专利名称：铁有机化合物、其应用及其制备方法
技术领域：
本发明涉及铁有机化合物、这些铁有机化合物的制备方法和所述铁有机化合物在治疗各种疾病中的应用。
背景技术：
贯穿本申请，参考了不同公开文献。将这些公开文献的全部公开内容在此处引入本申请本文作为参考以便更完整地描述本发明所属技术领域的状态。
1)铁化合物的应用含铁的化合物用于治疗各种疾病，包括但不限于高磷酸盐血症和代谢性酸中毒。在先的研究和发明已经报导了铁化合物在结合膳食磷酸盐中的应用且这类铁化合物可能能够用于治疗肾衰竭患者中的高磷酸盐血症(美国专利US 5,753,706，1998；CN 1315174，2001；Yang W.C.等Nephrol.Dial.Transplant 17265270(2002))。可以通过给予诸如柠檬酸铁这类化合物除去血液中升高的磷酸盐量。一旦在溶液中，则铁结合磷酸盐且磷酸铁化合物在胃肠道中沉淀，导致从体内有效除去膳食磷酸盐。还认为从柠檬酸铁中吸收的柠檬酸盐被转化成碳酸氢盐，它可以校正肾衰竭患者中常见的情况-代谢性酸中毒。
美国专利US 5,753,706中公开了口服有效的1克剂型的含铁的化合物，包括结晶形式的柠檬酸铁和乙酸铁在结合可溶性膳食磷酸盐中的应用，使磷酸盐作为磷酸铁或磷酸亚铁在胃肠道中沉淀，由此防止可溶性磷酸盐从膳食源中口服吸收。由于铁离子结合胃肠道中的可溶性磷酸盐可能要求口服给药的柠檬酸铁溶出且由于结晶柠檬酸铁的溶出速率较慢(在37℃下在10-12小时内)，所以需要口服给予实质上大剂量的1g柠檬酸铁。相关的中国专利申请(CN 1315174)中公开了口服溶液剂型的柠檬酸铁和相关化合物在治疗肾衰竭患者中高磷酸盐血症中的相似应用。
2)Fe(III)化合物的溶出化学Fe(III)是路易斯酸且在化学上在一般低于5的pH下的胃中的溶解性低于一般在高于7的pH的肠中的溶解性。认为胃是Fe(III)化合物的重要作用部位。还认为胃也是Fe(III)介导其结合膳食磷酸盐、防止磷酸盐达到肠和由此减少磷酸盐从肠中吸收的重要作用部位。
发明概述按照本发明的这些和其它目的提供了本发明的简要概述。在如下的概述中进行了一定简化和省略，目的在于强调和介绍本发明的某些方面，但不限定其范围。足以使本领域技术人员实施和应用本发明构思的优选典型实施方案的详细描述在稍后部分中描述。
本发明涉及铁有机化合物的新形式、这些化合物的制备方法和这些化合物在治疗各种疾病中的应用，包括但不限于高磷酸盐血症和代谢性酸中毒。
通过将碱金属氢氧化物加入到水溶性铁盐中合成新形式的铁有机化合物。所述的碱金属氢氧化物可以包括氢氧化钠、氢氧化钾或任意其它合适的碱金属氢氧化物。可溶性铁盐可以包括氯化铁六水合物或任意其它合适的铁盐。在形成均匀聚氧化铁(polyiron oxo)胶体混悬液的具体速率和温度下加入碱金属氢氧化物。然后洗涤所述的胶体混悬液并在具体温度下加入固体结晶有机酸以形成在溶液中的铁有机化合物。所述的有机酸可以包括柠檬酸、乙酸、异柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸或任意其它合适的有机酸。使用有机溶剂从溶液中沉淀出新形式的铁有机化合物。所述的有机溶剂可以包括乙醇、甲醇、丁醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃或任意其它合适的有机溶剂。所得的新形式的铁有机化合物具有提高的溶出速率。
在一个实施方案中，新形式的铁有机化合物包括新形式的柠檬酸铁。通过在具体速率和温度下将氢氧化钠加入到氯化铁六水合物中而形成氢氧化铁的均匀胶体混悬液合成新形式的柠檬酸铁。将固体结晶柠檬酸加入到所述的胶体混悬液中并加热至具体温度范围以形成在溶液中的柠檬酸铁。使用有机溶剂从溶液中沉淀出新形式的柠檬酸。
