23,26.64.
[0064] (2S，5R)-1_苄基-5-(2-甲氧基-2-氧代乙基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(6)
[0065]
[0066] 将化合物5(50〇11^，1.5〇111111〇1)溶于乙酸乙酯（1〇1^)中，在44呆护下用冷冻解冻栗 循环法除气，然后加入5 %Pt/C(250mg)，悬浮液在H2(3.2bar)中搅拌20小时，娃藻土过滤， 滤液浓缩，得到无色油状物6(390mg，78%)。无需纯化，直接进行下一步反应。
[0067] 咕 NMR(400MHz，CDC13): δ7 · 33-7 · 20(m，5H)，3 · 86，3 · 80(ABq，J= 13 · 9Hz，2H)，3 · 62 (s，3H)，3.30-3.16(m，2H)，2.57(dd，J= 15.4,4.0Hz，lH)，2.33(dd，J=15.1，8.9Hz，lH)， 2.07-1 ·81 (m，3H)，1 ·70-1·61(ι?，1H) ,1.35(s，9H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ173·88， 172.96,139.13,129.35,128.41,127.26,80.47,67.17,61.77,58.11,51.62,40.67,31.06， 28.61,28.20.
[0068] (2S，5R)-1_苄基-5-(2-轻乙基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(A)
[0069]
[0070] 将LiBH4(26mg, 1 · 20mmol)加人全化合物6(333mg, 1 .OOmmol)的乙醚溶液（5mL)中， 室温搅拌4小时。反应加入1M K2C03溶液（10mL)淬灭，有机相用饱和食盐水洗涤，硫酸镁干 燥，减压浓缩。粗产品过柱纯化(环己烷/乙酸乙酯= 3/1)，得到无色油状物中间体A(221mg， 72%)。
[0071] 咕 M1R(400MHz，CDC13) :δ7· 33-7.22(m，5H),5.21(br，lH),4.08-3.99(m，2H)， 3.76-3.71(m,lH) ,3.56(d,J=12.9Hz,lH) ,3.28(dd,J = 8.6,5.6Hz,lH) ,3.24-3.18(m, 1H),2.11-2.02(m,2H),1.93-1.81(m,3H),l.55-1.49(m,lH),1.27(s,9H)； 13C NMR(100MHz, CDC13):δ173·99,137.73,130.23,128.62,127.68,81.02,67.03,64.22,60.28,58.73, 32.56,29.72,28.62,28.05.
[0072] 实施例2(凋亡抑制蛋白类肽拮抗剂Kl)
[0073] (R)-3_(2_( (2R, 5S)_1_苄基_5_叔丁酯基）R比略烧）乙硫基)_2_(叔丁氧基甲酰胺 基)丙酸（中间体C)
[0074]
[0075] -10°C下，将甲磺酰氯（174yL，2.25mmol)、DMAP(15mg，(hl25mmol)、SZK(lmL)W 入至中间体A(765mg，2.5mmo 1)的二氯甲烷溶液（1 OmL)中，搅拌60分钟，反应液用二氯甲烷 稀释，再依次用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得到 中间体B。无需纯化，直接进行下一步反应。在-10 °C下，将NaH( 96mg，4mmo 1)加入至13〇(：-〇5^-OH(443mg，2mmol)的DMF溶液（10mL)中，悬浮液搅拌60分钟。然后将B的DMF溶液（10mL)加入 至反应液中，混合液室温搅拌10小时，浓缩，残留物用水稀释，用稀盐酸调节PH值至2。水相 用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得粗产 品过柱纯化(二氯甲烷/甲醇= 15/1)，得到淡黄色油状物C(813mg，两步总产率为64%)。
[0076] 咕匪R(400MHz，MeOD) :δ7· 37-7 ·22(ι?，5H) ,4.25-4.16(m, 1H)，4.08((1, J = 13.4Hz,lH),3.80(d ,J=13.5Hz,lH),3.42(t ,J = 8.1Hz,lH),3.11-2.97(m,2H),2.83(dd ,J =13.6,7.2Hz,lH),2.74-2.68(m,lH),2.58-2.51(m,lH),2.12-1.98(m,3H),1.86-1.58(m, 3H),1.44(s,9H),1.32(s,9H)； 13C NMR(100MHz,MeOD):5175.27,173.90,157.75,136.93, 131.31,129.61,129.19,83.00,80.56,68.03,66.79,58.82,55.44,35.35,34.25,30.47, 29.92,29.06,28.76,28.14；MS(ESI):m/z 509.3(M+H) + ； [a]D24:45.99(C 1.0,CHC13).
