苯脲类除草剂或氘代标记的苯脲类除草剂的合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种苯脲类除草剂或氘代标记的苯脲类除草剂(式(I)化合物)的合成方法，所述式(I)化合物由式(II)化合物在有机碱存在时与二甲胺盐或D6?二甲胺盐反应获得。该合成方法避免了取代的苯基异氰酸酯与水或醇发生的副反应，减少了二甲胺或二甲胺?D6的泄露，操作简单，对设备要求低，成本低，收率高，副产物少。
【专利说明】
苯脲类除草剂或氘代标记的苯脲类除草剂的合成方法
技术领域
[0001] 本发明属于有机合成领域，具体涉及稳定同位素标记化合物的合成，特别是涉及 一种苯脲类除草剂或氘代标记的苯脲类除草剂的合成方法。
【背景技术】
[0002] 除草剂按化学结构可分为取代脲类、二氮苯类、醚类、苯胺类、杂环类，苯脲类除草 剂是一类应用最广泛的取代脲类除草剂，其共性是:母体结构包含一个苯脲分子(式I )，当 R1，R2，R3，R4，R5被不同基团取代时，形成不同的苯脲类除草剂。
[0003]
[0004] 苯脲类除草剂主要通过抑制杂草叶片的光合作用达到防除一年生禾本科杂草及 某些阔叶杂草的目的。苯脲类除草剂具有高效广谱等优点，已被广泛的应用和发展，自从六 十年代敌草隆、非草隆、伏草隆等化合物作为除草剂应用以来，苯脲类化合物的研制和应用 获得了迅速的发展，其品种不断增加、目前商品化品种达20余种，应用范围不断扩大。
[0005] 苯脲类除草剂属于微毒类农药，经过使用后能够在很长一段时间内稳定存在于水 环境中，通过食物链而使人畜发生慢性危害作用。如:破坏神经系统的正常功能，干扰人体 内激素的平衡，影响男性生育力，免疫缺陷症等。农药慢性危害降低人体免疫力，从而影响 人体健康，致使其它疾病的患病率及死亡率逐渐上升。据世界卫生组织和联合国环境署报 告，全世界每年有100多万人因除草剂中毒，其中10万人死亡。在发展中国家情况更为严重。 我国每年除草剂中毒事故达近百万人次，死亡约2万多人。国际癌症研究机构根据动物实验 确证，广泛使用的除草剂具有明显的致癌性。据估计，美国与化学除草剂有关的癌症患者数 约占全国癌症患者总数的20 %。
[0006] 各国政府对农产品中常用的除草剂残留量均进行严格的控制，对残留期长、危害 性较大的除草剂也有明确的限量标准，如：美国、澳大利亚、加拿大等国对其进口的肉及肉 制品中的残留量规定了严格限量，其中最尚的残留限量不超过0.0200mg/kg。甲氧隆、灭草 隆、枯草隆已被列入欧盟禁用农药清单，加拿大(Canadian method E3230)要求饮用水中单 种苯脲类除草剂必须低于150yg/L，日本规定该类除草剂在不同食品中残留限量最大不超 过2mg/kg〇
[0007] 对农产品中的苯脲类除草剂进行检验，可以使用对应的氘代标记的化合物作为内 标物，采用同位素稀释质谱法进行准确的定量分析，避免由于待测样品的基质效应，前处理 和质谱检测器等因素对测定结果的影响，显著提高了目标化合物的回收率和方法稳定性。
[0008] 氘代标记的非草隆、甲氧隆、灭草隆、绿麦隆、伏草隆、异丙隆、敌草隆、枯莠隆等的 合成目前没有相关文献报道。而非氘代标记的上述除草剂的合成主要有以下方法：由取代 的苯基异氰酸酯与过量二甲胺发生胺化反应得到。而二甲胺常温常压下是气体，易溶于水 和醇，多采取其水溶液，醇溶液，或直接通入气体的形式加入。二甲胺是高毒化学品，气体易 燃，具强腐蚀性，因此其使用和运输均存在一定的危险性，其水，醇溶液相对较稳定，但也存 在高温下气体挥发，容器膨胀的危险。取代的苯基异氰酸酯性质较活泼，和水或醇易发生副 反应，此外，氘代标记的上述苯脲类除草剂的合成，需要二甲胺-D6作为原料，而二甲胺-D6 的价格昂贵，如果按照非氘标记的苯脲类除草剂的合成方法采用过量的二甲胺原料，势必 会造成对物料的极大浪费，大大增加了成本。
【发明内容】
[0009] 基于此，本发明的目的在于提供一种苯脲类除草剂或氘代标记的苯脲类除草剂 (式I)的合成方法。
[0010] 实现上述发明目的的具体技术方案如下：
[0011] -种式(I)化合物的合成方法，所述式(I)化合物由式(II)化合物在有机碱存在时 与二甲胺盐或二甲胺-D 6盐反应获得：
[0012]
[0013] 其中，R1选自H，C1，Br，甲氧基，异丙基，三氟甲基或4-甲氧基-苯氧基；
[0014] R2选自H，Cl，Br，甲氧基，异丙基，三氟甲基或4-甲氧基-苯氧基；
[0015] R3 选自 H或 Cl;
[0016] R4和R5同时为甲基或甲基-D3。
[0017] 在其中一些实施例中，所述二甲胺盐选自二甲胺盐酸盐或二甲胺硫酸盐，所述二 甲胺-D6盐选自二甲胺-D 6盐酸盐或二甲胺-D6硫酸盐。
[0018] 在其中一些实施例中，所述反应在非质子溶剂中进行。
[0019] 在其中一些实施例中，所述非质子溶剂选自二氯甲烷，四氯化碳，三氯甲烷，甲苯， 四氢呋喃，乙醚，1，4-二氧六环或甲基叔丁基醚。
[0020] 在其中一些实施例中，所述式(I)化合物的合成方法包括以下步骤：
[0021] (1)将二甲胺盐或二甲胺-D6盐悬浮于非质子溶剂中，搅拌，得悬浮液A;
[0022] (2)将式（II)化合物溶于非质子溶剂中，缓慢加入至步骤（1)的悬浮液A中，搅拌， 得反应液B;
[0023] (3)将有机碱溶于非质子溶剂中，缓慢加入至步骤(2)的反应液B中，搅拌反应，即 得。
[0024] 在其中一些实施例中，所述式(II)化合物选自如下化合物：
[0025] 3，4-二氯苯基异氰酸酯、
[0026] 4-氯苯基异氰酸酯、
[0027] 3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯、
[0028] 3-三氟甲基苯基异氰酸酯、
[0029] 4-异丙基苯基异氰酸酯、
[0030] 苯基异氰酸酯、
[0031] 3-氯-4-甲氧基苯基异氰酸酯、
[0032] 4-(4-氯苯氧基)苯基异氰酸酯、
[0033] 4-(4-甲氧基苯氧基)苯基异氰酸酯、
[0034] 2，3-二氯苯基异氰酸酯、
[0035] 4-溴苯基异氰酸酯；
[0036]所述式（I)化合物选自如下化合物：
[0037] 3-(3,4_ 二氯苯基)-1，1_ 二甲基脲、
[0038] 3-(3,4-二氯苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲、
