生产2-(4-n,n-二烷基氨基-2-羟基苯甲酰基)苯甲酸酯的方法
【专利说明】生产2- (4-N，N-二烷基氨基-2-哲基苯甲醜基）苯甲酸醋 的方法
[0001] 本发明设及生产2-(4-N，N-二烷基氨基-2-径基苯甲酯基）苯甲酸醋的新方法。
[0002] 防晒产品在数年间得到了可观地发展。较早的配方旨在保护使用者免受UV-B福 照扣VB)，因为曾经认为UV-B射线是皱纹、皮肤病和皮肤癌的最重要的原因。然而，更近期 的研究显示，UV-A福照0JVA)在日光损伤和皮肤病（如红斑狼疮W及黑色素瘤和非黑色 素瘤型皮肤癌）的发生中同等或甚至更加重要。因此，目前的焦点趋向于尽可能多地消除 UVA(320-400nm)和 / 或UVB(280-320nm)光。
[0003] 本领域技术人员众所周知，具有苯甲酬结构的物质的特征在于：在UV-A区域有 很好的吸收性能。运类物质的特别合适的代表是例如2-(4-N，N-二烷基氨基-2-径基苯 甲酯基）苯甲酸烷基醋。它们作为化妆品或药物制剂中光稳定的UV过滤物的用途在例如 US6409995B1中被描述。
[0004] 带有运种2- (4-N，N-二烷基氨基-2-径基苯甲酯基）苯甲酸烷基醋残基的聚合UV 过滤物也是已知的并例如公开在EP1494642和W02011/070068中。 阳0化]可通过2-(4-N，N-二烷基氨基-2-径基苯甲酯基）苯甲酸的醋化来制备上 述2- (4-N，N-二烷基氨基-2-径基苯甲酯基）苯甲酸烷基醋，如例如US6409995B1或 US2005165099A1中所概述。然而，根据上述方法制备的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-径基苯 甲酯基）苯甲酸烷基醋通常展示出不期望的变色和杂质谱，因此不满足运些化合物被用作 化妆品中的UV过滤物或者与聚合物骨架结合所需的高质量标准。此外，目前公开的方法设 及复杂的纯化步骤，运些步骤不适合大规模生产并导致产率降低。
[0006] 因此，持续需要有效、经济的方法来制备不表现出变色且展示出极低杂质谱的 2- (4-N，N-二烷基氨基-2-径基苯甲酯基）苯甲酸烷基醋。
[0007] 出乎意料地，已发现：通过W连贯/连续的顺序应用特定的工艺步骤能够克服上 述缺点。
[0008] 因此，在一个实施方式中，本发明设及生产式（I)的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-径 基苯甲酯基）苯甲酸醋的方法，
[0009]
[0010] 其中
[0011] Ri和R2彼此独立地为Ci-Ce-烷基、烘丙基或締丙基；或者
[0012] Ri和R2与它们所连接的氮原子共同形成具有2-9个碳原子的环；且
[oou] R3是Ci-Ci2-烷基或C3-C1。-环烷基 阳014] 其特征在于：所述方法包括W下连贯/连续（consecutive)步骤：
[001引α)在酸性催化剂的存在下，借助于Ci-Ci2醇或者环状C3-C1。醇来醋化式（π)的2-(4-Ν,Ν-二烷基氨基-2-径基苯甲酯基）苯甲酸，W获得式（I)的2-(4-Ν,Ν-二烷基氨 基-2-径基苯甲酯基）苯甲酸醋：
[0016]
[0017] (ii)用有机溶剂并任选地用水，来稀释获得的反应混合物，
[0018] (iii)用合适的碱中和获得的经稀释的反应混合物，
[0019] (iv)进行水相和有机溶剂相的相分离，和
[0020] (V)将如此获得的有机溶剂相用含水碱萃取，直至有机相中2-(4-二乙基氨 基-2-径基苯甲酯基）苯甲酸的量低于0. 1%(通过HPLC来测定）。
