5°C)，保持内温在0°C以下，约20min加完，此时反应 体系的pH=10,滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘 干滤饼得到92g固体;把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0°C，缓慢滴加摩 尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节 反应体系的pH=4，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机 相，往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件下搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸 除乙酸乙酯后得到无色液体74g，HPLC检查纯度为99.6%。
[0019] 实施例5 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°C的条件下分批加入30g(0.74mol)氢化钠(含40wt%矿物油）和50g(0.74mol)甲醇钾， 加完后继续加入四氢呋喃450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.67mol) 4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25 °C搅拌5h，TLC检测原料反应完全;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬 浮，在内温11 °C的条件下补加200mL四氢呋喃，待内温降至0°C时，缓慢加入100mL摩尔浓度 为2mol/L的盐酸溶液(预先冷却到0-5°C)，保持内温在0°C以下，约20min加完，此时反应体 系的pH=ll，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干 滤饼得到ll〇g固体;把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0°C，缓慢滴加摩 尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节 反应体系的pH=5，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机 相，往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件下搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸 除乙酸乙酯后得到无色液体81g，HPLC检查纯度为99.2%。
[0020] 实施例6 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°C的条件下分批加入30g(0.74mol)氢化钠(含40wt%矿物油）和50g(0.74mol)甲醇钾， 加完后继续加入四氢呋喃450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.67mol) 4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25 °C搅拌5h，TLC检测原料反应完全;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬 浮，在内温11 °C的条件下补加200mL四氢呋喃，待内温降至-5°C时，缓慢加入1OOmL摩尔浓度 为2mol/L的盐酸溶液(预先冷却到0-5°C)，保持内温在0°C以下，约20min加完，此时反应体 系的pH=ll，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干 滤饼得到ll〇g固体;把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0°C，缓慢滴加摩 尔浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节 反应体系的pH=5，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机 相，往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件下搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸 除乙酸乙酯后得到无色液体868，即^：检查纯度为98.7%。
[0021] 实施例7 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°C的条件下分批加入27g(0 · 67mol)氢化钠(含40wt%矿物油）和47g(0 · 67mol)甲醇钾， 加完后继续加入四氢呋喃450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.67mol) 4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25 °C搅拌5h，TLC检测原料反应完全;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬 浮，在内温11 °C的条件下补加200mL四氢呋喃，待内温降至-2°C时，缓慢加入1OOmL摩尔浓度 为2mol/L的盐酸溶液(预先冷却到0-5°C)，保持内温在0°C以下，约20min加完，此时反应体 系的pH=ll，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干 滤饼得到89g固体;把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0°C，缓慢滴加摩尔 浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反 应体系的pH=4，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相， 往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件下搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸除乙 酸乙酯后得到无色液体72g，HPLC检查纯度为99.3%。
