专利名称：制备在聚合物表面上的微流体系统的方法
制备在聚合物表面上的微流体系统的方法 本发明涉及制备具有聚合物表面的微流体系统的方法，对所述聚合物表面部分区
域中的润湿性进行有针对性地改性。 微流体所涉及对极小空间的液体进行处理。微流体系统是用来使低于lmm长度尺
度的液体进行移动、控制和分析的部件。例如可将微流体系统用于现代生物学、生物技术、
生物化学、医药工业、分析与临床化学、环境分析或者过程控制领域的应用和测量。 通常使用检测元件形式的微流体系统来分析体液(如血液或者尿液)。将待分析
试样置于检测元件上，必要时(gegebenenfalls)可在进行分析之前，使其与一种或多种试
剂进行反应。对检测元件进行光学分析，尤其是光度分析和电化学分析，均为快速测定试样
中被分析物浓度的常用方法。有各种不同形式的检测元件，例如毛细间隙检测元件，其中在
输送通道中(毛细通道，毛细间隙)利用毛细力使得试样液体从进样位置朝向与其隔开的
试样检测位置移动，以便在这里发生检测反应。例如CA2549143或者US 2003/0013147 Al
就公开了这类毛细间隙检测元件。微毛细管内壁上施加有亲水材料，必要时也涂有疏水材
料。通过使与试样液体接触的材料表有亲水和疏水的表面特性，就能控制微流体系统中的
液体输送。现有技术条件下主要通过涂覆方式对聚合物表面进行功能化(疏水化或者亲水
化)，例如可从气态、蒸气态、液态、糊状或膏状以例如喷涂悬浮液，从离子化状态以电解或
者化学沉积的方式，或者从固态(也就是颗粒或粉末状态)例如以粉末涂覆或者烧结涂覆
方式。此外还已知例如由多个具有不同润湿性的叠置膜构成的检测元件。 W0 01/56771 A2描述了通过等离子体刻蚀或者光烧蚀对聚合物层进行结构化。所
涉及的是在相互连接的聚合物层中产生三维结构的剥蚀方法。根据哪些具有不同表面特性
的聚合物层邻近如此产生的结构而定，结构表面的润湿性将会有所变化。 W0 98/23957 Al所涉及的是利用光烧蚀产生表面图案的方法。例如在光烧蚀后的
区域中施加生物亲合性试剂。 现有技术条件下已知的表面功能化方法可分为大面积和空间分辨方法。大面积方法的缺点在于任选地难于或者妨碍继续处理。例如粘合具有特定表面特性的层会产生妨碍性的残留粘合剂。采用大面积方法无法制备交替变化的亲水和疏水功能图案(patterning)。现有技术条件下已知的空间分辨方法均耗费且昂贵。难以制备小的尺度，即难以制备很高的分辨率。这些空间分辨方法有时仅可应用于平坦的表面上。对于几何形状的变化灵活性低。 本发明的目的在于避免现有技术的这些缺点。本发明的目的尤其在于提供制备在聚合物表面上的微流体系统的方法，其中以成本低廉且灵活的方式，对聚合物表面至少一个部分区域的润湿性进行改性。 根据本发明，通过制备在聚合物表面上的微流体系统的方法即可实现这一 目的，其中利用激光有针对性地照射聚合物表面的至少一个部分区域，从而以空间分辨方式对聚合物表面部分区域的液体试样润湿性进行改性。 所述聚合物表面可以是平坦载体的表面，例如条状或者带状载体的表面。但是利用本发明所述的方法也可以对属于任意三维成形载体的聚合物表面进行改性。载体可以涂有聚合物，或者完全由聚合物构成。所述聚合物优选选自聚对苯二甲酸乙二酯(聚
