基于基因治疗的半导体微针组件、及制造方法和制造模具与流程

本发明涉及基因治疗技术领域，特别是涉及一种基于基因治疗的半导体微针组件、及制造方法和制造模具。

背景技术：

目前治疗恶性肿瘤的方法有直接切除、化学治疗等，人体中并非所有组织都适合直接切除，而化学治疗则有后遗症。国内基因治疗（Gene Therapy）尚未成熟与合法，但已有相当多的研究进行着。将基因传递进入细胞内而不要伤害细胞是基因治疗相当重要的一个部分。使用病毒转植基因有安全上的疑虑，其他方法还有以高压气体将基因打入表面组织如基因枪法（Gene Gun）、以电击开启细胞膜（Electroporation）或是以微针状物刺穿细胞膜以传递基因等。本专利采用微针状物刺穿细胞膜来传递并转基因基因，开发微针组件并配合内窥镜术以治疗肠胃壁或胆道壁的癌症细胞。人体细胞大小约在30~100μm，贯穿两三层细胞需要使用高度约70~80μm微针状物。

微机电系统就是将薄膜与厚膜的制造技术广泛应用在电子与机械工业上的设计装置，一般常使用硅为基材。虽然硅质材料有整合IC电路与不错的机械性质，但若需求具光学、韧性、化学阻抗、不吸附蛋白质或微结构量产等特性，则必须选择塑料模造技术。塑料模造技术常见的有热压成型（Hot Embossing）、射出成型（Injection Molding）或射压成型（Injection Compression Molding）等。然而使用塑料模造技术来量产塑料微结构必须有金属模仁（Mold Insert），模仁的制造大致有两种方法，一是直接加工模仁，另一为先加工母模，的后再使用电铸（Electrodeposition or Electroforming）翻模产生金属模仁。电铸翻模的技术应用在光学塑料产品上已有相当久的历史，如塑料镜片、车灯盖等。由于电铸是将金属原子沉积上母模表面，故可相当完整地复制母模的特征。其模仁精度绝对可以达到次微米以下，因此模仁的精度主要取决于母模的精度。基于此背景，发展微塑料模造的母模加工技术已成为一个重要的议题。

国内外微针特征射出成型研究还不常见，Michael等人曾经使用<100>单晶硅及KOH蚀刻液进行非等向性蚀刻，在硅基上产生高度约80μm、间距250μm的针状特征数组，其端点相当尖锐，端点曲率半径小于0.1μm。其制作方法是先在硅基上成长二氧化硅，经过方形数组图形（pattern）复制后浸泡蚀刻液，利用底切（undercutting）效应蚀刻出尖点。过度蚀刻（overetching）将减短针状结构的高度，蚀刻时间的控制相当关键。硅芯片上的图形有天然的不均匀性，过度蚀刻却可确保所有平面上的针状结构都已形成。曾使用高度为140μm 的硅基microprobes刺穿组织，并可有效传入DNA或药剂。Liwei Lin等人曾使用硅基模仁进行热压成型，以KOH蚀刻<100>单晶硅形成锥状槽，在此以锥状槽微结构的硅基为模仁进行压克力（PMMA）热压成型，产生高约21μm、底宽30μm的针状结构。

因此，针对上述技术问题，有必要提供一种基于基因治疗的半导体微针组件、及制造方法和制造模具。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种基于基因治疗的半导体微针组件、及制造方法和制造模具。

为了实现上述目的，本发明实施例提供的技术方案如下：

一种基于基因治疗的半导体微针组件，所述半导体微针组件包括内窥镜、微针单元及连接内窥镜和微针单元的导管，所述微针单元由半导体材料制备，微针单元包括基体及位于基体表面的若干微针，所述基体一端与导管相连通，另一端为封闭设置，微针用于刺破胆道细胞以使药剂或基因进入细胞内。

作为本发明的进一步改进，所述微针呈尖锐的棱锥形分布于基体表面。

作为本发明的进一步改进，所述导管为柔性的硅胶导管，硅胶导管用于将内窥镜的摆动转化为微针单元的摆动。

作为本发明的进一步改进，所述基体表面设有基因流出孔。

本发明另一实施例提供的技术方案如下：

一种基于基因治疗的微针组件的制造方法，所述制造方法包括：

S1、在单晶硅硅片上生长SiO₂薄膜；

S2、采用非等向性蚀刻单晶硅硅片以产生微针；

S3、以S2中的微针为母模进行一次镍电铸翻制成模仁，再将模仁镶入模具中进行塑料射出压缩成型，制造出微针单元；

S4、将微针单元与内窥镜通过导管连接，形成半导体微针组件。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S1前还包括：

