一种合成阿奇霉素的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种合成阿奇霉素的方法，属于药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 大环内酯类抗生素是以12-16元大环内酯为母体，通过羟基以苷键和1-3个糖 连接的一类物质。其具有较宽抗菌谱，包括葡萄球菌、链球菌、白喉杆菌等。阿奇霉素 (Azithromycin，AZM)是应用于临床的第一个15元氮杂大环内酯类抗生素，为红霉素的扩 环产物。其合成路线是红霉素经肟化反应得到红霉素肟后，进行贝克曼重排反应，接着将生 成的重排产物6,9 一亚胺醚还原，转化为阿奇霉素前体氮红霉素（9 一 deoxo - 9a-aza_9a_ homoerythromycinA，AZA)，最后经过甲基化反应得到阿奇霉素。它是由Pliva制药公司在 上世纪70年代末开发，1981年辉瑞公司获得其专利权，并在全世界销售。
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[0005] 已有的对阿奇霉素合成方法的研究主要集中在重排反应步骤，如US4328334首次 对红霉素肟进行重排反应进行了研究，采用对甲苯磺酰氯作离去基团，丙酮-水作反应溶 剂，在低温下合成了红霉素肟的重排产物；EP0137132研究了不同溶剂和碱的影响，发现丙 酮-水、乙醚、乙腈和甲苯等作溶剂，碳酸钠和吡啶等为碱时，可以得到不同异构体的重排 产物；W000/27856进一步优化了反应条件，认为比较理想的反应条件是：丙酮-水为溶剂， 碳酸氢钠为碱可以达到较好的产率和纯度。
[0006] 另外，对于还原反应和甲基化反应也有研究，如Wilkening R. R. (Tetrahedron, 1997, 53 (50) ,16923-16944)研究了用1，2-亚乙基二醇为溶剂，用硼氢化钠还原生成阿奇 霉素的前体，但该方法溶剂昂贵，同时产品收率低。27研究了还原反应和甲基化一锅煮的方 法，具体为使用乙酸钠和Rh/C用氢气还原，然后加入甲醛反应得到阿奇霉素，但该方法使 用的催化剂昂贵，且产率很低。
[0007] 上述反应都是以红霉素为原料，其价格较贵。虽然已有使用硫氰酸红霉素为起始 原料的报道，但都是将硫氰酸红霉素肟化反应后，再用碱中和为红霉素肟再进一步做重排 反应（许青青等，一锅法合成（E)_红霉素 A肟的新工艺，化学试剂，2009, 31 (7)，565-567， 570)。而且现有反应多以分步进行的反应进行反应，需要将每步产物进行分离，操作复杂， 消耗大量溶剂，生产成本高，也会造成环境污染。另外，现有技术中使用红霉素肟硫氰酸盐 进行重排反应的体系是丙酮和水，而该溶剂体系明显存在溶解性差等缺点，产率较低。
[0008] 因此，需要对阿奇霉素合成方法进一步研究。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的是提供一种工艺安全环保简单、收率高、成本低、污染小、产品质量 好、投资少适合工业化生产的阿奇霉素的合成方法。
[0010] 为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：
[0011] (1)用红霉素肟硫氰酸盐直接进行重排反应，再依次经还原反应、甲基化反应得到 阿奇霉素。反应路线如下：
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[0014] (2)本发明的技术方案包含以下步骤：
[0015] 本发明由硫氰酸红霉素作为肟化反应起始原料直接得到红霉素肟硫氰酸盐，直接 进行下一步反应。
[0016] 红霉素肟硫氰酸盐溶解在有机溶剂中，加入重排反应试剂直到反应完全，然后直 接加入还原反应试剂，得到氮红霉素及其衍生物，然后再进行甲基化反应得到阿奇霉素。
[0017] 这里指的有机溶剂可以是卤代烷烃（优选二氯甲烷或三氯甲烷）、一元醇或多元 醇（甲醇或乙醇等）、乙酸乙酯等，优选乙醇。重排反应试剂可以是对甲苯磺酸及其盐、对甲 苯磺酰氯，优选对甲苯磺酰氯。
[0018] 重排反应温度可以是-10-40°C，优选室温。
[0019] 重排反应试剂的用量为红霉素肟硫氰酸盐的0. 2-1. 5倍当量，优选0. 6倍。还原 反应试剂可以是硼氢化钠、硼氢化钾，优选硼氢化钾。
[0020] 还原反应温度可以是-10-40°C，优选室温。还原反应试剂的用量为红霉素肟硫氰 酸盐的0. 2-1. 2倍当量，优选0. 5倍。
[0021] 还原产物氮红霉素及其衍生物不需要以固体形式分离出来。
[0022] 甲基化反应溶剂优选卤代烷烃，更优选二氯甲烷或三氯甲烷；甲基化试剂优选甲 醛和甲酸。
[0023] 本发明用红霉素肟硫氰酸盐直接进行重排反应、还原反应、再依次经甲基化反应 得到阿奇霉素。相比与先前生产工艺用红霉素肟进行重排反应得到重排物，再依次经还原 反应、甲基化反应得到阿奇霉素。
[0024] 有以下优点：
[0025] (1)本发明由硫氰酸红霉素做为肟化反应起始原料直接得到红霉素肟硫氰酸盐， 直接进行下一步反应，省去了从红霉素肟硫氰酸盐转化到红霉素肟的转化过程，同时省去 了本步反应过程中所需的碱中和反应、投料、萃取、水洗、离心、干燥等单元操作，也省去这 部反应所需的原辅材料（甲醇、二氯甲烷、氨水、液碱等），简化了单元操作，减少了排放及 污染，减少了固定资产及设备的投资（离心机、双锥干燥机等），最终降低了产品的生产成 本。
[0026] (2)以红霉素肟硫氰酸盐直接进行重排反应、还原反应、再依次经甲基化反应得到 阿奇霉素、实现了重排还原在同一个反应体系同时进行，省去了原有工艺过程中必须将重 排物以及还原物以固体形式分离出来，同时省去了这两步反应过程中所需的碱中和反应、 萃取、水洗、离心、干燥等单元操作，也省去这两部反应所需的原辅材料（丙酮、二氯甲烷、 液碱等），简化了单元操作，减少了排放及污染，减少了固定资产及设备的投资（反应釜、离 心机、双锥干燥机等）、最终降低了产品的生产成本。
[0027] (3)提供一种工艺安全环保、简单、收率高、成本低、污染小、产品质量好、投资少、 适合工业化生产的阿奇霉素的合成方法。
[0028] (4)本发明的优点还体现在对以上各优点的共同使用，使得本工艺适合工业化生 产，且成本很低。
[0029] (5)本发明改进了该溶剂体系，到达了较好的溶解效果，取得了高收率、高纯度的 效果。
【具体实施方式】
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