酯-PET)，聚碳酸酯(PC)，聚醚醚酮(PEEK)，聚苯乙烯(PS)，聚丙烯(PP)，聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，聚二甲基硅氧烷(PDMS)以及环烯烃共聚物(COC)。 按照本发明所述，使用激光对聚合物表面的至少一个部分区域进行有针对性地照射。在上下文中，有针对性指的是不使用任何掩模或者类似物，而是利用适当的光学组件将至少一个激光束聚焦到部分区域上，并且扫描该部分区域(sca皿t)，从而实现以空间分辨方式对聚合物表面进行改性。 用激光照射来改性聚合物表面部分区域的润湿性。可根据水(例如含水的试样)
与表面形成的接触角a得出表面润湿性(以及由此得出例如具有该表面的毛细管内的流
速)。当液滴与固态基底接触时，可能会出现两种极端情况-完全湿润附着力大于内聚力。因此试样在固体表面上铺展开；-不完全湿润附着力(显著)小于内聚力。因此液体收縮成球形液体。
毛细管内液体试样的润湿性以及因而例如流速越大，则接触角a越小。每段毛细
管的充填时间随接触角呈指数增大。在含水试样的情况下，则注明水的接触角就足以标准
材料特异性的毛细特性。例如本发明所述的微流体系统可以对该效应加以利用，其中将利
用本发明所述方法处理过的毛细管的聚合物内表面划分成具有不同润湿性的区域，使得液
体试样在毛细管的这些区域内形成不同的接触角a ，并由此以不同的速度连续流过毛细管
的这些区域。这样就能有针对性地让试样在多长时间内处在相应的区域之中，并且例如与
此处放置的试剂进行反应。随后就可以在本发明所述微流体系统(例如检测元件)的毛细
管内依次执行不同的测量，尤其也可通过毛细管的分区构造以及通过由此而产生的反应步
骤的时间间隔实现复杂的测量。如果将多个毛细管平行布置在一个检测元件之中，甚至可
以利用 一种液体试样同时、并行执行不同的多重测量。 所述液体试样优选是含水的试样，例如血浆、血液、间质液、尿液、水分析试样，尤其是废水，唾液或者汗液。微流体系统优选是诊断系统。 本发明所述对聚合物表面部分区域的润湿性进行改性，表示利用激光在部分区域内使得液体试样与聚合物表面之间形成的接触角发生变化。但所述改性在不剥蚀材料的情况下进行，其中由激光射入的能量密度尤其低于烧蚀阈值。 本发明所述方法的优点在于，可利用激光在经过改性的部分区域实现高的空间分辨率。通过适当选择激光器和透镜使得能达到直至ym范围的空间分辨率。
按照本发明所述方法的一种优选实施方式，通过用激光照射在经过激光照射的部分区域内使得聚合物表面发生结构化，也就是通过激光改变表面结构。尤其可以通过用激光照射使得聚合物表面变得粗糙。使用脉冲激光进行结构化，其中使用脉冲激光束扫描部分区域内的聚合物表面，通过激光脉冲轰击彼此相隔一定距离的聚合物表面，对聚合物表面进行结构化。通过适当选择激光器参数(波长，功率，脉率等等)，可以有针对性地产生微观结构，例如能引起亲水或者疏水特性。通过激光在聚合物表面上产生熔融的圆形结构(凸起和凹陷)，其平均间距(例如凹陷与凹陷之间的间距)被称作点距("Hatchdistance")。 例如可通过这种结构化对微流体系统的聚合物表面部分区域如此进行改性使其具有所谓"莲花效应"。例如在W0 96/04123 A1、W0 00/58410 Al或者W0 00/58415 Al中就描述了这种效应。这种表面具有凸起和凹陷，且凸起之间的间距在0. 1 200 ii m范围内，凸起的高度在O. 1 100iim范围内，且这些凸起是疏水的。 还可以通过激光使得部分区域内的聚合物表面如此结构化使得外来原子优选是
空气分子能够嵌入到所产生的凹陷之中，从而使得聚合物表面具有疏水特性。 作为对聚合物表面进行结构化的备选或者补充方案，按照本发明的一种优选实施
方式，通过用激光照射使得聚合物表面发生化学变化，从而对被照射的聚合物表面部分区