[0039] 3-(4-氯苯基）-1，1_ 二甲基脲、
[0040] 3-(4-氯苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲、
[0041] 3-(3-氯-4-甲基苯基)-^-二甲基脲、
[0042] 3-(3-氯-4-甲基苯基)-^-二（甲基-D3)脲、
[0043] 1，1_二甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
[0044] !，！-二（甲基-D3)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、
[0045] 3-(4-异丙基苯基)-1，1_二甲基脲、
[0046] 3-(4-异丙基苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲、
[0047] 1，1_二甲基-3-苯基脲、
[0048] u-二（甲基-D3)-3-苯基脲、
[0049] 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-^-二甲基脲、
[0050] 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-!，！-二（甲基-D3)脲、
[00511 3-(4-(4-氯苯氧)苯基)-1，1-二甲基脲、
[0052] 3-(4-(4-氯苯氧)苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲、
[0053] 3-(4-(4-甲氧基苯氧)苯基)-1，1_二甲基脲、
[0054] 3-(4-(4-甲氧基苯氧)苯基)-!，！-二（甲基-D 3)脲、
[0055] 3_(2，3_ 二氣苯基)_1，1-二甲基脈、
[0056] 3-(2,3-二氯苯基)-1; !-二（甲基-D3)脲、
[0057] 3-(4-溴苯基)-1，1_ 二甲基脲、
[0058] 3-(4-溴苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲。
[0059] 在其中一些实施例中，二甲胺盐或二甲胺-D6盐与式（II)化合物的摩尔比为1.1-2.5:1 〇
[0060] 在其中一些实施例中，二甲胺盐酸盐或二甲胺-D6与式（II)化合物的摩尔比为 1.2-2.0:1〇
[00611在其中一些实施例中，所述反应的温度为0-50°C，反应的时间为2-24小时。
[0062]在其中一些实施例中，所述反应的温度为20_40°C，反应的时间为2-16小时。
[0063]在其中一些实施例中，所述有机碱选自三乙胺，三丁胺，二异丙基乙基胺，N-甲基 吗啉，四甲基乙二胺，吡啶或1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或多种的混合物。 [0064]综合考虑价格以及反应效果，优选的有机碱为三乙胺或二异丙基乙基胺。
[0065]在其中一些实施例中，所述有机碱与式(II)化合物的摩尔比为1-4:1。
[0066] 在其中一些实施例中，所述反应在惰性气体保护下进行或在密闭容器中进行。
[0067] 在其中一些实施例中，所述惰性气体为氮气或氩气。
[0068] 本发明的苯脲类除草剂或氘代标记的苯脲类除草剂的合成方法具有以下优点以 及有益效果：
[0069] 发明人通过长期的经验积累以及大量的实验研究发现：以二甲胺盐或二甲胺-D6 盐(优选为盐酸盐或硫酸盐)与取代的苯基异氰酸酯为原料，在有机碱(优选为叔胺类有机 碱)的催化作用下，二甲胺或二甲胺-D6从其盐中逐渐游离出来，随即溶解于溶剂(优选非质 子溶剂）中和取代的苯基异氰酸酯发生反应，即可制备得到苯脲类除草剂或氘代标记的苯 脲类除草剂。该合成方法中没有直接使用二甲胺的水溶液或醇溶液，从而避免了取代的苯 基异氰酸酯与水或醇发生的副反应;也没有直接使用二甲胺气体，减少了使用和运输过程 中的危险性，同时减少了因二甲胺气体的泄露问题而造成的不必要的物料浪费，特别对于 昂贵的二甲胺-D 6,具有突出的实际意义;进一步优选非质子溶剂作为反应介质可以避免取 代的苯基异氰酸酯与质子性溶剂发生副反应，减少副产物的产生，提高反应速度与反应收 率。
[0070] 本发明的苯脲类除草剂或氘代标记的苯脲类除草剂的合成方法，操作简单，条件 温和，对设备要求低，成本低，收率高，副产物少。制备得到的氘代标记的苯脲类除草剂可作 为农药残留的内标物，结合同位素稀释质谱法可以有效而准确的检测农产品中苯脲类除草 剂的残留，避免由于待测样品的基质效应，前处理和质谱检测器等因素对测定结果的影响， 显著提高了目标化合物的回收率和方法稳定性，为农残检验提供可靠依据。
【附图说明】
[0071] 图1为敌草隆的氢谱图；
[0072] 图2为敌草隆-D6的氢谱图；
[0073]图3为灭草隆的氢谱图；
[0074]图4为灭草隆-D6的氢谱图；
[0075]图5为绿麦隆的氢谱图；
[0076]图6为绿麦隆-D6的氢谱图；
[0077]图7为伏草隆的氢谱图；
[0078]图8为伏草隆-D6的氢谱图；
[0079] 图9为异丙隆的氢谱图；
[0080] 图10为异丙隆D6的氢谱图；
[0081] 图11为非草隆的氢谱图；
[0082]图12为非草隆-D6的氢谱图。
【具体实施方式】
[0083]以下通过具体实施例对本发明的氘代标记的苯脲类除草剂的合成方法作进一步 详细的说明。
[0084]实施例1 3-(3,4_二氯苯基)-1，1_二甲基脲(敌草隆）的合成
[0085]
[0086] 在氮气保护下将二甲胺盐酸盐(414mg，5.08mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅拌 10分钟，缓慢滴加 3，4-二氯苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含3，4-二氯苯基异氰酸酯 797mg，4.24mm〇l)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（2ml，含三乙胺 856mg，8.474mmol)，滴加完毕后，30°C反应2h，整个反应在氮气保护下进行，反应液经TLC监 控，显示3,4_二氯苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml二氯甲烷萃取 3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶， 得到无色晶体 775mg，收率 82% D1HMffi(CDCl3JOOMHz)，S:7.61(d，lH，J = 2.0Hz);7.31(d， 1!1，了 = 8.0抱）；7.23((1(1，1!1，了 = 8.0,2.0抱）；6.46(1^8，1!〇,3.02(8,6!〇;参见图1。
