2-羟基查尔酮胺类化合物、其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属药物化学领域，涉及一类新型的2-羟基查尔酮胺类化合物（I)及其药学 上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病药 物中的用途，包括但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏症、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴 呆症、多发性硬化症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
【背景技术】
[0002] 阿尔茨海默症（Alzheimer'sdisease,AD，老年痴呆症)是一种以进行性认知障碍 和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，其发病率呈逐年上升趋势，成为仅次于心 血管病和癌症的高发性疾病，在欧美等发达国家已上升为死亡原因的第四位。据世界卫生 组织报告，全球65岁以上老人有10%智力障碍，其中二分之一发生痴呆，八十五岁以上发病 率近50%。在我国AD患者人数约600-700万，发病率超过5%。随着全球人口老龄化进程的 加快，其发病率呈明显上升趋势，据Alzheimer'sDiseaseInternational在2013年12月 公布的《阿尔茨海默症的全球影响=2013-2050》报告中指出，AD将成为未来几十年全球面 临的最大健康挑战，到2030年，患者人数将由2013年的4400万上升到7600万，到2050年， 这一数值将达到惊人的1. 35亿。由于AD临床表现为记忆能力、定向能力、思维和判断能力 减退，以及日常生活能力降低，甚至出现异常精神行为症状等，使患者护理难度较大，给社 会和家庭带来沉重负担。目前已批准用于治疗轻/中度AD的药物有乙酰胆碱酯酶（AChE) 抑制剂，以及用于重度AD治疗的甲基天冬氨酸（NMDA)受体拮抗剂，但临床使用表 明，这些药物可通过提高患者体内乙酰胆碱水平或者抑制兴奋性氨基酸的兴奋毒性来缓解 AD症状，但不能有效阻止或逆转病程，而且还会引起幻觉、意识混沌、头晕、头痛、恶心、肝脏 毒性、食欲不振以及大便频繁等严重毒副作用，因而长期疗效不甚理想。因此，临床上迫切 需要研发具有新型作用机制的AD治疗药物。
[0003] AD属多种因素引起的疾病，发病机理复杂，至今还未完全阐明其发病机制，但研究 表明，患者脑内乙酰胆碱水平的下降、，-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、金属离子代谢紊 舌UCa2+平衡失调、hi/-蛋白过度磷酸化导致的神经纤维缠结、谷氨酸受体活性过高、氧化 应激产生大量活性氧（R0S)和自由基以及神经炎症反应等多种因素在AD的发病过程中扮 演重要角色。针对上述发病因素，研究人员采用传统"一药一靶"药物设计策略，发现了大 量对某一靶点具有高活性和高选择性的药物，如：胆碱酯酶抑制剂和：V-甲基天冬氨酸 受体拮抗剂等，但这些药物存在作用靶点单一、临床使用毒副作用较多、对AD患者的长期 疗效欠佳等问题。
[0004] 近年来，随着对AD致病机理的不断阐明，发现AD的发生和发展具有多机制、多因 素作用的特点，不同机制之间又相互关联相互影响，构成了AD发生和发展过程中复杂的网 络调控系统。基于上述结果，研究人员提出了"多祀点导向药物"（Multitarget-directed Ligands，MTDLs)策略来研发抗神经退行性疾病药物。所谓"多靶点药物"是指单一化学 实体同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可产生协同效应，使总效应大于 各单效应之和，此类药也称为"Multifunctional"或"Multipotential"药物。多祀点药 物与多药联合应用以及复方药物的主要区别在于：可减少服药量、提高治疗效果、避免药 物之间的相互作用及由此带来的毒副作用，均一的药代动力学特性，便于使用等。因此，研 究开发具有新型化学结构、新型作用机制，且具有多靶点作用、低毒副作用的抗神经退行性 疾病治疗药物不仅符合社会老龄化进程的迫切需求，而且具有良好的市场前景。在前期 研究中，我们针对AD发病过程中的乙酰胆碱酯酶和氧化应激因素，设计并合成了灯盏乙 素苷元氨基甲酸酯类衍生物（CN101337956A、CN102603698A)、二苯乙烯或乙烷氨基甲酸酯 类化合物（CN102816090A)、异黄酮氨基甲酸酯类化合物（CN102827131A)、黄酮烷基胺类化 合物（CN103087024A)、金雀异黄酮烷基胺类化合物（CN103113340A)、二苯乙烯氧烷基胺类 化合物（CN103073440A)，这些化合物虽具有较好的乙酰胆碱酯酶抑制和抗氧化活性，但对 A，i42自身聚集的抑制(在20. 0μΜ浓度下的抑制率均小于65. 0%)、对Cu2+诱导的A，i42 聚集的抑制(在20. 0μΜ浓度下的抑制率均小于65. 0%)以及对Cu2+诱导的A，i42聚集的解 聚活性(在20. 0μΜ浓度下的解聚率均小于60. 0%)均不理想，导致这些化合物在动物模型 中对AD的疗效欠佳。因此，设计并发现同时具有抗乙酰胆碱酯酶、抗氧化应激、金属离子络 合、抑制，-淀粉样蛋白的过度生成与沉积、且活性均衡的多靶点AD治疗药物仍是目前重 要的研究方向。