域的润湿性进行改性。 例如可以在激光处理过程中通过氧化过程在聚合物表面上产生强化亲水效应的极性基团。 实现化学变化的实例有用准分子激光照射(Excimer Laser-Bestrahlung)聚酯，既能改变氧和碳的比例，也能改变酯基团和羧基基团的比例。 另一种化学变化的可能性是通过适当选择激光器参数使得聚合物的键断开，使得经过处理的表面上存在聚合物碎片，这些碎片在经过照射的部分区域内对聚合物表面的润湿性进行改性。 按照本发明所述方法的一种优选实施方式，通过用激光照射对聚合物表面的至少一个部分区域进行疏水化。微流体系统的该部分区域例如可以用来减缓或停止液体试样的流动(例如在毛细管内的流动)，或者阻止液体试样湿润该部分区域(例如在进样时)。通过在一个或者多个部分区域内对所制备的亲水聚合物表面进行疏水化，能在表面上产生亲水-疏水图案。 按照本发明所述方法的一种优选实施方式，通过用激光照射对聚合物表面的至少一个部分区域进行亲水化。微流体系统的该部分区域例如可以用来加速液体试样的流动(例如在毛细管内的流动)，或者使得液体试样容易湿润该部分区域(例如在进样时)。通过在一个或者多个部分区域内对所制备的疏水聚合物表面进行亲水化，就能在表面上产生亲水-疏水图案。 优选利用不同参数的激光在聚合物表面的不同部分区域中进行照射，从而在聚合物表面上产生亲水-疏水图案。通过适当选择激光器和透镜，就能实现达到直至ym范围的空间分辨率，从而获得亲水和疏水部分区域交替的亲水-疏水图案。这样不需要使用掩模，也不需要从聚合物表面剥蚀(Abtragimg)材料，就能以空间分辨方式产生亲水_疏水图案。与已知方法(例如涂覆法)的不同之处在于，借助本发明所述的方法，可通过用激光照射在诊断系统内直接相邻地有针对性实现亲水和疏水区域。例如这样就可简单控制微通道系统内的流体。 按照本发明的一种优选实施方式，利用激光照射聚合物表面的部分区域来对润湿
性进行改性，所述部分区域的直径小于4cm，优选小于10mm，特别优选小于lmm。 按照本发明的一种优选实施方式，在载体的聚合物表面中准备至少一个毛细通
道，然后通过用激光照射对毛细通道内侧的聚合物表面进行亲水化。所述毛细通道可基于
毛细力用于输送液体试样(例如从检测元件的进样区到检测元件的检测区)。 在上下文中，所述进样区是微流体系统中经配置用来容纳液体试样的区域，在微
流体系统内输送、混合、分离液体试样，使其与试剂接触，和/或以其它方式对其进行处理。
检测区如此设计使得可以利用存在于检测区内的试剂检测液体试样的某些成分或者其反应。为此的实例是其中在液体试样(例如血样)中的葡萄糖发生检测反应并且对其进行光度分析的区域。 按照这种实施方式，通过用激光照射毛细通道内侧的聚合物表面，对毛细通道之内经过照射的区域进行亲水化。这样在经过亲水化的区域内(接触角a优选小于3(T )更快地输送含水液体试样。毛细通道的内径优选小于3mm(特别优选1.5mm)、长度小于15mm(特别优选7mm)且深度为0. 04 0. lmm(特别优选为0. 07mm)。在有针对性地照射毛细通道内侧的聚合物表面时，微通道的周围环境保持未经处理的状态。但也可以使用激光对其进行有针对性疏水化。本发明所述方法的优点在于，通过激光处理不仅能处理平坦的表面。也可以通过激光束到达深的结构(例如微通道)，从而通过激光对通道表面进行功能化。 特别优选准备由聚合物构成的、从中冲切出至少一个毛细通道的载体。聚合物实心材料(Vollmaterial)载体的优点在于在冲切过程中不会损伤载体的其它层。在现有技术中，通常使用具有多层的载体，其例如可由胶带构成。可在载体中如此冲切出毛细通道使得例如冲切通道区域内的疏水覆盖层，从而暴露出通道区域内位于下面的亲水层。