[0087] 实施例2 3-(3,4_二氯苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲(敌草隆-D6)的合成
[0088]
[0089] 在氮气保护下将二甲胺-D6盐酸盐(445mg，5.08mmol)悬浮于甲苯(5ml)中，搅拌10 分钟，缓慢滴加3，4-二氯苯基异氰酸酯的甲苯溶液(2ml，含3，4-二氯苯基异氰酸酯797mg， 4.24mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加二异丙基乙基胺的甲苯溶液(2ml，含二异丙基乙基 胺1.09g，8.47mmol)，滴加完毕后，40°C反应4h，整个反应在封闭容器中进行，反应液经TLC 监控，显示3，4-二氯苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml二氯甲烷萃 取3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结 晶，得到无色晶体 861mg，收率 85% D1HMffi(CDCl3JOOMHz)，δ :7.61((1,1H, J = 2·0Ηζ) ;7· 31 (d，lHJ = 8.0Hz);7.23(dd，lH，J = 8.0,2.0Hz);6.40(brs，lH)，参见图 2。
[0090] 实施例3 3-(4-氯苯基)-1,1-二甲基脲(灭草隆）的合成
[0091]
[0092] 在氩气保护下将二甲胺盐酸盐(31811^，3.9〇1]11]1〇1)悬浮于四氢咲喃（51]11)中，搅拌 10分钟，缓慢滴加4-氯苯基异氰酸酯的四氢呋喃溶液（2ml，含4-氯苯基异氰酸酯500mg， 3.25mmol )，继续搅拌20分钟，缓慢滴加 N-甲基吗啉的四氢呋喃溶液（2ml，含N-甲基吗啉 657mg，6.51mmo 1)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氩气保护下进行，反应液经TLC监 控，显示4-氯苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml二氯甲烷萃取3次， 有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶，得到 无色晶体504mg，收率78 %。1HNMR(O)Cl3，400MHz)，δ : 7 · 32(m，2H); 7 · 22 (m，2H); 6 · 38(brs， lH);3.01(s，6H)，参见图 3。
[0093] 实施例4 3-(4-氯苯基)-l，l-二（甲基-D3)脲(灭草隆-D6)的合成
[0094]
[0095] 在氮气保护下将二甲胺-D6盐酸盐(342mg，3.90mmoI)悬浮于三氯甲烷(5ml)中，搅 拌10分钟，缓慢滴加4-氯苯基异氰酸酯的三氯甲烷溶液(2ml，含4-氯苯基异氰酸酯500mg， 3.2 5mmo 1)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加吡啶的三氯甲烷溶液（2m 1，含，吡啶515mg， 6.51mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行，反应液经TLC监控，显 示4-氯苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml三氯甲烷萃取3次，有机 相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用三氯甲烷重结晶，得到无色 晶体533mg，收率 80%</HNMR(CDCl3,400MHz)，S:7.33(m，2H);7.24(m，2H) ;6.33(brs，lH)，参 见图4。
[0096] 实施例5 3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，1_二甲基脲(绿麦隆）的合成
[0097]
[0098] 在氮气保护下将二甲胺盐酸盐(292mg，3.58mmol)悬浮于乙醚(5ml)中，搅拌10分 钟，缓慢滴加3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯的乙醚溶液（2ml，含3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯 500mg，2.98mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加二异丙基乙基胺的乙醚溶液(2ml，含二异丙 基乙基胺770mg，5.97mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行，反应 液经TLC监控，显示3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml 二氯甲烷萃取3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二 氯甲烷重结晶，得到无色晶体 527mg，收率 83% ,Hnmr(CdcI3JOOMHz)，δ:7.45((1，1H，J = 2.0Hz);7.16(m，lH);7.10(d，lH，J = 8.0Hz); .36(brs，lH);3.01(S，6H);2.30(s，3H)，SM 图5。
[0099] 实施例6 3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲(绿麦隆-D6)的合成
