qiemistry Letters 23 (2013) 2007-2013中描述了化合物
[0017] 该化合物对抑制端错聚合酶没有活性。
[001引 其他端错聚合酶抑制剂描述在W0 2013/012723、W0 2013/010092和W0 2013/082217 中。
[001引发明概述 本发明设及式I化合物
其中 R1 表示Η、Hal、CH3、0邸3或CH20H， X表示Ar或切c， Ar表示苯基、联苯基或糞基，其各自是未取代的或被化1、N02、CN、A、[C(R2)2]p〇R2、S(0)mR2、[C(R2)2]pN(R2)2、[C(R2)2]pC00R2、[C(R2)2]pC0N(R2)2、[C(R2)2]pS〇2N(R2)2、NR2COR2、 NR2s〇2R2、NR2c〇N(r2) 2、NHCOOA、0[C(r2) 2]nN(R2) 2、CHO和 / 或GOA-、二或Ξ取代， R2表示Η或A, A表示具有1-10个c-原子的非支链或支链烷基，其中两个相邻的碳原子可形成双键和 /或一个或两个非相邻的CH-和/或(?-基团可被N-、0-和/或S-原子替代和其中1-7 个H-原子可被F、C1和/或0H替代， 切C表示具有3、4、5、6或7个C-原子的环烷基， 化1表示F、C1、化或I，m表示0、1或2， η表示1、2或3， Ρ表示 0、1、2、3 或 4， 及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
[0020] 本发明还设及运些化合物的光学活性形式（立体异构体）、对映异构体、外消旋 体、非对映异构体及水合物和溶剂合物。
[0021] 此外，本发明设及式I化合物的药学上可接受的衍生物。
[0022] 术语化合物的溶剂合物用于指惰性溶剂分子加合至化合物上，其由于它们相互的 吸引力而形成。溶剂合物为例如一水合物或二水合物或醇盐。
[0023] 应理解，本发明还设及盐的溶剂合物。
[0024] 术语药学上可接受的衍生物用W指例如根据本发明的化合物的盐W及所谓的前 药化合物。
[0025] 如在本文中所用且除非另外说明，术语"前药"是指式I化合物的衍生物，其在 生物条件下（体外或体内）可水解、氧化或另外反应W提供活性化合物，特别是式I化合 物。前药的实例包括但不限于包括可生物水解部分的式I化合物的衍生物和代谢物，所 述可生物水解部分例如可生物水解的酷胺、可生物水解的醋、可生物水解的氨基甲酸醋、 可生物水解的碳酸醋、可生物水解的酷脈和可生物水解的憐酸醋类似物。在某些实施方 案中，具有簇基官能团的化合物的前药为簇酸的低级烷基醋。所述簇酸醋适宜通过使在 分子上存在的任何簇酸部分醋化而形成。前药典型地使用众所周知的方法来制备，例如 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第6片反（Don曰Id J. Abr曰ham编， 2001年，Wiley)和Desi即and Application of Pro化ugs (H. Bund阱ard编，1985，Ha;rwood Academic Publishers Gmfh)中描述的那些方法。
[0026]表述"有效量"表示在组织、系统、动物或人类中引起例如研究人员或医师所探求 或希望的生物学或医学反应的药物或药学活性成分的量。
[0027]另外，表述"治疗有效量"表示与没有接收该量的相应个体相比较具有W下结果的 量： 改善治疗、治愈、预防或消除疾病、综合征、病况、症状、病症或副作用或者还有降低疾 病、症状或病症的进展。
[0028]表述"治疗有效量"还涵盖有效增加正常生理功能的量。
[0029]本发明还设及所述式I化合物的混合物例如两种非对映异构体的混合物（例如W比率 1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100 或 1:1000)的用途。
[0030]运些特别优选是立体异构化合物的混合物。
[0031]"互变异构体"是指彼此处于平衡的化合物的异构形式。所述异构形式的浓度将取 决于化合物所存在的环境且可视例如该化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。
[0032] 本发明设及式I的化合物和其盐，并设及制备式I的化合物和其药学上可接受的 盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体的方法，其特征在于 使式II化合物