[0021]在一个更优选的实施方式中，所述方法包括随后的过滤步骤（Vi)，其中通过合适 的吸附剂过滤有机溶剂相，任选地在用合适的干燥剂例如MgS〇4干燥之后进行过滤。更加 优选地，过滤步骤之后，利用合适的"沉淀助剂"从有机溶剂中沉淀产物，因为相较于正常的 结晶（步骤（vii))，运进一步提高了纯度和产率。任选地，在沉淀之前，部分地浓缩经过滤 的有机溶剂相。 阳0巧对于R嘴R2提到的合适的Cι-〇Γ烷基是直链或支链的Ci-Qr烷基，例如甲基、乙 基、正丙基、1-甲基乙基、正下基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲 基下基、2-甲基下基、3-甲基下基、2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙 基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基-戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基 下基、1，2-二甲基下基、1，3-二甲基下基、2, 2-二甲基下基、2, 3-二甲基下基、3, 3-二甲基 下基、1-乙基下基、2-乙基下基、1，1，2-Ξ甲基丙基、1，2,2-Ξ甲基丙基和1-乙基-1-甲 基丙基。
[0023] 当Ri和R2与它们所连接的氮原子共同形成环时，该环优选地是化咯烷基或赃晚基 环。
[0024] 在本发明的所有实施方式中，优选地，Ri和R2相同。更优选地，Ri和r2是直链的 C1-C4-烷基，例如最优选地直链的C1-C3-烷基，例如特别地甲基和/或乙基。在本发明的所 有实施方式中，特别优选地，Ri和R2均为乙基。 阳0巧]对于R3可提到的合适的C1-C。-烷基是直链或支链的Ci-C。-烷基，例如甲基、乙 基、正丙基、1-甲基乙基、正下基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲 基下基、2-甲基下基、3-甲基下基、2, 2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙 基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基-戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基 下基、1，2-二甲基下基、1，3-二甲基下基、2, 2-二甲基下基、2, 3-二甲基下基、3, 3-二甲基 下基、1-乙基下基、2-乙基下基、1，1，2-Ξ甲基丙基、1，2,2-Ξ甲基丙基、1-乙基-1-甲基 丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-乙基己基、正辛基、正壬基、正癸基、正^^一烷基和正 十-烷基。
[00%] 对于R3可提到的合适的环烷基优选地是直链或支链的C3-C1。-环烷基链，例如环丙 基、环下基、环戊基、环己基、环庚基、1-甲基环丙基、1-乙基环丙基、1-丙基环丙基、1-下基 环丙基、1-戊基环丙基、1-甲基-1-下基环丙基、1，2二甲基环丙基、1-甲基-2-乙基环丙 基、环辛基、环壬基或环癸基。
[0027] 在本发明的所有实施方式中，优选地，R3是直链或支链的Ci-Cs-烷基，更优选地，R3 是直链的Ci-Ce-烷基，例如特别地直链的C1-C3-烷基，例如最特别地甲基或乙基。在本发明 的所有实施方式中，最优选地，R3是甲基。
[0028] 2-(4-N，N-二烷基氨基-2-径基苯甲酯基）苯甲酸（II)的醋化通常是在酸性催化 剂的存在下用相应的Ci-Ci2烧醇或者环状C3-Ci。烷基醇W本身已知的方式来进行的（参见 例如Organikum,VEBDeutscherVerlagderWissenschaften,Berlin1986,第 16 版，第 400-408页）。所用的醇在此处既起反应物的作用也起溶剂的作用。为了提高产量，可有利 的是，通过共沸蒸馈除去醋化期间形成的反应水。