这时一方面大多会损伤亲水层，或者至少使其受到机械负荷，另一方面通常也会暴露出通道区域内干扰性的粘合剂层。与此相比，本发明所述的方法的优点是简化了生产过程。省去额外的涂覆步骤，或者不必使用辅助材料(例如胶带)。大大简化用于产生微通道的冲切工艺(例如轻模切工艺(Kiss-cut-Prozess))，因为在通道中不存在干扰性的涂层。此后才用激光处理微通道，并且以此对其进行亲水化。 按照本发明的一种优选实施方式，制备一种用于测定液体内被分析物的检测元件，所述检测元件包括载体，所述载体具有聚合物表面、液体试样的进样区、用于测定被分析物的检测区、以及用于将试样从进样区输送到检测区之中的毛细通道；其中通过用激光照射对进样区周围区域内的聚合物表面进行疏水化。通过对进样区(毛细通道的开口位于该进样区中，和使用者将例如血液施加在该进样区上)周围的区域进行疏水化，使得过量血液要么被吸入到毛细通道之中，要么从被疏水化的区域滴落，从而仅仅利用检测元件的毛细通道，避免检测元件的边缘区域以及容纳检测元件的测量仪器遭受污染。通过激光进行疏水化后的表面可以是例如具有莲花效应的表面。 本发明还涉及微流体系统，尤其是按照本发明所述方法制备的检测元件。本发明所述的微流体系统具有已通过用激光照射对其中至少一个部分区域的液体试样润湿性进行过改性的聚合物表面。在微流体系统的聚合物表面上优选存在至少一个经过激光进行过亲水化的部分区域，和/或存在至少一个经过激光进行过疏水化的部分区域，尤其是存在亲水-疏水图案。
实施例 按照本发明所述，使用激光照射两个聚酯薄膜(PET)表面的部分区域。未经处理的PET呈疏水性，并且具有大约为74°的接触角。对两种类型的聚酯(Melinex，厚度350iim;以及Host即han，厚度12iim)进行试验。将以下三种激光系统用于Melinex :
_4f模式二极管泵浦固体激光器波长266nm，脉宽25ns，重复率30kHz，脉冲能量10uJ，点足巨(Hatch distance) ( =^敫光光梦王重叠"Laser spot overlap，，，X寸应于平i匀结丰勾间距，例如谷到谷)6 ii m，光束直径18 ii m _再生放大器皮秒激光器波长1064nm，脉宽12ps，重复率50kHz ，脉冲能量 30 ii J，点距(Hatch distance) 12 ii m，光束直径20 ii m，以及-KrF准分子激光器波长248nm，脉宽30ns，重复率lOOHz，脉冲能量400 500mJ，
点足巨(Hatch distance) 10 u m，光束直IS 10 u m。 同样使用上述266nm的4f激光器对Host即han进行处理。 使用CCD照相机(润湿识别)、扫描电子显微镜-SEM (形态)、原子力显微 镜-AFM(粗糙度)和光学显微镜，对经过激光改性的表面进行评价。在经过激光处理后的 部分区域内，接触角在所有情况下均小于5。。 经过1064nm皮秒激光器处理之后，Melinex的典型深度分布值(形貌)大约为 5 6 li m。 还可对表面进行化学改性，例如采用氧化和重排方法(在聚酯情况下，将酯基团 转变为羧基基团)。
以下将根据附图对本发明进行详细解释。
其中 附图1示出按照本发明所述方法利用激光照射后的聚合物表面部分区域的两种 放大图， 附图2A 2D示意性示出可按照本发明所述方法制备的微流体系统的各种亲 水-疏水图案，以及 附图3A和3B示意性示出可按照本发明所述方法制备的检测元件。 附图1A和IB示出经过激光结构化后具有亲水特性的PET薄膜的两种不同放大