将单晶硅硅片置于去离子水、乙腈、双氧水的混合溶液中，加热处理。

作为本发明的进一步改进，所述去离子水、乙腈、双氧水的体积比为5：1：0.5，加热温度为70℃，处理时间10min。

作为本发明的进一步改进，所述步骤S2具体包括：

将生长SiO₂薄膜后的单晶硅硅片进行切割后，置于旋转涂布机的吸盘上，滴上光阻剂；

将涂着光阻剂的单晶硅硅片置于曝光机中进行曝光；

将曝光后的单晶硅硅片浸泡于显影液中，再置于加热板硬烤；

浸泡BOE溶液蚀刻SiO₂薄膜以复制图形；

蚀刻完成后以丙酮洗去光阻剂；

将刻蚀后的单晶硅硅片浸泡于加热后的45%wt KOH溶液中一定时间。

本发明再一实施例提供的技术方案如下：

一种基于基因治疗的半导体微针组件的制造模具，所述模具包括固定侧固定板、可动侧固定板、及位于固定侧固定板和可动侧固定板之间的固定侧型模板、可动侧型模板、间隔板，固定侧固定板和可动侧固定板之间还依次设有滑块、剥料板、心型固定板、顶销定位板、及顶销固定板，滑块内侧的心型固定板上形成有心型，间隔板上固定安装有升降杆，固定侧固定板上固定安装有定位环，定位环内安装有注道衬套，模仁锁固于滑块内侧以进行塑料射出压缩成型，在模仁上制造出与微针相对的凹槽。

本发明的有益效果是：

将微针组件搭配内窥镜使用，其结构简单，微针拍打胆道或胃壁等需要治疗的位置而将细胞刺破，即可达到基因传递的作用，可用来治疗肠胃等器官内壁的癌症细胞；

使用非等向性蚀刻单晶硅产生微针，以此为母模进行一次镍电铸翻制成模仁，再将模仁镶入模具中进行塑料射出压缩成型，微针制备简单，制备精度较高。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明一具体实施方式中基于基因治疗的半导体微针组件的结构示意图；

图2为本发明一具体实施方式中微针单元的结构示意图；

图3为本发明一具体实施方式中微针单元的局部放大示意图；

图4为本发明一具体实施方式中半导体微针的晶面结构图；

图5为本发明一具体实施方式中160倍显微镜下的半导体微针结构图；

图6为本发明一具体实施方式中360倍显微镜下的半导体微针结构图；

图7为本发明一具体实施方式中的制造模具结构示意图。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

本发明设计了搭配内窥镜使用的基因治疗用微针组件，可用来治疗肠胃等器官内壁的癌症细胞。另一方面使用非等向性蚀刻单晶硅产生微针数组，以此为母模进行一次镍电铸翻制成模仁，再将模仁镶入模具中进行塑料射出压缩成型，制造出具尖锐的微针结构组件。实验过程分别使用高流动性PC与一般PP进行微针特征射出压缩成型。

参图3所示，本发明一具体实施方式中的一种基于基因治疗的半导体微针组件，该半导体微针组件包括内窥镜101、微针单元102及连接内窥镜和微针单元的导管103。

结合图1、图2所示，微针单元102由半导体材料制备，微针单元102包括基体1021及位于基体表面的若干微针1022，基体1021一端与导管相连通，另一端为封闭设置，微针1022用于刺破胆道细胞以使药剂或基因进入细胞内。

优选地，本实施方式中微针1022呈尖锐的四棱锥形分布于基体表面，当然在其他实施方式中微针1022也可以为其他的尖锐形状，如三棱锥形等，此处不再一一举例说明。

进一步地，基体1021表面设有基因流出孔1023。

其中，导管103为柔性的硅胶导管，硅胶导管用于将内窥镜的摆动转化为微针单元的摆动。

本发明设计了搭配内窥镜使用的微针组件，以进入体腔内进行基因传递的动作。此外使用在不需内窥镜导引且体腔管径较大的时机。为了能大量生产，选择以射出成型方式制造简化的微针组件，并设计微针组件的模具，待成品完成后再以钻孔方式加工基因流出孔。基因流出孔可使用直径约0.3mm的钻头钻孔，由于基因黏滞力不大，使用人工即可注射至微针组件表面，一般基因都溶于介质中，注射基因时并不需要太大力量即可将基因传输。

因内窥镜摆动而带动基因治疗用微针组件也跟着摆动，同时将基因注射到微针表面，当微针拍打胆道或胃壁等需要治疗的位置而将细胞刺破，即可达到基因传递的作用。由于内窥镜本身可产生摆动的动作，因此免除了现有技术中铜线与钢片等零件来产生拍打动作。