其中Ri具有权利要求1中所指的含义， 与 式III化合物反应
其中X和η具有权利要求1中所指的含义， 和L表示C1、Br、I或游离或反应性官能修饰的0Η基团， 和/或 将式I的碱或酸转化成其盐之一。
[003引在上文和下文中，基团R嘴Ar具有对式I所指的含义，除非另外明确地说明。
[0034]A表示烷基，其是非支链（线性）或支链的，并具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个C 原子。A优选表示乙基、丙基、异丙基、下基、异下基、仲下基或叔下基，此外还表示戊基、1-、 2-或3-甲基了基、1, 1-、1, 2-或2, 2- ^甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基 戊基、1, 1-、1, 2-、1, 3-、2, 2-、2, 3-或 3, 3-二甲基了基、1-或 2-乙基了基、1-乙基-1-甲基 丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-Ξ甲基丙基，此外优选表示，例如，Ξ氣甲基。
[0035]A非常特别优选表示具有2、3、4、5或6个C原子的烷基，优选乙基、丙基、异丙基、 下基、异下基、仲下基、叔下基、戊基、己基、Ξ氣甲基、五氣乙基或1，1，1-Ξ氣乙基。
[0036]此外，A优选表示邸2〇邸3、邸2邸2地或邸2邸2〇邸3。
[0037] Ri优选表示Η、化1或CH3。
[0038] R2优选表示Η、甲基、乙基、丙基、下基或Ξ氣甲基。
[0039] Ar优选表示苯基，其是未取代的或被化l、N02、CN、A和/或[C(R2)2]p0R2-、二或 Ξ取代。
[0040] Ρ优选表不0、1或2。
[00川化1优选表示F、C1或化，W及I，特别优选F或C1。
[0042] 切C优选表示环戊基或环己基。
[0043] 在本发明全文中，出现多于一次的所有基团可W是相同的或不同的，即是彼此独 立的。
[0044] 式I化合物可W具有一个或多个手性中屯、并因此可W多种立体异构形式出现。式 I涵盖所有运些形式。
[0045] 因此，本发明特别设及式I化合物，其中至少一个所述基团具有W上所指的优选 含义之一。化合物的一些优选的基团可W通过W下的子式la至Id表示，其符合式I和其 中未更详细地指定的基团具有对式I指出的含义，但是其中 在la中Ri表示H、Hal或邸3; 在扣中Ar表示苯基，其是未取代的或被化l、N02、CN、A和/或[C(R2)2]p0R2-、二或Ξ取代； 在Ic中A表示具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个H-原子可被F替 代； 在Id中r1表示H、Hal或CH3， Ar表示苯基，其是未取代的或被化1、N02、CN、A和/或[C(R2) 2]pOR2 -、二或立取代； R2表示Η或A， A表示具有1-6个C-原子的非支链或支链烷基，其中1-5个Η-原子可被F替代； 化1表示F、C1、化或I， P表示0、1、2、3或4 及其药学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
[0046] 此外，式I化合物W及制备它们的起始材料通过本身已知的方法，如在文 献中描述的（例如在标准教科书中，诸如Houben-Weyl，Methodenderorganischen Chemie[MethodsofOrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)方法制备， 确切地说在已知的和适用于所述反应的反应条件下。此处亦可W利用本文未更详细地提及 的本身已知的变体。
[0047] 式II和III的起始化合物是通常已知的。然而，如果它们是新的，它们可通过本 身已知的方法制备。
[0048] 式I化合物可优选通过使式II化合物与式III化合物反应来获得。
[0049] 在式III化合物中，L优选表示Cl、Br、I或游离或反应性修饰的0H基团，例如，活 性醋、咪挫烧（imidazolide)或具有1-6个C原子的烷基横酷基氧基（优选甲基横酷基氧 基或Ξ氣甲基横酷基氧基）或具有6-10个C原子的芳基横酷基氧基（优选苯基-或对甲 苯基横酷基氧基）。
[0050] 该反应通常在酸结合剂，优选有机碱，诸如DIPEA、S乙胺、二甲基苯胺、化晚或哇 嘟的存在下进行。
[0051] 添加碱金属或碱±金属氨氧化物、碱金属或碱±金属的碳酸盐或碳酸氨盐或其他 弱酸盐，所述碱金属或碱±