图。使用激光对所示聚合物表面部分区域进行照射，即可有针对性产生圆形的熔融微观结
构，这些微观结构可产生亲水特性。 附图2A 2D所示为可以按照本发明所述方法制备的各种不同的微流体系统。
附图2A所示为五个相互平行排列的微流体系统2。箭头l分别表示(未绘出的) 液体试样经过微流体系统2的输送方向。微流体系统2均具有亲水-疏水图案，使得沿纵 向延伸的亲水区域3两侧是两个与其平行延伸的疏水区域4。为了制备这种亲水_疏水图 案，例如在将要改性成亲水区域3的部分区域中用激光(例如按照以上所述的实施例)照 射疏水PET表面。例如从中间分开(例如冲切)疏水区域4，就可以分开微流体系统2。
附图2B所示同样也是五个相互平行排列的微流体系统2。具有较小水接触角 a (优选为a <30° )的区域5与具有较大水接触角a (优选为30° < a < 90° )的区 域6在基于毛细力输送液体试样经过相应微流体系统2的输送方向1中交替。在上下文中，
所谓"较小"接触角使得该接触角相对于"较大"接触角而言具有较小的值，其中该较小的 接触角尤其可以为0。 30° ，较大的接触角可以为30。 90° 。具有较小水接触角(优 选为a <30° )的区域为较快的填充段，在每一情况下继之以具有较大接触角a (优选 为a >30° )的较慢的填充段。在水接触角a >30°的区域中，水接触角优选为50° 85° 。在每一个微流体系统2中，这些区域5、6两侧为两个平行于输送方向1延伸的疏水区域4。区域5、6优选在毛细间隙之中。 在毛细管中沿着输送方向依次排列的区域5、6优选包括至少一个反应区、富集区 或者检测区以及至少一个减速区，其中在毛细管中可以适宜地在每两个不同区域之间设置 减速区。所述反应区是液体试样与设置在此处的试剂进行反应的区域。例如可以是预反应 区、去干扰反应区，或者用来隔离试剂的区域。在富集区中使得液体样品的某种成分富集。 检测区如此设计使得可以利用试剂检测液体试样的成分或者其反应。为此的实例是其中 在血样中的葡萄糖发生检测反应并且对其进行光度分析的区域。在减速区中减缓试样的流 动(由于接触角较大)，从而使其延时到达在输送方向l上位于减速区之后的区域中。试样 在反应区、富集区和检测区中快速分配(由于接触角较小)，从而使其能够与位于此处的试 剂进行反应。试样在减速区中应当更慢地流动，从而使其需要一定的时间才能从布置于该 减速区之前的区域移动经过该减速区。因此反应区、富集区或者检测区中的水接触角a比 较小(充填速度较快)，而减速区中的接触角则较大("抑制"试样流动，也就是填充速度较 慢)。适宜地(但并非强制性)在每两个不同的区域之间布置减速区，以便"隔离"两个不 同区域中的反应。 按照本发明所述，通过用激光有针对性地照射聚合物表面的部分区域，在聚合物 表面上制备区域5、6以及区域4的亲水-疏水图案，从而以空间分辨方式对部分区域的液 体试样润湿性进行改性。 附图2C示意性示出可以用作疏水阻隔物的微流体系统2。该系统具有亲水内侧区 域，该区域由一个(7)或者两个内侧亲水部分区域(7，8)构成，并且被一个环形疏水外侧部 分区域8或9所包围。从卫生角度以及诊断系统的功能来看，这些疏水阻隔物均为诊断系 统的重要组成部分。按照本发明所述，通过用激光有针对性地照射聚合物表面，对各个部分 区域7、8、9进行亲水或者疏水化。 附图2D示意性示出可采用本发明所述方法制备的另一种微流体系统2，其中可通 过亲水-疏水图案控制液体试样的流动方向10。疏水部分区域11阻止液体试样在聚合物 表面的该区域中流动。试样只能沿着亲水部分区域12流动。 附图3A示出了按照本发明所述方法制备的检测元件13。该检测元件13具有载体 18和存在于载体18之中的毛细通道14，该毛细通道从液体试样的进样区15—直延伸到用 于测定试样中被分析物的检测区16。载体18由聚合物构成，优选由PET构成。通过用激光 照射对毛细通道14内侧的聚合物表面进行亲水化。 附图3B示出了具有附图3A所示构造的检测元件13，在该检测元件中还通过用激