[0100]
[0101 ] 在氮气保护下将二甲胺-D6盐酸盐（313mg，3.58mmol)悬浮于1,4-二氧六环（5ml) 中，搅拌10分钟，缓慢滴加3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯的1，4-二氧六环溶液(2ml，含3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯500mg，2.98mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的1，4-二氧六环溶 液(2ml，含三乙胺603mg，5.97mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进 行，反应液经TLC监控，显示3-氯-4-甲基苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅 拌，用20ml二氯甲烷萃取3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩 液再用二氯甲烷重结晶，得到无色晶体56Img，收率86 %。1HNMIKCDCl3，400MHz )，δ : 7.45 (d， lH，J = 2.0Hz);7.16(m，lH);7.10(d，lH，J = 8.0Hz);6.28(brs，lH);2.30(s，3H)，参见图 6。 [0102]实施例7 1，1-二甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(伏草隆）的合成
[0103]
[0104] 在氮气保护下将二甲胺盐酸盐（262mg，3.21mmol)悬浮于甲基叔丁基醚(5ml)中， 搅拌10分钟，缓慢滴加3-三氟甲基苯基异氰酸酯的甲基叔丁基醚溶液(2ml，含3-三氟甲基 苯基异氰酸酯500mg，2.67mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加四甲基乙二胺的甲基叔丁基醚 溶液(2ml，含四甲基乙二胺31〇11^，2.67111111 〇1)，滴加完毕后，20°(：反应1611，整个反应在氮气 保护下进行，反应液经TLC监控，显示3-三氟甲基苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入 20ml水搅拌，用20ml二氯甲烧萃取3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后， 浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶，得到无色晶体521mg，收率84%。 1HNMI^CDCl3，400MHz)， 5：7.67(s,1H) ；7.58(d,lH ,J = 8.0Hz)；7.37(t,lH, , J = 8.0Hz) ； 7.26(d, IH ,J = 8. OHz)； 6.59(brs，lH);3.03(s，6H)，参见图 7。
[0105] 实施例8 1，1_二（甲基-D3)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲(伏草隆-D6)的合成
[0106]
[0107] 在氮气保护下将二甲胺-D6盐酸盐(281mg，3.21mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅 拌10分钟，缓慢滴加3-三氟甲基苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含三氟甲基苯基异氰 酸酯500mg，2.67mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加 DBU的二氯甲烷溶液(2ml，含DBU 812mg， 5.34mmol，），滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行，反应液经TLC监控，显 示3-三氟甲基苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml二氯甲烷萃取3 次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶， 得到无色晶体560mg，收率88% DiHnmr(Cdci3JOOMHz)，δ: 7.67(S，1H) ;7.58(d，lH, J = 8.0Hz);7.37(t，lH,，了 = 8.0抱）；7.26((1，1!1，了 = 8.0抱）；6.47(1^8，1!〇，参见图8。
[0108] 实施例9 3-(4-异丙基苯基)-1，I-二甲基脲(异丙隆）的合成
[0109]
[0110] 在氮气保护下将二甲胺盐酸盐(30311^，3.721]11]1〇1)悬浮于四氯化碳(51111)中，搅拌 10分钟，缓慢滴加4-异丙基苯基异氰酸酯的四氯化碳溶液(2ml，含4-异丙基苯基异氰酸酯 500mg，3 . IOmmo 1)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的四氯化碳溶液（2ml，含三乙胺 627mg，6.20mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行，反应液经TLC监 控，显示4-异丙基苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml二氯甲烷萃取 3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶， 得到无色晶体486mg，收率 76% D1HMffi(CDCl3JOOMHz)，S:7.28(d，lH，J = 8.0Hz);7.14(d， 2H，J = 8.0Hz);6.27(brs，lH);3.01(s，6H);2.85(m，lH) ;1.23(s，3H);1.21(s，3H)，参见图 9〇
[0111] 实施例10 3-(4-异丙基苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲(异丙隆-D6)的合成
