专利名称：对细胞有凋亡诱导活性的喹啉或喹唑啉衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有效预防或治疗由凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptisisprotein, IAP)过表达诱发的癌症、炎症、自身免疫病或神经退行性疾病的新型喹啉或喹唑啉衍生物；和包含其的药物组合物。
背景技术：
凋亡或程序化细胞死亡在多细胞生物体的稳态中发挥重要作用。该凋亡通过调节细胞生长和死亡来维持生物体，但是，如果它被一些因素抑制，则可导致包括癌症、自身免疫病、神经退行性疾病等的病理多样性[参见Thompson，C.B.Science, 267,1456-1462(1995) ；Hanahan, D.&ffeinberg, R.A., Cell,100，57-70(2000)]。在肿瘤发生阶 段，凋亡的这种调节步骤允许IAP(凋亡抑制蛋白)通过过表达在细胞内累积，以抑制经历凋亡阶段的突变癌细胞的程序化细胞死亡，从而抑制通过多种凋亡信号(例如，刺激如DNA损伤、化学剂和紫外光)在癌细胞发生、生长和转移过程中进行的自然凋亡机制[参见 George L.M., Biochemistry, 41, 7344-7349, (2002) ；Yigong Shi,Nature Rev.Mol.Cell.Bi0.,5,897-907, (2004)]。IAP结合胱天蛋白酶(caspase)(—类参与程序化细胞死亡的半胱氨酸蛋白酶)并使其失活。胱天蛋白酶结合IAP的BIR结构域(杆状病毒IAP重复结构域)——约70个氨基酸的锌结合基序。XIAP (人X染色体编码的IAP)、cIAPl (细胞IAP1)和cIAP2 (细胞IAP2)的N端各由三个串联邻接的BIR结构域组成，而其他哺乳动物IAP具有一个BIR结构域。XIAP是IAP类中最有效的胱天蛋白酶抑制剂，其分别结合胱天蛋白酶_9(起始胱天蛋白酶,the initiator caspase)和胱天蛋白酶 3/7 (效应胱天蛋白酶,the effector caspase)二者。虽然cIAPl和cIAP2在程序化细胞死亡中的作用仍然未知，但是二者都结合TNF受体I信号复合物。Smac/DIABL0(胱天蛋白酶的第二线粒体活化子/具有低pi的直接IAP结合蛋白)——一种在凋亡信号释放过程中从线粒体释放的多肽——通过结合IAP结合的相同位点来调节IAP活性。此外，在许多肿瘤细胞中发现了 IAP基因扩增和IAP过表达。因为以上原因，所以认为肿瘤细胞对凋亡的抗性是肿瘤进展的重要机制，因此已提出，利用肿瘤细胞与正常细胞机制之间的不同可作为有效的抗癌治疗策略。此外，这些药物必须选择性地作用于癌细胞，并且对正常细胞没有不利影响。多个国际制药商已研究了这样的药物，如Novartis在W02008/073305A1、W02008/073306AU W02008/016893A2、W02006/107963A1、W02006/113376A1 和W02005/097791A1, Genetech 在 W02009/089502A1 和 W02008/079735A1， Aegera 在W02007/131366A1, TetraLogic 在 W02008/014252A2 等所公开的。关于抑制IAP的方法，目前正在进行对Smac/DIABLO (天然IAP抑制蛋白)结构模拟物的研究。结果发现关键序列丙氨酸-缬氨酸-脯氨酸-异亮氨酸(Ala-Val-Pro-1le，AVPI)是与 IAP 结合的必需蛋白[参见 Yigong Shi, Nature structural biology,8,394-401，(2001)] ο该关键序列(AVPI或AVPF)在体外测定中表现出120_500nM的药理活性，但是不能克服其低的细胞渗透性。本发明人尝试寻找具有天然IAP抑制序列AVPI特性并且具有良好细胞渗透性的化合物，以及评价所述化合物对癌症、炎症、自身免疫病和神经退行性疾病的活性。因此，我们已成功鉴定了对IAP有极佳选择性效力的新型喹啉或喹唑啉衍生物。发明概述因此，本发明的一个目的是提供新型化合物和包含所述化合物的药物组合物，所述化合物选择性地且有效地抑制由凋亡抑制引起的癌细胞生长、炎性疾病、自身免疫病和神经退行性疾病，同时不利副作用尽可能低。根据本发明的一个方面，提供了选自以下的化合物:式(I)的喹啉或喹唑啉衍生
物及其可药用盐、异构体、水合物和溶剂化物:
权利要求
1.化合物，其选自式(I)的喹啉或喹唑啉衍生物，以及其可药用盐、异构体、水合物和溶剂化物:
2.权利要求1的化合物，其中Z是N。
3.权利要求1的化合物，其中X是C(= O)。
4.权利要求1的化合物，其中R1是氢或甲基。
5.权利要求1的化合物，其中R2是甲基。
6.权利要求1的化合物，其中R3是叔丁基、环己基或propazyloxyethyl。
7.权利要求1的化合物，其中R4是氢或苄氧基。
8.权利要求1的化合物，其中R5是氢、甲氧基、2-甲氧基乙氧基或3-四氢呋喃基氧基。
9.权利要求1的化合物，其中η是I。
