1~3,中间 体Π与所述碱催化剂的摩尔比为：1 : 2~3。
[0045] 中间体III通式如下：
[0046]
[0047] R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基等等； R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、苄基或环戊基等等。
[0048]上述步骤（4)，具体地说，将步骤（3)得到的中间体III，在溶剂中50~130°C条件 下进行关环反应，时间为3~8小时，获得含有中间体IV的溶液，然后从含有中间体IV的 溶液中收集得到中间体IV;所述的溶剂可选择：乙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、水、乙酸乙酯、 乙酸丁酯或丁酸乙酯，优选采用乙醇、甲苯或二甲苯。
[0049] 中间体IV通式如下：
[0050]
[0051] R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、苄基或甲氧苄基等等。
[0052] 为了更进一步提高反应纯度与收率，中间体III与溶剂的摩尔比为1 : 10~30。
[0053] 上述步骤（5)，具体地说，将步骤（4)得到的中间体IV，在20~30°C下与浓氨水反 应4~16小时，然后从反应产物中收集目标产物奥拉西坦。
[0054] 为了进一步提高反应活性从而提高反应总收率，上述中间体IV:氨的摩尔比为 中间体IV:氨=1 : 12~15,以氨气甲醇溶液中的氨计；所述的浓氨水为本领域公知的， 其溶液的重量比浓度为25~28%左右。
[0055] 从上述步骤（5)的反应产物中收集目标产物奥拉西坦的方法，优选按如下步骤： 将反应产物溶解于水中，加热溶解，活性炭脱色，过滤除去活性炭，减压浓缩除水，当剩余水 量为加入产物重量2~3倍时停止浓缩，0~5°C低温冷却结晶，获得得产物奥拉西坦。
[0056] 更具体的说，一种制备奥拉西坦的方法，采用如下步骤：
[0057](1)、先将4-氯-3-羟基丁酸酯与5~20倍重量的溶剂混合，然后加入叠氮化试 剂在0~60°C下反应1~5小时，4-氯-3-羟基丁酸酯与叠氮化试剂摩尔比为1 : 1.5~ 2. 5,获得含有中间体I的溶液，然后从含有中间体I的溶液中收集中间体I;所述溶剂为乙 醇、环戊醇、DMF、DMS0中的一种；
[0058] (2)、将从步骤（1)获得的中间体I，在溶剂中并且在金属催化剂存在下与氢气进 行还原反应7~9小时，反应温度为30~50°C，然后收集获得中间体II;所述溶剂选自甲 醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMSO、EA中的一种或多种组合；所说的金属催化剂为钯、 铑、钼中的一种或多种组合；
[0059](3)、将从步骤⑵获得的中间体II，在4-氯-3-羟基丁酸酯的10-15重量倍的 溶剂中与卤代乙酸酯在碱催化剂存在下反应5~10小时，反应温度为0~60°C，然后收集 获得中间体III;所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、DMF、DMS0中的一种或多种组 合，所述的碱催化剂选自吡啶、三乙胺、二甲基吡啶、碳酸钾或碳酸氢钠，所述的卤代乙酸酯 为溴乙酸乙酯、氯乙酸乙酯、溴乙酸正丁酯、溴乙酸异丁酯、溴乙酸叔丁酯或溴乙酸苄酯中 的一种；所述中间体Π与卤代乙酸酯的摩尔比为：1 : 1~3,中间体II与所述碱催化剂的 摩尔比为：1 : 2~3 ;
[0060](4)、是将步骤（3)得到的中间体III，在溶剂中50~130°C条件下进行关环反应， 时间为3~8小时，获得含有中间体IV的溶液，然后从含有中间体IV的溶液中收集得到 中间体IV;所述的溶剂选自乙醇、甲苯、二甲苯中的一种，所述中间体II与溶剂的摩尔比为 1 : 10 ~30 ;
[0061](5)、将步骤⑷得到的中间体IV，在20~30°C下与浓氨水反应4~16小时，得 到反应产物奥拉西坦粗品；所述中间体IV:氨的摩尔比为中间体IV:氨=1 : 12~15， 以氨气甲醇溶液中的氨计；