[0112]
[0113] 在氮气保护下将二甲胺-D6盐酸盐(406mg，4.65mmol)悬浮于二氯甲烧(5ml)中，搅 拌10分钟，缓慢滴加4-异丙基苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含4-异丙基苯基异氰酸 酯500mg，3. IOmmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（3ml，含三乙胺 939mg，9.3mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行，反应液经TLC监 控，显示4-异丙基苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml二氯甲烷萃取 3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶， 得到无色晶体 593mg，收率 90% D1HMffi(CDCl3JOOMHz)，S:7.28(d，lH，J = 8.0Hz);7.14(d， 2H，J = 8.0Hz);6.27(brs，lH);2.85(m，lH);1.23(s，3H);1.21(s，3H)，参见图10。
[0114] 实施例11 1，1-二甲基-3-苯基脲(非草隆）的合成
[0115]
[0116] 在氮气保护下将二甲胺盐酸盐(684.6mg，8.4mmol)悬浮于二氯甲烧(5ml)中，搅拌 10分钟，缓慢滴加苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含苯基异氰酸酯500mg，4.20mmol)， 继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液(5ml，含三乙胺1.7g，16.78mmoI)，滴加 完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行，反应液经TLC监控，显示苯基异氰酸酯 已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml二氯甲烷萃取3次，有机相经水洗、饱和食盐水 洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶，得到无色晶体614mg，收率89% O1HMffi(CDCl3JOOMHz)，S:7.38(dd，lH，J = 8.0,2.0Hz) ;7.28(m，2H) ;7.03(m，2H) ;6· 27 (brs，lH);3.03(s，6H)，参见图11。
[0117] 实施例12 1，1-二（甲基-D3)-3-苯基脲(非草隆-D6)的合成
[0118]
[0119] 在氮气保护下将二甲胺-D6盐酸盐(441mg，5.04mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅 拌10分钟，缓慢滴加苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液（2ml，含苯基异氰酸酯500mg， 4.20mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（2ml，含三乙胺848mg， 8.39mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行，反应液经TLC监控，显 示苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml二氯甲烷萃取3次，有机相经 水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶，得到无色晶体 564mg，收率79% ,HNMR(O)Cl3，400ΜΗζ)，δ:7·38(dd，lH，J = 8.0,2.0Hz) ;7.28(m，2H);7.03 (m，2H);6.27(brs，lH)，参见图 12。
[0120] 实施例13 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-l，l-二甲基脲（甲氧隆）的合成
[0121]
[0122] 在氮气保护下将二甲胺盐酸盐（266mg，3.27mm〇l)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅拌 10分钟，缓慢滴加3-氯-4-甲氧基苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含3-氯-4-甲氧基苯 基异氰酸酯500mg，2.72mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液(2ml，含 三乙胺550mg，5.44mmol)，滴加完毕后，20°C反应24h，整个反应在氮气保护下进行，反应液 经TLC监控，显示3-氯-4-甲氧基苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml 二氯甲烷萃取3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二 氯甲烷重结晶，得到无色晶体492mg，收率79% ,Hnmr(Cdci3Joomhz)Jis^cUHJ= 8.OHz)；7.17(m,2H)；6.95(brs,1H)；3.84(S,3H)；3.05(S,6H)〇
[0123] 实施例14 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲（甲氧隆-D6)的合成