[0029]可W使用的酸催化剂例如，肥1，H2SO4,歴〇3,憐酸，横酸，例如苯横酸、对甲苯 横酸、甲基横酸或者运些酸的混合物，W及含横酸基团的离子交换剂，例如，Lewatits S100度ayer)。优选的酸性催化剂是肥UH2SO4、甲基横酸和对甲苯横酸。根据本发明的方 法的一个特别优选的实施方式设及在作为催化剂的硫酸的存在下进行醋化。
[0030] 当醋化完成时，用合适的有机溶剂稀释反应混合物。根据本发明的特别合适的溶 剂是式（I)的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-径基苯甲酯基）苯甲酸醋可充分溶解在其中的溶 剂，例如特别地甲苯、环己烧、乙酸乙醋、乙酸异丙醋和1，2-二氯乙烧。在本发明的所有实 施方式中，优选的有机溶剂是1,2-二氯乙烧、甲苯或环己烧。在本发明的所有实施方式中， 使用甲苯作为有机溶剂是特别优选的。
[0031] 中和步骤（iii)中合适的碱是本领域技术人员众所周知的，其包括碱金属碳酸盐 或碳酸氨盐（例如碳酸钢、碳酸氨钢），碱金属氨氧化物（例如氨氧化钢和氨氧化钟）W及 氨。在本发明的所有实施方式中，特别适用于步骤（iii)中的中和的是各种碱的水溶液。在 本发明的所有实施方式中，最优选地，使用氨氧化钢的水溶液或者氨的水溶液（即，含水的 氨氧化锭）。 阳03引在甲苯作为有机溶剂的情况下，有利地，在中和步骤（iU)中使用7-25重量-%的 氨水溶液。特别地，使用10-20重量-%的氨水溶液，例如最特别地12-16重量-%的氨水 溶液，因为运导致在反应混合物中最优化量的固体，从而易于处理。
[0033] 在萃取步骤（V)中，在可进行萃取之前，必须溶解所有固体。运可W通过增加有机 溶剂的量或者通过提高溫度来实现。优选地，萃取在提高的溫度下进行。然后，必须根据所 使用的有机溶剂来调节溫度，其优选地选自20-70°C的范围内。
[0034] 在甲苯作为有机溶剂的情况下，萃取优选地在提高的溫度下（例如在选自 30-70°C的范围内的溫度下）进行。更优选地，溫度选自40-60°C的范围内，最优选地 45-55°C的范围内。
[0035]萃取步骤（V)中合适的含水碱是本领域技术人员众所周知的，其包括碳酸钢、碳 酸氨钢、氨、碱金属氨氧化物（例如氨氧化钢（化0H)和氨氧化钟化0H))的水溶液。在本发 明的所有实施方式中，特别适用于萃取步骤（V)的是化0H或K0H的水溶液，例如最优选地 化OH水溶液，因为其特别适合除去残余的2-(4-N，N-二烷基氨基-2-径基苯甲酯基）苯甲 酸。水溶液中碱（例如特别地化0H)的浓度优选地选自0. 5 - 10重量-%的范围内，更优选 地1-5重量-%的范围内，例如2重量-%的范围内。
[0036] 在根据本发明的一个特别优选的方法中，在萃取步骤（V)中，有机溶剂是甲苯，含 水碱是浓度为1-5重量-%的化0H水溶液且萃取在选自40-60°C的范围内、优选地45-55Γ 的范围内的溫度下进行。
[0037] 根据本领域中的标准方法通过吸附剂/过滤剂体系来进行过滤：经由放置吸附 剂一任选地在合适的过滤介质上用有机溶剂润湿，和过滤在步骤（V)中获得的有机溶剂 相一任选地在干燥和浓缩步骤之后。
[00測过滤步骤（vU中使用的吸附剂通常是固体物质，由于其表面积大，它们能够在其 界面选择性地吸收来自液体混合物的杂质。优选的吸附剂选自由活性炭、侣氧化物、沸石和 硅胶组成的组。特别优选的吸附剂是活性炭和硅胶。最优选的是硅胶。
[0039] 对于侣氧化物，可使用碱性、中性或酸性的侣氧化物。有利地，使用"活性"侣氧