[0062] (6)、将（5)步骤所得反应产物溶解于水中，加热溶解，活性炭脱色，过滤除去活性 炭，减压浓缩除水，当剩余水量为加入产物重量2~3倍时停止浓缩，0~5°C低温冷却结 晶，获得产物奥拉西坦。
[0063]本发明具有如下有益效果：
[0064] 1、本发明采用4-氯-3-羟基丁酸酯和叠氮化试剂为起始原料，原料已经大量工 业化生产，易于购买且价格便宜；线路简单，中间体及产物均不需要柱层析，成本低，操作简 便，适合工业化大生产。
[0065]2、与现有的技术相比，本发明制备过程中不产生
3和
两个杂质，使得得到的奥拉西坦更适合药用要求，而且更适合工业 化生产。
[0066] 3、本发明在不需要柱层析的情况下，制得的奥拉西坦产物纯度经高效液相检测达 到99. 9%以上，且总收率在38%以上，最高可达43%。
[0067] 本发明开辟了一条新的奥拉西坦合成路线。
【具体实施方式】
[0068] 下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是，以下实施例只用 于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练 人员可以根据上述
【发明内容】
对本发明作出一些非本质的改进和调整。本发明所用试剂均为 市售产品。
[0069]实施例1
[0070] -种奥拉西坦的合成方法，它按如下步骤进行，
[0071] (1)中间体I的制备：
[0072] 取原料4-氯-3-羟基丁酸甲酯50g，加入一单颈瓶中，加入DMF50ml，搅拌，冰 水浴冷却，加入叠氮化钠50g，保持温度不超过40°C，加完后升温至60°C。反应2小时， 停止反应得黄色溶液。加入水l〇〇ml，用乙酸乙酯100ml萃取，浓缩除去乙酸乙酯，得到黄 色油状物中间体I。经核磁检测，中间体I为：lH-NMR(300MHz，CDC13) :δ1. 42-1. 73(m， 2H) 2. 76-2. 67(ABsystem,m, 2H,), 3. 31-3. 23 (ABsystem,m, 2H), 3. 75 (s, 3H), 4. 40 (m, 1H), 3. 70(s，lH).中间体I为：
[0073]
R1为甲基。
[0074] (2)中间体II的制备
[0075] 将步骤（2)获得的中间体I溶解于500ml的甲醇中，冷却至外温0°C，加入 10%钯碳催化剂l〇g，通入氢气下搅拌5小时，点板见原料反应完全，停止反应，浓缩除 去溶剂得到淡黄色油状物中间体II。经核磁检测，中间体II:lH-NMR(300MHz，D20): δ2. 76-2. 67(ABsystem,m, 2H,), 3. 31-3. 23(ABsystem,m, 2H), 3. 75 (s, 3H), 4. 40 (m, 1H), 4. 70(bs，3H). 13C-NMR(50MHz,D20) :δ43. 7(C-2) ,48. 4(C-4) ,57. 0(0CH, ) ,68. 9(C-3)， 177. 5 (C-I).中间体11?
R1为甲基。
[0076] (3)中间体III的制备
[0077] 将步骤（2)获得的中间体II溶解于500ml的甲醇中，冷却至外温0°C，加入 碳酸钾173g(3eq)，有大量固体生成，搅拌五分钟，开始滴加溴乙酸乙酯90ml(2eq)，滴 加过程有放热现象，滴加完毕后继续搅拌2小时，点板见原料反应完全，停止反应，加入 EA(乙酸乙酯）500ml，水300ml，固体完全溶解，将水层用氯化钠固体饱和，分出有机层， 水层用EA200ml萃取两次，合并有机层，有机层用2M的盐酸200ml洗三次，合并盐酸水 相，有机相弃去，水相继续用碳酸氢钠调节pH至8,固体氯化钠饱和，EA300ml萃取三 次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，浓缩除去溶剂得到淡黄色油状物，低温下固化得到中 间体III。经核磁检测，中间体III:lH-NMR(300MHz，D20):δ1.3(t，3H)，2.28-2.53(m， 2H)，2· 58-2. 8