鉴于上述方案，本发明基于基因治疗的半导体微针组件需具有以下功能：

（1）基因治疗用微针组件与内窥镜、导管组合一起进入胆道；

（2）基因治疗用微针组件具数百甚至上千根微针可同时刺破胆道细胞，使药剂或基因进入细胞内；

（3）从体外施打药剂或基因到基因治疗微针表面；

（4）具拍打胆道壁的动作。

本发明另一实施方式中还公开了一种基于基因治疗的微针组件的制造方法，包括：

S1、在单晶硅硅片上生长SiO₂薄膜；

S2、采用非等向性蚀刻单晶硅硅片以产生微针；

S3、以S2中的微针为母模进行一次镍电铸翻制成模仁，再将模仁镶入模具中进行塑料射出压缩成型，制造出微针单元；

S4、将微针单元与内窥镜通过导管连接，形成半导体微针组件。

在本发明的一优选实施例中，该微针的制造方法包括：

第一步：将购买的4寸单面抛光晶面指数(100)单晶硅硅片置入氧化炉成长二氧化硅薄膜。刚拆封的硅芯片可直接置入氧化炉，否则需要先进行清洗动作。清洗动作可使用离子水、乙腈、双氧水体积比为5：1：0.5，加热温度为70℃，处理时间10min。

第二步： 单晶硅硅片置于湿式氧化炉中5个小时，约可成长1.3~1.4μm的SiO₂薄膜。

第三步：将氧化过的单晶硅硅片切割成适当大小，由于本实施例并不需要对齐晶格方向，因此以钻石刀切割即可。若需要对齐晶格方向，可先以预蚀刻找出正确晶格方向，待完成微针结构蚀刻后再使用切割机（Dicing）切割所需试片。将适当大小的硅芯片置于旋转涂布机的吸盘上，滴上光阻剂Shapy1818，先预转500rpm 5秒再高转5000rpm 30秒，接着置于加热板上预烤90℃，时间90秒。

第四步：将涂着光阻剂的单晶硅硅片至于曝光机的试片区，固定光罩底片并锁上石英玻璃，曝光时间约8~10秒。

第五步：将曝光后的单晶硅硅片浸泡于相对的显影液（Delevlor-351）中，浸泡时间视图形而定，本实施例图形约需8~10秒。以显微镜观察确定图形无误后再置于加热板硬烤，条件为120℃，时间120秒。

第六步：浸泡6：1的BOE蚀刻SiO₂以复制图形，蚀刻时间约16~17分钟。

第七步：以显微镜观察SiO₂是否蚀刻干净，蚀刻完成后即可以丙酮洗去光阻剂。

第八步：浸泡于加热的45%wt的KOH一段时间，<100>单晶硅硅片蚀刻时，从光学显微镜观察验证了convex corner会有多晶面产生而取代<111>的面。

当未完成<100>单晶硅硅片蚀刻时，从光学显微镜观察可看到如图4~6所示，验证了convex corner会有多晶面产生而取代<111>的面。

本发明再一实施方式中的一种制造模具，此模具一模两孔，为两板模滑块剥料板脱模型式的模具。

参图7所示，该模具包括固定侧固定板1、可动侧固定板6、及位于固定侧固定板1和可动侧固定板6之间的固定侧型模板2、可动侧型模板4、间隔板5，固定侧固定板1和可动侧固定板6之间还依次设有滑块3、剥料板9、心型固定板10、顶销定位板7、及顶销固定板8。

滑块3内侧的心型固定板10上形成有心型16，间隔板5上固定安装有升降杆15，固定侧固定板1上固定安装有定位环11，定位环11内安装有注道衬套12，模仁锁固于滑块3内侧以进行塑料射出压缩成型，在模仁上制造出与微针相对的凹槽。

由于要在基因治疗用微针两侧产生微针数组结构，因此微针电铸模仁必须锁在滑块内侧。以硅基蚀刻出微针结构数组为母模，的后电铸翻制成金属模仁，在此金属模仁上产生微针状凹槽结构。

进一步地，在固定侧型模板2内还对应设有导销13及导销衬套14，固定侧固定板1和可动侧固定板6之间还设有定位件19，心型16下方设有顶出杆22，滑块3下方设有回位销27。

另外，本实施方式中还设有若干用于固定的螺丝，包括用于固定固定侧的螺丝17、用于固定定位件的螺丝18、用于固定可动侧的螺丝20、用于固定定销板的螺丝21、用于固定定位环的螺丝23、用于固定心型固定板的螺丝24、用于固定滑块的螺丝25、以及用于固定升降杆的螺丝26。

由上述技术方案可以看出，本发明具有以下有益效果：

将微针组件搭配内窥镜使用，其结构简单，微针拍打胆道或胃壁等需要治疗的位置而将细胞刺破，即可达到基因传递的作用，可用来治疗肠胃等器官内壁的癌症细胞；

使用非等向性蚀刻单晶硅产生微针，以此为母模进行一次镍电铸翻制成模仁，再将模仁镶入模具中进行塑料射出压缩成型，微针制备简单，制备精度较高。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。