[0077] (5R，8S，10aR)-5-(叔丁氧基甲酰胺基）-6-羰基硫杂氮杂卓[1，5]并吡咯烷[2，1-d]-8-叔丁酯（中间体E)
[0078]
[0079」将足量的雷尼锞的水悬浮液（活性催化剂，Ni 2 89%，A1:6-9% )加入全化合物C (908mg，1.79mmol)的甲醇溶液（20mL)中，悬浮液在H2中搅拌过夜。反应完毕后，娃藻土过 滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状物D(648mg，87%)。无需纯化，直接进行下一步反应。0°C 下，将PyB0P(4 · 033g，7 · 75mmol)加入至化合物D(648mg，1 · 55mmol)的干燥二氯甲烷溶液 (310mL)中，接着加入DIEA(1.5mL)。混合液室温搅拌72小时，反应完毕后，将反应液浓缩至 一半体积，依次用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩 得到粗产品，然后过柱纯化(环己烷/乙酸乙酯= 4/1)，得到无色油状物E(373mg，60%)。 [0080]咕 NMR(400MHz，CDCl3):S5.96(d，J = 6.8Hz，lH)，4.70-4.64(m，lH)，4.60-4.55(m， lH),4.37(t,J=8.8Hz,lH),2.97-2.90(m,2H),2.77-2.69(m,2H),2.41-2.34(m,lH),2.12-1.91(m，3H),1.81-1.65(m，2H),1.47(s，9H),1.41(s，9H) ;13C 匪R(100MHz，CDC13) :δ 171.45,169.95,154.71,81.56,79.65,60.58,56.56,55.98,38.26,36.86,31.00,30.38， 28.35,28.05,26.79；ESI MS:m/z 401.2(M+H) +；HR ESI MS for C19H33N2O5S required 401.2110,found:401.2107；[a]D24:-110.23(C 1.0,CHC13).
[0081 ] (51?，85，10&1〇4-二苯甲基5-(叔丁氧基甲酰胺基)-6-羰基硫杂氮杂卓[1，5]并吡 咯烷[2，1 _d ] -8-羧酰胺（中间体HI)
[0082]
[0083] 0 °C 下，将TIPS (18 lyL，0.88mmo 1)加入至化合物 E (353mg，0.88mmo 1)的二氯甲烷溶 液(4mL)中，再加入TFA(8mL)的二氯甲烷溶液(4mL)。混合液搅拌0.5小时，蒸干溶剂，残留物 用水稀释，再用乙醚洗涤两次。将水相冷冻干燥，得到粗产品F。将其溶于MeCN/H 20(10mL/ 0.5mL)中，加入Boc20(576mg，2.64mmol)、三乙胺(500yL)，混合液室温搅拌过夜，浓缩。残留 物用水稀释，用稀盐酸调节ΡΗ值至2。用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，再用饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，得到粗产品G(270mg，两步反应总产率为89%)。0°(：下，将G(89mg， 0 · 26mmo 1)溶于干燥的二氯甲烧（5mL)中，加入二苯基甲胺（43mg，0 · 23mmo 1)、BOP(102mg， 0 · 23mmol)、H0Bt(4mg，0 · 03mmol)，然后加入DIEA(0 · 5mL)，混合液室温搅拌过夜，然后反应 液依次用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩所得粗 产品过柱纯化(环己烷/乙酸乙酯= 2/1)，得到无色油状物Hl(88mg，75%)。
[0084] 4 NMR(400MHz，CDC13):S7·33-7·23(ι?，10H)，6.23(d，J = 8.7Hz，lH)，5.81((1, J = 7.5Hz，lH)，4.77-4.67(m，2H)，4.51-4.47(m，lH)，2.97(dd，J=13·9,3·4Ηζ，1Η),2.60-2.50 (m,2H),2.30(dd,J=13.8,10.9Hz,1Η),2.19-1.97(m,3H),1.84-1.74(m,2H),1.70-1.60 (m，lH)，1.44(s，9H); 13C NMR(100MHz，CDC13):S170.98，169.62，154.67，141.88，141.17， 128.64，128.51，127.75，127.53，127.29，80.12,60.24，58.11，57.03，54.35，37.57，36.16， 30.95,29.66,28.36,24.39；ESI MS:m/z 510.2(M+H)+；[a]D21：-52.22(C 1.0,CHC13).