新形式的柠檬酸铁具有通式C6H5O7Fe且具有根据溶出速率确定的物理特性。该化合物可以具有如USP在水中的特性溶出速率试验测定的1.9-4.0mg/cm2/分钟的特性溶出速率范围。新形式的柠檬酸铁比商购形式的柠檬酸铁在较宽范围的pH内更具有水溶性。新形式的柠檬酸铁与商购形式的铁有机化合物或复合物相比具有较大的活性表面积。
因为新形式的铁有机化合物，包括新形式的柠檬酸铁更具有可溶性，所以可以将它们更有效地用于通过口服给药途经将铁有机化合物递送给患有对用铁有机化合物治疗有反应的疾病的患者，所述的疾病包括但不限于高磷酸盐血症和代谢性酸中毒。
本发明涉及新形式的铁有机化合物，包括新形式的柠檬酸铁在治疗患有对铁有机化合物治疗有反应的疾病的患者中的应用。
本发明还涉及治疗含有对铁有机化合物治疗有反应的疾病的患者的方法，通过对所述患者给予治疗有效量的铁有机化合物来进行。
附图详述在解释本发明具体实施方案、但不应视为以任何方式限定本发明的精神或范围的附图中附
图1是概括制备本发明铁有机化合物新形式的方法的示意图。
附图2是本发明新形式的柠檬酸铁与商购化合物相比的溶出特性曲线图。
附图3是证实新形式柠檬酸铁BET活性表面积的吸收体积与相对压力关系的等温线示意图。通过Coulter SA 3100产生(顺序号z11017；软件版本2.13；实耗时间29分钟；排气时间60分钟；排气温度40℃)。
附图4是新形式柠檬酸铁的X射线衍射光谱。范围4.00-40.00(Deg)；阶梯扫描速度0.02Deg/分钟。
附图5是新形式柠檬酸铁的热解重量分析法。方法加热10℃/分钟，N2@40CC/分钟；大小10.5480mg。
发明详述如下说明书的上下文中，进行了具体描述以便对本发明提供更为充分的理解。然而，对实施本发明而言并无这些具体的限定。在其它情况中，尚未证实或描述消除使本发明不必要地不明确的众所周知的因素。因此，将本说明书和附图视为解释性的而非限定的。
本发明提供了合成铁有机化合物形式的方法，包括获得铁盐；以有效产生均匀聚氧化铁混悬液的速率和温度将碱金属氢氧化物添加到铁盐中；从该混悬液中分离沉淀；将有机酸加入到所述沉淀中；通过加热所述有机酸和沉淀形成有机酸铁溶液；和通过将有机溶剂加入到所述溶液中从所述有机酸铁溶液中沉淀铁有机化合物形式。
在一个实施方案中，以低于20ml/分钟的速率加入碱金属氢氧化物。在另一个实施方案中，以约10ml/分钟一约20ml/分钟的速率加入碱金属氢氧化物。在优选的实施方案中，优选标称速率为10-20ml/分钟。
在一个实施方案中，在低于40℃温度下将碱金属氢氧化物加入到铁盐中。在另一个实施方案中，在约10℃-约40℃温度下将碱金属氢氧化物加入到铁盐中。在优选的实施方案中，优选标称温度为30℃。
在一个实施方案中，加热有机酸和沉淀包括将有机酸和沉淀加热至约75℃-约95℃的温度。在优选的实施方案中，该范围在在约80℃-约90℃。在另一个优选的实施方案中，优选标称温度为85℃。在一个实施方案中，通过将有机溶剂加入到溶液中从有机酸铁溶液中沉淀铁有机化合物形式包括在添加有机溶剂前将有机酸铁溶液冷却至低于30℃。在优选的实施方案中，将所述的有机酸铁溶液冷却至20℃的标称温度。在一个实施方案中，冷却有机酸铁溶液包括将所述的有机酸铁溶液冷却至约10℃-约30℃的温度。在优选的实施方案中，将所述的有机酸铁溶液冷却至20℃的标称温度。
在一个实施方案中，所述的铁盐(ferric iron salt)包括氯化铁六水合物。
在一个实施方案中，所述的有机酸包括但不限于琥珀酸、富马酸或酒石酸。在另一个实施方案中，所述的有机酸包括柠檬酸。
在一个实施方案中，所述的碱金属氢氧化物包括但不限于氢氧化钠或氢氧化钾。在另一个实施方案中，所述的碱金属氢氧化物包括氢氧化钠.