光照射对毛细通道14周围、尤其对进样区15周围区域内的聚合物表面17进行了疏水化。 附图标记列表 1 输送方向 2 微流体系统 3 亲水区域 4 疏水区域 5 接触角a小的区域 6 接触角a大的区域 7 第一亲水内部区域
8第二亲水内部区域9疏水外侧区域10流动方向11疏水部分区域12亲水部分区域13检测元件14毛细通道15进样区16检测区17毛细通道周围的聚合物表面18载体
权利要求
制备在聚合物表面上的微流体系统的方法，其特征在于，利用激光有针对性地照射聚合物表面的至少一个部分区域，从而以空间分辨方式对所述聚合物表面的所述部分区域的液体试样润湿性进行改性。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通过照射对聚合物表面进行结构化。
3. 根据权利要求1或2中任一项所述的方法，其特征在于，通过用激光照射使得聚合物表面发生化学变化。
4. 根据权利要求1 3中任一项所述的方法，其特征在于，利用激光照射聚合物表面的部分区域来对润湿性进行改性，所述部分区域的直径小于4cm。
5. 根据权利要求1 4中任一项所述的方法，其特征在于，通过用激光照射对聚合物表面的至少一个部分区域进行疏水化。
6. 根据权利要求1 5中任一项所述的方法，其特征在于，通过用激光照射对聚合物表面的至少一个部分区域进行亲水化。
7. 根据权利要求1 6中任一项所述的方法，其特征在于，通过用不同参数的激光照射在聚合物表面上的不同部分区域内，而在该聚合物表面上产生亲水-疏水图案。
8. 根据权利要求1 7中任一项所述的方法，其特征在于，在载体(18)中准备至少一个毛细通道(14)，并且通过用激光照射对毛细通道(14)内侧的聚合物表面进行亲水化。
9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，准备由聚合物构成的载体(18)、从该载体中冲切出至少一个毛细通道(14)。
10. 根据权利要求1 9中任一项所述的方法，其特征在于，制备用于测定在液体中的被分析物的检测元件(13)，包括载体(18)，所述载体具有聚合物表面、液体试样的进样区(15)、用于测定被分析物的检测区(16)、以及用于将试样从进样区(15)输送到检测区(16)之中的毛细通道(14);其中通过用激光照射对进样区(15)周围区域内的聚合物表面进行疏水化。
11. 按照权利要求1 10中任一项所述方法制备的微流体系统，包括聚合物表面，所述聚合物表面在至少一个部分区域内具有通过用激光照射改性过的液体试样润湿性。
全文摘要
本发明涉及在聚合物表面上制备微流体系统的方法，其中利用激光有针对性地照射聚合物表面的至少一个部分区域，从而以空间分辨方式对所述聚合物表面部分区域的液体试样润湿性进行改性。
文档编号G01N33/52GK101778712SQ200880023042
公开日2010年7月14日 申请日期2008年6月20日 优先权日2007年7月3日
发明者E·厄劳布, J·K·罗珀, W·芬克 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司