专利名称：用于在糖尿病的治疗中使用的bace抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于在疾病和病症如II型糖尿病和其他代谢病症的治疗和/或预防性治疗中使用的式I的N-1-苄基-2-羟基-3-芳基氨基-丙基)_间苯二甲酰胺类和N-1-苄基-2-羟基-3-杂芳基氨基-丙基)-间苯二甲酰胺类，
权利要求
1.式I的化合物，
2.根据权利要求1所述的式I的化合物,其中 R1选自由以下各项组成的组: i)苯基， ii)吡唑基，和 iii)吡啶基； R2选自由以下各项组成的组: i)H，ii)C1^6-烷基，和iii)-N(R5,R6)；R3选自由以下各项组成的组: i)H，和 ii)C^6-烧基， R4选自由以下各项组成的组: i)-CH2-吡啶基，和 ii)-CH2-噻唑基， 或者R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选地被Z取代的吡咯烷基，或任选地被CV6-烧基取代的3-氮杂-双环[3.2.1]辛烧-3-基； R5选自由以下各项组成的组: i)H，和ii)C1^6-烷基； R6 是-SO2-Ch6-烧基； n是0或I ; m是0、1或2 ; A独立地选自由以下各项组成的组: 1)0^-烷基， ii)齒素-Cp6-烧基，iii)C^6-烷氧基，和 iv)齒素-C^6-烧氧基； B是C^6-烷基； Z独立地选自由以下各项组成的组: i)任选地被C^6-烷基取代的吡啶基， ii)任选地被C^6-烷基取代的噻唑基， iii)任选地被C^6-烷基取代的吡唑基， iv)任选地被C^6-烷基取代的异噁唑基, V)任选地被Cu-烷基取代的[1,2,4]噁二唑基, vi)任选地被C^6-烷基取代的噻吩基， vii)任选地被C^6-烷基取代的环戊基， viii)任选地被Cu-烷基取代的环己基， ix)任选地被Cu-烷基取代的苯甲酰基， x)任选地被独立地选自由以下各项组成的组的I或2个取代基取代的苄基=CV6-烷基、齒素和CV6-烧氧基， xi)任选地被独立地选自由以下各项组成的组的I或2个取代基取代的苯基:(^6-烷基、齒素和CV6-烧氧基；和 xii)C^6-烧基； 或其药用盐。
3.根据权利要求1-2中的任一项所述的式I的化合物，其中R1是苯基。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的式I的化合物，其中R2是H或N(甲基，甲磺酰基)。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的式I的化合物，其中R3是甲基并且R4是任选地被甲基取代的-CH2-噻唑基。
6.根据权利要求1-4中的任一项所述的式I的化合物，其中R3和R4与它们所连接的氮一起形成任选地被甲基-噻唑基、苯基、噻吩基、氟代苯基、甲基环己基或环戊基取代的吡咯烷基。
7.式Ia的化合物，
8.根据权利要求7所述的式Ia的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组:^[(15，2 -1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)_丙基]-3-甲基-5- [ (R) -2- (4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、 N- [ (IS, 2R) -1-节基-2-轻基-3- (3- 二氣甲基_节基氣基)_丙基]_3~ (2-苯基_批咯烷-1-羰基)_苯甲酰胺、N- {(IS, 2R)-1-苄基-3- [ (1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基} -3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5- (2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、 N- {(1S，2R)-1-苄基_3-[ (1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基}-3_甲基-5-(2-苯基-吡咯烷-1-羰基)_苯甲酰胺、 N- {(1S，2R)-1-苄基_3-[ (1-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2-羟基-丙基} -3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5- (2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(l-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)_氨基]-2-羟基-丙基}-3_甲基-5-(2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)_苯甲酰胺、 N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)_丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5- (2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、 ^[(15，2 -1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)_丙基]-3-甲基-5- (2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、 N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)_丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5- (2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、 ^[(15，2 -1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)_丙基]-3-甲基-5- (2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、 N- [ (1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3- (3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5- (2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、 N- [ (IS, 2R) -1-节基-2-轻基-3- (3- 二氣甲基-节基氣基)_丙基]_3~甲基-5- (2- BH吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、N- [ (IS, 2R) -1-节基-2-轻基-3- (3- 二氣甲基_节基氣基)_丙基]_3~ [2- (4-氣-苯基)-3-甲基-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、 N- [ (IS, 2R) -1-节基-2-轻基-3- (3- 二氣甲基_节基氣基)_丙基]_3~ (2-环己基_批咯烷-1-羰基)_苯甲酰胺，和 N- [ (IS, 2R) -1-节基-2-轻基-3- (3- 二氣甲基-节基氣基)_丙基]_3~ (2-环戍基_批咯烷-1-羰基)_苯甲酰胺， 或其药用盐。
9.根据权利要求8所述的式Ia的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组:^[(15，2 -1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)_丙基]-3-甲基-5- [ (R) -2- (4-甲基-噻唑-2-基)-吡咯烷-1-羰基]-苯甲酰胺、 N- [ (IS, 2R) -1-节基-2-轻基-3- (3- 二氣甲基_节基氣基)_丙基]_3~ (2-苯基_批咯烷-1-羰基)_苯甲酰胺、 N-{(1S，2R)-1-苄基-3-[(l-乙基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-2_羟基-丙基} -3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5- (2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)_丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5- (2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、 ^[(15，2 -1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)_丙基]-3-甲基-5- (2-苯基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、 N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)_丙基]-3-(甲磺酰基-甲基-氨基)-5- (2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺、 ^[(15，2 -1-苄基-2-羟基-3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)_丙基]-3-甲基-5- (2-噻吩-2-基-吡咯烷-1-羰基)-苯甲酰胺，和 N- [ (IS, 2R) -1-节基-2-轻基-3- (3- 二氣甲基_节基氣基)_丙基]_3~ (2-环戍基_批咯烷-1-羰基)_苯甲酰胺， 或其药用盐。
10.根据权利要求7-9中的任一项所述的式Ia的化合物，所述式Ia的化合物用作治疗活性物质。
11.根据权利要求7-9中的任一项所述的式Ia的化合物，所述式Ia的化合物用作BACE2活性的抑制剂。
12.根据权利要求7-9中的任一项所述的式Ia的化合物，所述式Ia的化合物用作用于糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗的治疗活性物质。
13.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求7-9中的任一项所述的式Ia的化合物和药用载体和/或药用辅助物质。
14.根据权利要求7-9中的任一项所述的式Ia的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于糖尿病，尤其是II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗。
15.一种用于抑制BACE2活性，尤其是用于糖尿病或II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗的方法，所述方法包括将根据权利要求7-8中的任一项所述的式Ia的化合物给药至人类或动物。
16.如上所述的本发明。
全文摘要
本发明涉及具有BACE2抑制活性的式(I)的N-1-苄基-2-羟基-3-(杂)芳基氨基-丙基)-间苯二甲酰胺类，以及它们作为治疗活性物质的用途，它们的制备以及药物组合物。本发明的活性化合物可用于例如II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗。
文档编号C07D275/02GK103079562SQ201180041933
公开日2013年5月1日 申请日期2011年8月29日 优先权日2010年9月1日
发明者哈拉尔德·莫塞, 马蒂亚斯·内特科文, 塞巴斯蒂安·施米特 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司