在一个实施方案中，所述的有机溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、丁醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃。
本发明提供了合成柠檬酸铁形式的方法，包括获得氯化铁六水合物；以有效产生均匀聚氧化铁混悬液的速率和温度将氢氧化钠添加到氯化铁六水合物中；从该混悬液中分离沉淀；将结晶柠檬酸加入到所述沉淀中；通过加热柠檬酸和沉淀形成柠檬酸铁溶液；和通过将有机溶剂加入到所述溶液中从所述柠檬酸铁溶液中沉淀柠檬酸铁形式。
在一个实施方案中，以低于20ml/分钟的速率将氢氧化钠加入到氯化铁六水合物中。在另一个实施方案中，以约10ml/分钟-约20ml/分钟的速率将氢氧化钠加入到氯化铁六水合物中。在优选的实施方案中，优选标称速率为10-20ml/分钟。
在一个实施方案中，在低于40℃温度下将氢氧化钠加入到氯化铁六水合物中。在另一个实施方案中，在约10℃-约40℃温度下将氢氧化钠加入到氯化铁六水合物中。在优选的实施方案中，优选标称温度为30℃。
在一个实施方案中，通过将柠檬酸和沉淀加热至约75℃-约95℃温度下形成柠檬酸铁溶液。在优选的实施方案中，该范围在约80℃-约90℃。在另一个优选的实施方案中，优选标称温度为85℃。
在一个实施方案中，通过将有机溶剂加入到溶液中从柠檬酸铁溶液中沉淀柠檬酸铁形式包括在添加有机溶剂前将柠檬酸铁溶液冷却至低于30℃。在优选的实施方案中，将有机酸铁溶液冷却至20℃的标称温度。
在一个实施方案中，冷却柠檬酸铁溶液包括将柠檬酸铁溶液冷却至约10℃-约30℃温度。在优选的实施方案中，将有机酸铁溶液冷却至20℃的标称温度。
在一个实施方案中，所述的有机溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、丁醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃。
本发明提供了如上所述的铁有机化合物或柠檬酸铁形式在治疗对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人中的应用。在一个实施方案中，所述的疾病包括但不限于高磷酸盐血症或代谢性酸中毒。
本发明提供了治疗患有对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人的方法，包括对该人给予治疗有效量的如上所述的铁有机化合物。在一个实施方案中，所述的铁有机化合物为柠檬酸铁。在另一个实施方案中，所述的疾病包括但不限于高磷酸盐血症或代谢性酸中毒。
本发明提供了具有提高的溶出速率的铁有机化合物形式。在一个实施方案中，所述的有机化合物包括但不限于柠檬酸、乙酸、异柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸或其它相关有机化合物。在另一个实施方案中，所述的铁有机化合物与常规铁有机化合物相比具有较大的活性表面积。
本发明提供了具有通式C6H5O7Fe和/或根据溶出速率确定的物理特性的柠檬酸铁形式。在一个实施方案中，如USP在水中的特性溶出试验测定的溶出速率为1.9-4.0mg/cm2/分钟。
本发明提供了具有超过16sq.m/g的BET活性表面积和如附图3中所示BET活性表面积等温线的柠檬酸铁形式。
本发明提供了具有如附图4中所示X射线衍射图案的柠檬酸铁形式。
本发明提供了具有如通过热解重量分析法(TGA)测定的3种转变温度和具有如附图5中所示TGA分布曲线的柠檬酸铁形式。
本发明提供了柠檬酸铁形式，其中该柠檬酸铁形式与常规铁有机化合物复合物相比具有较大的活性表面积。
