一种生物标记物的功能验证芯片的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及计算机辅助软件系统，特别涉及生物标记物的功能验证芯片的制备方法。
【背景技术】
[0002]新兴的个性化医学的概念，如精准医学，已经被人们很好地接受。个性化医学需要使用生物标记物来判定哪种治疗是对特定病人最好的。为了能够识别出潜在的生物标记物，科学家使用高通量的方法。
[0003]二代测序(NGS)的发展和其他高通量检测技术生成了前所未有的大量原始数据。而分析这些原始数据产生了大量的结果，这对很快确定这些结果的生物学意义带来了巨大的挑战。传统生物学标记物研究的概念已经遭遇到了瓶颈。
[0004]由于对高通量研究数据的低效探索，使得大量的工作浪费在了生物标记物研究。因此，挑战不在于高通量技术，而是如何从大量的结果中选择有希望的候选者并确定所选生物标记物的功能，进而对生物标记物的进一步研究进行调整。
[0005]以往的发明注重于对高通量技术本身的确证，而不是生物标记记物的功能验证。例如，发明(公开号:WO2013/138727 Al，标题为:生物标记物验证的方法、试剂盒和芯片及临床使用)提供了使用qPCR芯片来验证芯片结果的方法。然而，在生物标记物的发展进程中，仅仅验证了高通量研究的技术是不足够的。最关键的一步是了解生物标记物的生物学功能及相关分子及细胞机制。因此需要在生物体系中对生物标记物进行功能验证。因此，需要系统解决方案来满足对生物标记物的快速功能验证，尤其是对新发现的遗传变化，如基因突变。
[0006]在生物标记物的研究中使用了一些平台，例如NGS，qPCR，ELISA。那些在使用中的平台并不提供一个系统的方法来预测和验证功能。功能基因组学运用siRNA以及质粒库对基因的功能进行筛选，但这些功能基因组学研究都不运用功能预测来规划实验，因此花费大量的时间和资金来产生并不需要的数据。进一步说，那些使用这些平台的人员大多不使用知识数据库的预测和选择所要验证的功能，从而限制了为进一步研究选择出最佳生物标记物的潜力。
【发明内容】
[0007]针对以上缺陷，本发明目的是如何提供一个解决方案，能快速验证由高通量研究产生的可预测的生物标记物功能。
[0008]为了实现上述目的，本发明提供了一种生物标记物的功能验证芯片的制备方法，其特征在于包括:
[0009]a.选择一个或多个候选生物标记物列表；
[0010]b.预测一个或多个候选生物标记物列表的功能，并合并所预测的功能，产生最终的需验证的功能列表；[0011 ] C产生生物标记物功能验证芯片，包括针对最终功能列表的生物标记物。
[0012]所述的生物标记物的功能验证芯片的制备方法，其特征在于所述一个或多个候选药物列表是从分析一个或多个高通量研究而得出。
[0013]所述的生物标记物的功能验证芯片的制备方法，其特征在于所述的一个或多个候选药物列表是基于一个或多个研究兴趣、临床实用、药物反应、种类和质量进行选择而得出。
[0014]所述的生物标记物的功能验证芯片的制备方法，其特征在于所述的预测包括分析，所述的分析是用一个或多个包含了启动子分析、5’UTR分析、通路分析、相互作用网络分析、上游分析和文献挖掘的方法来进行。
[0015]所述的生物标记物的功能验证芯片的制备方法，其特征在于功能验证芯片，包括功能干预芯片和功能检测芯片，以及使用功能验证芯片的协议。
[0016]还公开了一种功能干预芯片，其特征在于所述的功能干预芯片由权利要求1所述的生物标记物的功能验证芯片的制备方法制成。
[0017]所述的功能干预芯片，其特征在于所述的功能干预芯片中每个明确的位置都对应于一个干预生物功能的试剂；所述的功能干预芯片是为了增加或减少任何一个mRNA的、miRNA、IncRNA，、蛋白、蛋白修饰，代谢产物和它们的组合；功能干预剂包括化学物质、s iRNA、miRNA、质粒、蛋白、代谢产物和其组合。
[0018]还公开了一种功能检测芯片，其特征在于所述的功能干预芯片由权利要求1所述的生物标记物的功能验证芯片的制备方法制成。
[0019]所述的功能检测芯片，其特征在于在功能检测芯片中每一个明确的位置对应于一个用来检测生物功能的活性水平的试剂；其中功能检测芯片是为了分析任何一个mRNA、miRNA、lncRNA、蛋白、蛋白质修饰、代谢产物和它们的组合;其中检测包括定量PCR或基于免疫PCR的检测。
[0020]还公开了一种实现权利要求1所述制备方法的在线平台，其特征在于包括:
[0021]10.1—个界面，允许用户上传一个或多个候选生物标记物名单；
[0022]10.2—个预测系统，用来预测上传的候选生物标记物的功能并综合预测的功能以产出最终的需验证的功能列表；
[0023]10.3—个生成系统，用来产生生物标记物的功能验证芯片，包括针对最终的功能列表的验证试剂；
[0024]10.4—个在线数据分析系统，用以允许用户获得一个或多个通过上传和分析一个或多个高通量的研究数据而产生的候选生物标记物的名单。
[0025]所述的在线平台，其特征在于:
[0026]所述的在线数据分析系统，包括数据分析的流水线来执行一个或多个微芯片数据分析、RNA测序数据、全外显子测序数据、全基因组测序数据、蛋白质组学数据、代谢组学数据；
[0027]所述的预测系统，包括功能预测算法，该算法包括DNA、RNA和蛋白质的序列和结构分析、通路分析、相互作用网络分析、上游调节因子分析。
[0028]所述的在线平台，其特征在于:系统可用于产生生物标记物的功能验证芯片，进一步包括至少一个功能验证试剂的文库、一个液体处理仪器将选定的功能验证试剂分配到芯片中。
[0029]本发明提供了提供的方法，可以快速、系统地评价特定的生物制剂的生物学功能，如生物标记物，可以快速优先排序和解释高通量研究结果。
【附图说明】
[0030]图1是生物标记物的功能验证芯片的制备方法框图；
[0031]图2是制备和使用功能干预芯片的示例框图；
[0032]图3是制备和使用检测芯片的示例框图；
[0033I图4是在线平台示例框图。
【具体实施方式】
[0034]下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0035]在本说明书中，一般来说，术语“大约”用在本文中通20%的方差来修改设定数值的上下界的;所用的“制剂”是指可能对生物系统产生影响的任何材料，通常情况下，制剂是指化学品、基因、蛋白质、多肽、抗体、细胞、基因产物、酶、激素;所用的“生物标记物”指的是可提供存在信息和/或疾病严重性或病人的损伤情况的可测量的特性;与某种生物通路的关系;某种药效关系或者产出；某种结合诊断;某一特定的种系;或者某种生物样本的质量。生物标记物的不例包括基因、蛋白质、多妝、抗体、细胞、基因广物、酶、激素等；除非特别说明，本文中的技术科学术语的含义与具有本申请涉及到的领域技能