[0085] (5R，8S，10aR)-N-二苯基甲基5-((S)-2-氨基丙酰胺基)-6-羰基硫杂氮杂卓[1，5] 并吡咯烷[2，1 -d ] -8-羧酰胺(K1)
[0086]
[0087] 10°C下，将TFA(0.60mL)的二氯甲烷溶液（1 .OmL)加入至化合物Hl(10mg， 0.020mmol)的二氯甲烷溶液(2. OmL)中。混合液搅拌0.5小时，浓缩得到11。10°C下，将％(3-Ala_0H(3 · 6mg,0· 019mmol)、EDCI(3 ·6mg，0 ·019mmol)、H0Bt(5 ·4mg，0 · 04mmol)加入至II的 二氯甲烷溶液(4mL)中，再加入DIEA(lOOyL)。混合液室温搅拌过夜，再依次用稀盐酸溶液、 饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩得到粗产品J1。无需纯化，l〇°C 下将此粗产品溶于二氯甲烷(2mL)中，加入TFA( 600yL)的二氯甲烷溶液(lmL)。混合液搅拌1 小时，浓缩，再用HPLC纯化，冷冻干燥，得到白色固体K1 (7.7mg，三步总产率为68 % )，检测色 谱图参阅图1。
[0088] ΧΗ NMR(400MHz,D2〇)：58.67(d,J = 6.0Hz,lH),7.36-7.12(m,10H) ,6.01-5.99(m, lH),4.91(dd,J=11.8,5.4Hz,lH),4.51-4.38(m,2H),4.02(q,J = 7.1Hz,lH) ,3.06(dd,J = 13.4,5.4Hz,lH),2.79-2.66(m,2H),2.40-2.29(m,2H),2.17-2.04(m,lH),2.03-1.68(m, 4H)，1.43(d，J = 7.2Hz，3H);13C 匪R(100MHz，D20) :δ173·45，171·58，170·18，140·27， 140.20,128.90,128.74,127.97,127.87,127.63,127.61,62.56,60.37,57.57,51.80, 48.77,35.48,33.42,31.38,28.68,27.62,16.39；ESI MS:m/z 481.2(M+H)+；HR ESI MS for C26H33N4O3S required 481.2273, found :481.2271
[0089] 实施例3(化合物K2)
[0090] (R)-3_( 2_((2R, 5S)-l_苄基-5_叔丁酯基）R比略烧）乙硫基)-2-(叔丁氧基甲酰胺 基)丙酸（中间体C) Γηηηι?
[0092] 0°C 下，将甲磺酰氯（387yL，5mmo 1)、DMAP(92mg，0 · 75mmo 1)、三乙胺（lmL)加入至中 间体A(765mg，2.5mmo 1)的二氯甲烷溶液（1 OmL)中，搅拌40分钟，反应液用二氯甲烷稀释，再 依次用饱和氯化铵溶液、饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥，浓缩，得到中间体 B。无需纯化，直接进行下一步反应。在0°C下，将NaH( 180mg，7.5mmol)加入至Boc-Cys-〇H (830mg，3 · 75mmo 1)的DMF溶液（1 OmL)中，悬浮液搅拌45分钟。然后将B的DMF溶液（1 OmL)加入 至反应液中，混合液室温搅拌8小时，浓缩，残留物用水稀释，用稀盐酸调节PH值至2。水相用 乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得粗产品 过柱纯化(二氯甲烷/甲醇=15/1)，得到淡黄色油状物C(919mg，两步总产率为72% )。
[0093] 咕匪R(400MHz，Me0D) :δ7· 37-7 ·22(ι?，5H) ,4.25-4 ·16(ι?，1H)，4.08((1, J = 13.4Hz,lH),3.80(d ,J=13.5Hz,lH),3.42(t ,J = 8.1Hz,lH),3.11-2.97(m,2H),2.83(dd ,J =13.6,7.2Hz,lH),2.74-2.68(m,lH),2.58-2.51(m,lH),2.12-1.98(m,3H),1.86-1.58(m, 3H),1.44(s,9H),1.32(s,9H)； 13C NMR(100MHz,Me0D):5175.27,173.90,157.75,136.93, 131.31,129.61,129.19,83.00,80.56,68.03,66.79,58.82,55.44,35.35,34.25,30.47, 29.92,29.06,28.76,28.14；MS(ESI):m/z 509.3(M+H) + ； [a]D24:45.99(C 1.0,CHC13).
[0094] (51?，85，10&1〇-5-(叔丁氧基甲酰胺基)-6-羰基硫杂氮杂卓[1，5]并吡咯烷[2，1-d]-8-叔丁酯（中间体E)
[0095]
[0096] 将足量的雷尼镍的水悬浮液（活性催化剂，Ni 2 89%，A1:6-9%)加入至化合物C (908mg，1.79mmol)的甲醇溶液（20mL)中，悬浮液在H2中搅拌过夜。反应完毕后，娃藻土过 滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状物D(630mg，84%)。无需纯化，直接进行下一步反应。-10 。(:下，将了81'1](4.977 8，15.5111111〇1)加入至化合物0(63111^，1.51111111〇1)的干燥二氯甲烷溶液 (310mL)中，接着加入三乙胺（1.5mL)。混合液室温搅拌24小时，反应完毕后，将反应液浓缩 至一半体积，依次用稀盐酸溶液、饱和碳酸氢