【发明内容】
[0005] 本发明目的在于公开一类2-羟基查尔酮胺类化合物（I)及其药学上可接受的盐； 本发明另一目的在于公开该类2-羟基查尔酮胺类化合物（I)及其药学上可接受的盐 的制备方法； 本发明的又一目的在于公开包含该类2-羟基查尔酮胺类化合物（I)及其药学上可接 受的盐的药物组合物； 本发明再一目的在于公开该类2-羟基查尔酮胺类化合物（I)及其药学上可接受的盐 具有多靶点作用，可用于制备治疗和/或预防神经退行性相关疾病的药物中的用途，包括 但不限于血管性痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿症、HIV相关痴呆症、多发性硬化 症、进行性脊髓侧索硬化症、神经性疼痛、青光眼等神经退行性疾病。
[0006] 本发明所公开的2-β某杏尔酾胺悉仆会物m的仆受结构通式为：
式中：?表示〇(CH2)nNR5R6或R5R6N，札可以在苯环任意可能的位置；R2、R3和R4各自 独立地表示Η或crc12烷基；R5表示H、crt12烷基；r6表示crc12烷基、苄基、取代苄基、 1，2, 3, 4-四氢R丫陡-9-基、6-氯-1，2, 3, 4-四氢R丫陡-9-基、8-氯-1，2, 3, 4-四氢口丫 啶-9-基或6, 8-二氯-1，2, 3, 4-四氢吖啶-9-基；R5R6N也可表示脱甲基加兰他敏基、 四氢吡咯基、吗啉基、哌啶基、4-位被(：广(：12烷基所取代的哌啶基、4-位被苄基或取代苄基 所取代的哌啶基、哌嗪基、4-位被(：广(： 12烷基所取代的哌嗪基、4-位被苄基或取代苄基所取 代的哌嗪基；〇(CH2)nNR5R6也可表a
m表示0_10,R7表示Η、(：广(：12烷 基、苄基或取代苄基；上述术语"取代苄基"是指被苯环上被1-4个选自下组的基团所取代 的苄基$、(：1、8^1、(：14烷基、(：14烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二甲氨基、硝基、氰基，这 些取代基可在苯环的任意可能位置。
[0007] 本发明所公开的2-羟基查尔酮胺类化合物（I)可通过以下方法制备得到：
式中：1^、1?2、1?3和1? 4的定义与2-羟基查尔酮胺类化合物（1)的化学结构通式相同。
[0008] 以相应的苯甲醛类化合物（1)和2-羟基苯乙酮类化合物（2)为起始原料，在溶剂 和碱性条件下直接缩合，得相应的2-羟基查尔酮胺类化合物（I)。其中，反应所用碱为：碱 金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱土 金属碳酸氢盐、Qs醇的碱金属盐、有机叔胺类或季铵碱类(如：三乙胺、三丁胺、三辛胺、批 啶、甲基吗啉、甲基哌啶、三乙烯二胺、四丁基氢氧化铵)，优选碱为：氢氧化钾、氢氧化 钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶或甲醇钠；反应所用溶剂为：Qs脂肪醇、C3s脂肪酮、乙醚、四氢呋 喃、2-甲基四氢呋喃二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、氯仿、1，4-二氧六环、苯、 甲苯、乙腈或C5S烷经，优选溶剂为：甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈、四 氢呋喃、二氯甲烷或甲苯；苯甲醛类化合物（1) :2_羟基苯乙酮类化合物（2):碱的摩尔投 料比为l.(Tl〇. 0 :1.0 :l.(Tl〇. 0,优选摩尔投料比为l.〇~4. 0 :1.0 :1.2~6. 0 ;反应温度为 (Γ150°C，优选反应温度为室温~ 100°C;反应时间为1 ~ 120小时，优选反应时间为2~72小时。
[0009] 本发明的起始原料一札表示〇 (CH2)nNR5R6时的苯甲醛类化合物（1)可按照文献 (YongD.，eiaACV201310054592. 0)所报道方法，用羟基苯甲醛类化合物先与相应的二 溴化物反应，所得单溴化物再与HNR5R6经烷基化反应即得。
[0010] 按照上述方法所得之2-羟基查尔酮胺类化合物（I)分子中含有氨基，该氨基呈碱 性，可与任何合适的酸通过药学上常规的成盐方法制得其药物学上可接受的盐，所述的酸 为：盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、c16脂肪羧酸(如：甲酸、乙酸、丙酸等)、草酸、苯甲酸、 水杨酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、硫辛酸、c16烷基磺酸(如：甲基磺 酸、乙基磺酸等)、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
[0011]本发明所公开的药物组合物包括治疗有效量的一种或多种2-羟基查尔酮胺类化 合物（I)或其药学上可接受