10.权利要求I的化合物，其中Y选自氢、胺、4-溴-2-氟苯胺、3-氯-2-氟苯胺、3,4- 二氯-2-氟苯胺、5-氯苯并- [I, 3]间二氧杂环戍烯-4-胺、2,4- 二氟-3-氯苯胺、4-氯-3-氟氨基苯、苯甲氨基、2-氯-N1-对甲苯基苯-1,4-二胺、2-氯苯胺、4-甲氧基苯胺、甲胺、哌唆、2_甲基苯胺、2,4-二氟苯胺、2-甲氧基苯胺、N-甲基苯胺、2-氨基萘、2-氨基批唳、(S) - α -甲基节胺、2,4_ 二氟节胺、3_氯_4_ (3_氟节氧基)苯胺、环己胺、4_联苯胺、4-苯氧基苯胺、2, 3- 二氟苯胺、二甲胺、2- 二氟甲基苯胺、I-苯基脲、2-腈苯胺、3,4- 二氯-2-氟-N-甲基苯胺、2-吗啉苯胺、1，2, 3,4-四氢喹啉、2, 3- 二氢-IH-却-5-胺、5-氨基喹啉、6-氨基喹啉、8-氨基喹啉、IH-吲唑-5-胺、I-氨基萘、乙酰胺、4-氟苯胺、4-氯苯胺、3-乙炔基苯胺、3-氯苯胺、3-甲氧基苯胺、2,4-二氯苯胺、2,6-二氟苯胺、2,6- 二氯-3,5-二甲氧基苯胺、4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯胺、苯甲酰胺、4- 二甲氨基苯胺、4- 二乙氨基苯胺、4-(吡咯烷-I-基)苯胺、4-(哌啶-I-基)苯胺、4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯胺、3-氯-4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯胺、3-氟-4-(4-乙基哌嗪-I-基)苯胺、4-(4-乙基哌嗪-I-基)-3-(三氟甲基)苯胺、N-(4-氨基苯基)乙酰胺、4-氨基吡啶、4-氨基-N-甲基苯甲酰胺、N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺、N-(3-氨基-4-氯苯基)乙酰胺、I-(2-氟苯基)服、2, 3- 二氯苯胺、2-溴-4-氟苯胺、2-氯卩比卩定-3-胺、2-氯-NI, NI-二乙基苯-1,4-二胺、2-苯乙胺、3，5_ 二氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺、3-氯-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-I-基)苯胺、3-氯-4-(4-异丙基哌嗪-I-基)苯胺、3-氯-4-(4-丙基哌嗪-I-基)苯胺、3-氯-4-(吡咯烷-I-基)苯胺、3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺、3-氯-4-(哌啶-I-基)苯胺、3-氯-4-吗啉苯胺、3-氟-4-(哌啶-I-基)苯胺、4-((IH-咪唑-I-基)甲基)苯胺、4-((4-甲基哌嗪-I-基)磺酰基)苯胺、4-([1,4'-联哌唳]-Γ -基)苯胺、4-(I-甲基哌啶-3-基)苯胺、4-(I-甲基哌啶-4-基)苯胺、4-(1H-咪唑-I-基)苯胺、4-(2-丙炔-I-基氧基)苯胺、4-(4-(I-甲基哌啶-4-基)哌嗪-I-基)苯胺、4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-I-基)-3_氟苯胺、4-(4-甲基哌唳-I-基)环己胺、4-(哌唳-I-基甲基)苯胺、4-吗啉苯胺、4-溴-2-氯苯胺、4-溴-3-氯-2-氟苯胺、5-氨基吲哚啉_2_酮、6-(丙-2-炔-I-基氧基)吡啶-3-胺、6-氯吡啶-3-胺、7-氨基-2-甲基-4H-色烯-4-酮、环己基甲胺、4-(4-(4-甲基哌嗪-I-基)哌唳-I-基)苯胺、3-氯-4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯胺和N-(4-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-I-基)苯胺。
11.权利要求I的化合物，其选自 1)(S) -N- (4- (3-氯-2，4- 二氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_1_ ((S) -3，3- 二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、 2)(S)-N-(4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-I-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、 3)(S) -N- (4- (5-氯苯并[d] [I, 3]间二氧杂环戍烯-4-基氨基)~1~ (2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(⑶-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、 4)(S)-N-(4-(3-氯-2-氟苯氨基)喹唑啉-6-基)-l-((S)-3，3- 二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、 5)(S)-N-(4-(3-氯-4-氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-I-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、6)(S) -N-(4-(3-氯-2，4- 二氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-1-((S)-3，3-二甲基-2-(⑶-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、 