本发明提供了铁有机化合物或柠檬酸铁形式在治疗患有对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人中的应用。在一个实施方案中，所述的疾病包括但不限于高磷酸盐血症或代谢性酸中毒。
本发明提供了治疗患有对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人的方法，包括对该人给予治疗有效量如上所述的铁有机化合物或柠檬酸铁。在一个实施方案中，所述的疾病包括但不限于高磷酸盐血症或代谢性酸中毒。
本发明提供了如上所述的铁有机化合物或柠檬酸铁形式，其中所述的铁有机化合物或柠檬酸铁形式是可通过口服给药的剂型，包括但不限于粉剂、混悬剂、乳剂、胶囊、颗粒、药片、丸剂、液体、醑剂或糖浆剂。在一个实施方案中，所述的铁有机化合物或柠檬酸铁为适合于局部、舌下非肠道或胃肠给药雾化的形式或可接受的载体形式。
本发明提供了包括如上所述的铁有机化合物或柠檬酸铁形式和合适的载体的组合物。
本文所用的术语合适的载体包括但不限于任何适合于给予本领域技术人员公知的药物组合物的载体。载体的类型根据给药方式的不同而改变。
就用于非肠道给药(例如皮下注射)的组合物而言，术语合适的载体包括但不限于水、盐水、醇、脂肪、蜡或缓冲剂。
就用于口服给药的组合物而言，术语合适的载体包括但不限于任意上述载体或可以使用固体载体，诸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。
还可以将生物可降解的微球(例如聚乳酸酯聚乙醇酸酯)用作本发明药物组合物的载体。
本发明提供了包括如上所述的铁有机化合物或柠檬酸铁形式的和药物上可接受的载体的药物组合物。在另一个实施方案中，药物上可接受的载体包括缓释制剂。
本发明提供了包括有效量的如上所述的铁有机化合物或柠檬酸铁形式的药物组合物，它用于治疗对铁有机化合物疗法有反应的疾病。在一个实施方案中，所述的疾病包括但不限于高磷酸盐血症和代谢性酸中毒。
本文所用的药物上可接受的载体包括但不限于液体、气溶胶、胶囊、片剂、丸剂、粉剂、凝胶、软膏、霜剂、颗粒、水、磷酸缓冲盐水、林格液、葡萄糖溶液、含血清的溶液、Hank′s溶液、其它生理平衡水溶液、油、酯类、乙二醇类、生物相容性聚合物、聚合物基质、胶囊、微囊、微粒、大丸剂、渗透泵、扩散装置、脂质体、脂球(lipospheres)、细胞或细胞膜。
1.铁有机化合物新形式的一般合成方法附
图1涉及的合成方案10为合成新形式铁有机化合物的一般方法。如方框20中所示的原料包括可溶性铁盐。可溶性铁盐可以包括如方框21中所示的氯化铁六水合物(FeCl36H2O)或任意其它合适的可溶性铁盐。接下来在具体速率和温度下将碱金属氢氧化物(方框30)加入到可溶性铁盐中。以具体速率(优选约10ml/分钟-约20ml/分钟)和温度范围(优选低于40℃)添加碱金属氢氧化物导致形成均匀的聚氧化铁胶体混悬液。碱金属氢氧化物可以包括如方框31中所示的氢氧化钠、氢氧化钾或任意其它合适的碱金属氢氧化物。收集胶体混悬液沉淀并用蒸馏水冲洗(方框40)以除去任意可溶性杂质。在冲洗后，将沉淀重新悬浮并如方框50中所示将结晶有机酸加入到沉淀中且加热至特定温度范围(优选约80℃-约90℃)。所述的有机酸可以包括任意合适的有机酸。方框51中列出了可以使用的可能的有机酸中的某些，包括但不限于柠檬酸、乙酸、异柠檬酸、琥珀酸、富马酸和酒石酸。添加有机酸使所述酸与沉淀在溶液中形成复合物。在方框60中，使用有机溶剂使铁有机化合物从溶液中沉淀出来而形成新形式的铁有机化合物(方框70)。可以使用各种有机溶剂，包括但不限于方框61中所述的溶剂，诸如乙醇、甲醇、丁醇、丙酮、异丙醇、四氢呋喃或任意其它合适的有机溶剂。
2.新形式铁有机化合物的溶解度特性本发明人已经发现按照上述方法生产的新形式的铁有机化合物在较宽pH水平范围内比商购铁有机化合物更易溶。认为这种新铁有机化合物溶解度的增加是新形式铁有机化合物独特的显著大的活性表面积导致的结果。