[0022] 实施例8 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15_25°C的条件下分批加入40g(lmol)氢化钠(含40wt%矿物油）和70g(lmol)甲醇钾，加完后 继续加入四氢呋喃450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.67mol)4-氯乙 酰乙酸甲酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25°C搅拌 5h，TLC检测原料反应完全;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮，在内 温11°C的条件下补加200mL四氢呋喃，待内温降至-2°C时，缓慢加入100mL摩尔浓度为2mol/ L的盐酸溶液(预先冷却到0_5°C)，保持内温在0°C以下，约20min加完，此时反应体系的pH= 11，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤饼得 到115g固体;把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0°C，缓慢滴加摩尔浓度 为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反应体 系的pH=4，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相，往有 机相中加入5g活性炭，在30°C的条件下搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸除乙酸乙 酯后得到无色液体90g，HPLC检查纯度为99.5%。
[0023] 实施例9 在2L反应瓶中预先加入250mL四氢呋喃，氩气保护下，开动搅拌，此时内温25°C，于内温 15-25°〇的条件下分批加入328(0.8111〇1)氢化钠(含4(^七%矿物油）和568(0.81]1〇1)甲醇钾，加 完后继续加入四氢呋喃450mL;在内温20°C的条件下缓慢滴加30g甲醇与100g(0.67mol)4-氯乙酰乙酸甲酯的混合溶液，调节搅拌速率在310转/min左右，约4h加完；内温升至20-25°C 搅拌5h，TLC检测原料反应完全;体系开始降温，可见溶液颜色为浅黄色并有大量固体悬浮， 在内温11°C的条件下补加200mL四氢呋喃，待内温降至-2°C时，缓慢加入100mL摩尔浓度为 2mo1/L的盐酸溶液(预先冷却到0-5°C)，保持内温在0°C以下，约20min加完，此时反应体系 的pH=ll，滴加过程中反应瓶中的固体大量增多，加完后立刻抽滤，滤饼为白色固体，烘干滤 饼得到ll〇g固体;把所得固体加入到770g乙酸乙酯中，反应体系降温至0°C，缓慢滴加摩尔 浓度为6mol/L的盐酸溶液，保持反应体系温度不变，滴加过程中白色固体逐渐消失，调节反 应体系的pH=4，反应液中含有少量的无机盐白色固体，抽滤反应液，滤液分层，分出有机相， 往有机相中加入5g活性炭，在30°C的条件下搅拌lh，抽滤，滤液在35°C的条件下真空蒸除乙 酸乙酯后得到无色液体87g，HPLC检查纯度为99.2%。
[0024]以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是 按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围 之内。
【主权项】
1. 一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法，其特征在于具体步骤为： (1) 在反应釜中预先加入四氢呋喃，通入惰性气体，控制反应釜内温度为15-25°C，搅拌 条件下加入氢化钠和甲醇钾，加完后继续加入四氢呋喃，控制体系温度20°C滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸甲酯的混合液反应4-6h，然后升温至20-25°C继续反应3-5h，TLC检测反应完毕， 此时反应体系中出现大量固体； (2) 将反应体系降温至-5-0°C，搅拌条件下加入摩尔浓度为2mol/L的盐酸溶液调节反 应体系的pH=l0-12，反应体系中的固体明显增多，抽滤反应液得到白色固体； (3) 将得到的白色固体加入到乙酸乙酯中，于0°C滴加摩尔浓度为6mol/L的盐酸溶液， 固体逐渐溶解，调节体系的pH=3-5,然后抽滤反应液，滤液分出有机层，有机相经脱色剂脱 色后蒸除溶剂得到纯品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。2. 根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（1)中 所述的4-氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠和甲醇钾的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5。3. 根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤（1)中 所述的4-氯乙酰乙酸甲酯、氢化钠和甲醇钾的摩尔比为1:1.1:1.1。4. 根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(2)中 反应体系降温优选为-2°C，调节反应体系的pH优选为11。5. 根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(3)中 调节反应体系的pH优选为4。6. 根据权利要求1所述的4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法，其特征在于：步骤(3)中 所述的脱色剂为活性炭或硅藻土。
【专利摘要】本发明公开了一种4-甲氧基乙酰乙酸甲酯的合成方法，具体步骤为：（1）在反应釜中加入四氢呋喃，通入惰性气体，控制反应釜内温度为15-25℃，加入氢化钠和甲醇钾，再加入四氢呋喃，控制体系温度20℃滴加甲醇和4-氯乙酰乙酸甲酯的混合液反应4-6h，升温至20-25℃继续反应3-5h；（2）降温至-5-0℃，加入盐酸溶液调节反应体系的pH=10-12，抽滤反应液得到白色固体；（3）将白色固体加入到乙酸乙酯中，于0℃滴加盐酸溶液调节体系的pH=3-5，然后抽滤反应液，滤液分出有机层，有机相经脱色剂脱色后蒸除溶剂得到纯品4-甲氧基乙酰乙酸甲酯。本发明能够在室温下进行反应，并且能够在较低温度下蒸出产品，直接有效的减少生产过程的危险性以及降低产品杂质含量。
【IPC分类】C07C67/30, C07C67/31, C07C69/716
【公开号】CN105418420
【申请号】CN201510877626
【发明人】李伟, 索华俊, 穆开蕊, 毛龙飞, 姜玉钦, 郭晶晶, 陈长坡
【申请人】河南师范大学
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2015年12月4日...