7)(S)-N-(4-(3-氯-2-氟苯氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-I-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、 8)(S) -N- (4- (3,4- 二氯-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)_1_ ((S) -3，3- 二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、 9)⑶-N-(4-(4-溴-2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-l-((S)-3，3-二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、 10)(S)-I-((S) -3，3- 二甲基-2- ((S) -2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N- (4- (2-氟苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)吡咯烷-2-甲酰胺、 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二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、 22)(S)-N-(4-(2-溴苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-I-((S)-3，3- 二甲基-2-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺、23)(S)-I-((S) -3，3- 二甲基-2- ((S) -2-(甲氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N- (7-甲氧S-21 ((S)-2-( ,Ms 刻縈锘s) TH)异承筘-2-30)(s)-N-(4-(2- ￥娜$#蒔棄-6-$)-1-(§-3,3-^ ψS —2—((S)—2—( ) ) Mi )异承筘-2131)(S) —I— ((S) —3, 3— H S —21 ((5) —21 ( ) ) Mi ) -N— (7- ,itS -4-( , (姆S ) MS ) ^000 -61 S )异承筘-21 ￥縈锘>32)(s)—l—((s)—3,3—h 2l((s)—2—( ￥5)刻縈锘 S ) MirfQI ￥itS -41 (通-21 ) ^000 Igl ^ )异承筘 12133)(S) —I— ((S) —3, 3— H ,S —21 (S—21 ( ψ5 ) ) Mi ) -N— (7- ,itS If ( ■ —21 ) 囊 —τ _ )异承筘 —2134)(S) —I— ((S) —3, 3— H ψS —21 (S—21 ( ψ5 ) ) Mi ) -N— (7- ,itS-41 ((S)- 姆, )#蒔棄-6| S )异承筘-2135)(S)-N-(4-(2,4-h 麯啸MS )-7-1its#蒔棄-6| S )-11 ((S) 13, 31 H ,S-21 ((S)-2-( ,Ms 刻縈锘S) TH)异承筘-2136)(S)-NI (4--71 ,娜_#蒔棄-6-_)-1-(§-3,3-^^^-2-(§-2—( , S ) ) Mi )异承筘-2-37)(S) -NI (4- (3-Pt-41 (3-pi^its)姆 唞)l~Jl IT _) 111 ((S) 13,3-h,s-2-((s)-2-( ￥MS)al縈锘 s) 异承筘-2-38)(s)-N-(4-(項[11 M S )-7-1its#蒔棄-6| S ) 111 ((S) 13, 31 Π ^S-21 ((S)-2-( ￥5)刻縈锘s) 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12.药物组合物，其包含权利要求I的化合物和可药用载体。
13.用于预防或治疗癌症、炎症、自身免疫病或神经退行性疾病的药物组合物，其包含权利要求I的化合物。
14.化合物文库，其包含两种或更多种权利要求I的化合物。
15.用于在对象中预防或治疗癌症、炎症、自身免疫病或神经退行性疾病的方法，其包括向有此需要的所述对象施用权利要求I的化合物。
全文摘要
本发明提供了包含式(I)的喹啉或喹唑啉衍生物、其可药用盐、异构体、水合物和溶剂化物作为活性组分的药物组合物，其有效预防和治疗由凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAP)过表达诱发的癌症、炎症、自身免疫病或神经退行性疾病。
文档编号C07D239/94GK103237801SQ201180042105
公开日2013年8月7日 申请日期2011年8月31日 优先权日2010年8月31日
发明者裴仁焕, 边恩映, 朱惠景, 宋芝英, 丁承贤, 田承妸, 金镐硕, 郑煐熹, 沈美娟, 安永吉, 金孟燮 申请人:韩美科学株式会社