[0124] 在氮气保护下将二甲胺-D6盐酸盐(286mg，3.27mmo 1)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅 拌10分钟，缓慢滴加3-氯-4-甲氧基苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含3-氯-4-甲氧基 苯基异氰酸酯500mg，2.72mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液(2ml， 含三乙胺550mg，5.44mmol)，滴加完毕后，20°C反应24h，整个反应在氮气保护下进行，反应 液经TLC监控，显示3-氯-4-甲氧基苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用 20ml二氯甲烷萃取3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再 用二氯甲烷重结晶，得到无色晶体504mg，收率79 %。bNMRKDCh，400MHz)，δ : 7.34(d，IH，J =8.0Hz);7.17(m，2H);6.97(brs，lH);3.84(s，3H)。
[0125] 实施例15 3-(4-(4-氯苯氧)苯基)-l，l-二甲基脲(枯草隆）的合成
[0126]
[0127] 在氮气保护下将二甲胺盐酸盐(200mg，2.44mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅拌 10分钟，缓慢滴加4-(4-氯苯氧基)苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含4-(4-氯苯氧基） 苯基异氰酸酯500mg，2.04mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液(2ml， 含三乙胺41 Img，4.07mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行，反应 液经TLC监控，显示4-(4-氯苯氧基)苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用 20ml二氯甲烷萃取3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再 用二氯甲烷重结晶，得到无色晶体402mg，收率68 %。bNMRKDCh，400MHz)，δ : 7.54(d，2H，J = 8.0Hz)；7.43(d,2H ,J = 8.0Hz)；7.38(m,2H)；6.86(m,2H)；3.06(s,6H)〇
[0128] 实施例16 3-(4-(4-氯苯氧)苯基)-1,1-二（甲基-D3)脲(枯草隆-D6)的合成
[0129]
[0130] 在氮气保护下将
二甲胺-D6盐酸盐(214mg，2.44mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅 拌10分钟，缓慢滴加4-(4-氯苯氧基）苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含4-(4-氯苯氧 基）苯基异氰酸酯500mg，2.04mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液 (2ml，含三乙胺41 Img，4.07mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行， 反应液经TLC监控，显示4-(4-氯苯氧基）苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅 拌，用20ml二氯甲烷萃取3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩 液再用二氯甲烷重结晶，得到无色晶体380mg，收率63%。 1HNMR(O)Cl3，400MHz)，δ : 7.54(d， 2H，J = 8.0Hz);7.43(d，2H，J = 8.0Hz);7.38(m，2H);6.86(m，2H)。
[0131] 实施例17 3-(4-(4-甲氧基苯氧)苯基)-1，1-二甲基脲(枯莠隆）的合成
[0132]
[0133] 在氮气保护下将二甲胺盐酸盐（203mg，2.49mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅拌 10分钟，缓慢滴加4-(4-甲氧基苯氧基)苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含4-(4-甲氧基 苯氧基）苯基异氰酸酯500mg，2.07mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶 液(2ml，含三乙胺419mg，4.15mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进 行，反应液经TLC监控，显示4-(4-甲氧基苯氧基）苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入 20ml水搅拌，用20ml二氯甲烧萃取3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后， 浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶，得到无色晶体386mg，收率65%。 1HNMI^CDCl3，400MHz)， 5：7.37(d,2H ,J = 8.0Hz)；7.18(d,2H ,J = 8.0Hz)；6.93(m,2H)；6.85(m,2H)；3.05(s,6H)〇
[0134] 实施例18 3-(4-(4-甲氧基苯氧)苯基)-1,1-二（甲基-D3)脲(枯莠隆-D6)的合成
[0135]
[0136] 在氮气保护下将二甲胺-D6盐酸盐(218mg，2.49mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅 拌10分钟，缓慢滴加4-(4-甲氧基苯氧基)苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含4-(4-甲氧 基苯氧基)苯基异氰酸酯500mg，2.07mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷 溶液(2ml，含三乙胺419mg，4.15mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下 进行，反应液经TLC监控，显示4-(4-甲氧基苯氧基）苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入 20ml水搅拌，用20ml二氯甲烧萃取3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后， 浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶，得到无色晶体364mg，收率60%。 1HNMI^CDCl3，400MHz)， 5：7.37(d,2H ,J = 8.0Hz)；7.18(d,2H ,J = 8.0Hz)；6.93(m,2H)；6.85(m,2H)〇
[0137] 实施例19 3-(2,3-二氯苯基)-1,1-二甲基脲(2,3-敌草隆）的合成
[0138]
[0139] 在氮气保护下将二甲胺盐酸盐（260mg，3.19mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅拌 10分钟，缓慢滴加2，3_二氯苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含2，3_二氯苯基异氰酸酯 500mg，2.66mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（2ml，含三乙胺 537mg，5.31mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行，反应液经TLC监 控，显示2，3-二氯苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml二氯甲烷萃取 3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶， 得到无色晶体490mg，收率 79% D1HMffi(CDCl3JOOMHz)，S:8.20(d，lH，J = 8.0Hz);7.12(m， 2H);6·44(brs，1H);3·08(s，6H)〇
[0140] 实施例20 3-(2,3-二氯苯基)-l，l-二（甲基-D3)脲(2,3_敌草隆-D6)的合成
[0141]
[0142] 在氮气保护下将二甲胺-D6盐酸盐(280mg，3.19mmo 1)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅 拌10分钟，缓慢滴加2，3-二氯苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含2，3-二氯苯基异氰酸 酯500mg，2.66mmol)，继续搅拌20分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（2ml，含三乙胺 537mg，5.31mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行，反应液经TLC监 控，显示2，3-二氯苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml二氯甲烷萃取 3次，有机相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶， 得到无色晶体 521mg，收率 82% D1HMffi(CDCl3JOOMHz)，S:8.20(d，lH，J = 8.0Hz);7.12(m， 2H)；6.40(brs,lH)〇
[0143] 实施例21 3-(4-溴苯基)-1,1-二甲基脲(秀草隆）的合成
[0144]
[0145] 在氮气保护下将二甲胺盐酸盐（247mg，3.03mmol)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅拌 10分钟，缓慢滴加4-溴苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液（2ml，含4-溴苯基异氰酸酯500mg， 2.5 2 m m 〇 1 )，继续搅拌2 0分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（2 m 1，含三乙胺510 m g， 5.05mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行，反应液经TLC监控，显 示4-溴苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml二氯甲烷萃取3次，有机 相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶，得到无色 晶体528mg，收率86 %。咕匪以CDCl3，400MHz)，δ : 7 · 32-7 · 25 (m，2H); 7 · 23-7 · 15 (m，2H); 6 · 26 (brs,lH)；2.93(s,6H)〇
[0146] 实施例22 3-(4-溴苯基)-1,1-二（甲基-D3)脲(秀草隆-D6)合成
[0147]
[0148] 在氮气保护下将二甲胺-D6盐酸盐(265mg，3 · 03mmoI)悬浮于二氯甲烷(5ml)中，搅 拌10分钟，缓慢滴加4-溴苯基异氰酸酯的二氯甲烷溶液(2ml，含4-溴苯基异氰酸酯500mg， 2.5 2 m m 〇 1 )，继续搅拌2 0分钟，缓慢滴加三乙胺的二氯甲烷溶液（2 m 1，含三乙胺510 m g， 5.05mmol)，滴加完毕后，20°C反应16h，整个反应在氮气保护下进行，反应液经TLC监控，显 示4-溴苯基异氰酸酯已完全转化，反应液加入20ml水搅拌，用20ml二氯甲烷萃取3次，有机 相经水洗、饱和食盐水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩，浓缩液再用二氯甲烷重结晶，得到无色 晶体540mg，收率88 %。CDCl3，400MHz)，δ : 7 · 32-7 · 25 (m，2H); 7 · 23-7 · 15 (m，2H); 6 · 26 (brs,1H)〇
[0149] 以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实 施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存 在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0150] 以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并 不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来 说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护 范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
【主权项】
1. 一种式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述式（I)化合物由式（II)化合物在有 机碱存在时与二甲胺盐或二甲胺-D 6盐反应获得：其中，R1选自H，C1，Br，甲氧基，异丙基，三氟甲基或4-甲氧基-苯氧基； R2选自H，Cl，Br，甲氧基，异丙基，三氟甲基或4-甲氧基-苯氧基； R3选自H或Cl; R4和R5同时为甲基或甲基-D3。2. 根据权利要求1所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述二甲胺盐选自二 甲胺盐酸盐或二甲胺硫酸盐，所述二甲胺-D 6盐选自二甲胺-D6盐酸盐或二甲胺-D6硫酸盐。3. 根据权利要求1所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述反应在非质子溶 剂中进行。4. 根据权利要求3所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述非质子溶剂选自 二氯甲烷，四氯化碳，三氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，乙醚，1，4_二氧六环或甲基叔丁基醚。5. 根据权利要求1-4任一项所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述式（II) 化合物选自如下化合物： 3,4-二氯苯基异氰酸酯、 4_氯苯基异氰酸酯、 3- 氯-4-甲基苯基异氰酸酯、 3_三氟甲基苯基异氰酸酯、 4- 异丙基苯基异氰酸酯、 苯基异氰酸酯、 3_氯-4-甲氧基苯基异氰酸酯、 4- (4-氯苯氧基)苯基异氰酸酯、 4-(4-甲氧基苯氧基)苯基异氰酸酯、 2,3-二氯苯基异氰酸酯、 4_溴苯基异氰酸酯； 所述式(I)化合物选自如下化合物： 3_(3，4_二氯苯基)_1，1-二甲基脈、 3_(3，4_二氯苯基)_1，1-二（甲基-D3)脈、 3-(4_氯苯基)_1，1-二甲基脈、 3-(4-氯苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲、 3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，1_二甲基脲、 3-(3-氯-4-甲基苯基)-1，1-二（甲基-D3)脲、 I，1_二甲基_3_(3_(二氣甲基)苯基)脈、 1，1_二（甲基-D3)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、 3-(4-异丙基苯基)-1，1-二甲基脲、 3-(4-异丙基苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲、 I，1_二甲基_3_苯基脈、 1，1_二（甲基-D3 )-3-苯基脲、 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，1_二甲基脲、 3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲、 3-(4-(4-氯苯氧)苯基)_1，1-二甲基脈、 3-(4-(4-氯苯氧)苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲、 3-(4-(4-甲氧基苯氧)苯基)-1，1_二甲基脲、 3-(4-(4-甲氧基苯氧)苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲、 3_(2，3_二氯苯基)_1，1-二甲基脈、 3_(2，3_二氯苯基)_1，1-二（甲基-D3)脈、 3-(4-溴苯基)-1，1_二甲基脲、 3-(4-溴苯基)-1，1_二（甲基-D3)脲。6. 根据权利要求1-4任一项所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，二甲胺盐或 二甲胺-D6盐与式(II)化合物的摩尔比为1.1-2.5:1。7. 根据权利要求1-4任一项所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述反应的 温度为0_50°C，反应的时间为2-24小时。8. 根据权利要求1-4任一项所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述有机碱 选自三乙胺，三丁胺，二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，四甲基乙二胺，三甲胺，吡啶或1，8_二 氮杂二环十一碳-7-烯中的一种或多种的混合物。9. 根据权利要求1-4任一项所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述有机碱 与式(II)化合物的摩尔比为1-4:1。10. 根据权利要求1-4任一项所述的式（I)化合物的合成方法，其特征在于，所述反应在 惰性气体保护下进行或在密闭容器中进行。
【文档编号】C07C275/30GK106008276SQ201610343357
【公开日】2016年10月12日
【申请日】2016年5月20日
【发明人】冯玉冰, 倪澜荪, 李晶
【申请人】湖北出入境检验检疫局检验检疫技术中心