3.新形式的铁有机化合物在治疗疾病中的应用新形式的铁有机化合物用于治疗高磷酸盐血症、代谢性酸中毒和任意其它对铁有机化合物疗法有反应的疾病。因为新形式的铁有机化合物比商购铁有机化合物更易溶，所以可以使用较小量的铁有机化合物有效治疗患有这类疾病的患者。
改善的水溶性特别与新形式的铁有机化合物在治疗对铁有机化合物疗法有反应的疾病中的应用相关。因为新形式的铁有机化合物更易溶，所以它们在口服时更为有效且由此可以摄入较低剂量。新形式的铁有机化合物在较宽的pH范围内比商购铁有机化合物更易溶，由此新形式的铁有机化合物可以更为有效地在小肠中溶解。结果是患者可以服用较低剂量的药物而副作用的发生率较低。
在本发明的一个实施方案中，新形式的柠檬酸铁在生理条件下具有显著高于商购形式的柠檬酸铁速率的水溶性且由此认为这种新形式在减小剂量下口服有效使用柠檬酸铁方面提供了显著改善。通过降低柠檬酸铁的口服有效剂量，认为新形式的柠檬酸铁使与商购柠檬酸铁化合物相关的溃疡性胃肠不良作用的发生率降低。此外，认为新形式的柠檬酸铁溶出率增加使与膳食磷酸盐结合的作用更为快速发生。
可以通过许多形式给予新形式的铁有机化合物，包括可以口服给药的剂型，它可以包括单独的新形式的铁有机化合物或与药物上可接受的载体的组合。可以口服给药的剂型可以选自片剂、粉剂、混悬剂、乳剂、胶囊、颗粒、药片、丸剂、液体、醑剂和糖浆剂。可以将组合物对患有对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人或其它动物给药。
实施例在用于解释本发明实施方案、但不用来限定本发明范围的实施例中1)制备新形式柠檬酸铁的方法在本发明的一个实施方案中，制备新形式柠檬酸铁的原料包括1.85M氯化铁六水合物(FeCl36H2O)溶液。以低于20ml/分钟，优选约10ml/分钟-约20ml/分钟的速率将产生1∶3比例的铁与氢氧化物离子所必需的5M氢氧化钠体积加入到氯化铁六水合物溶液中。将该混合物的温度维持在低于40℃，优选约10℃-约40℃，同时加入氢氧化钠而形成氢氧化铁的聚氧化铁胶体混悬液。测定该混悬液的pH，同时加入氢氧化钠。一旦pH高于7.0，则将该混悬液冷却至低于30℃，优选约10℃-约30℃。然后将该混悬液通过1mm细孔过滤器过滤以分离聚集物并除去氢氧化铁沉淀的大颗粒。然后离心过滤的氢氧化铁混悬液。滗析上清液，然后再次离心沉淀的氢氧化铁以除去任何剩余上清液。随后用蒸馏水悬浮氢氧化铁沉淀。将离心-混悬步骤再重复2次以洗涤氢氧化铁沉淀并除去水溶性杂质。然后匀化所得的氢氧化铁沉淀。
将产生1∶1比例的铁与柠檬酸盐所必需的柠檬酸量加入到沉淀中。将该混合物在油浴中加热至约80℃-约90℃，直到该混合物的颜色从橙-棕色变成透明黑-棕色或直到所有氢氧化铁沉淀溶解。将该反应体系冷却至低于30℃，优选约10℃-约30℃并测定pH以确定它在0.8-1.5范围内。离心该反应体系并收集上清液。
通过添加5个体积的有机溶剂使新形式的柠檬酸铁从上清液中沉淀。可以使用各种有机溶剂，包括乙醇、甲醇、丁醇、丙酮、异丙醇或四氢呋喃。下表1列出了使用各种有机溶剂在溶液中形成的柠檬酸铁的相对量。一旦加入了溶剂，则将该混合物搅拌至淡棕色沉淀形成。离心该混悬液并滗析上清液。洗涤沉淀并与溶剂一起再离心2次。然后在环境温度下的真空烘箱内或通过诸如流化床干燥这类任意其它合适的工业化方法将沉淀干燥8-16小时。在环境温度下用研钵和研杵将干燥的沉淀再研磨8-24小时。通过再次研磨精细研磨细沉淀并通过45目大小(35微米)筛过筛。再次在真空烘箱内干燥新形式的柠檬酸铁粉将其再次进行或流化床干燥并在环境温度下干燥至1小时干燥产生低于0.25％重量减轻为止。
表1.用不同有机溶剂形成的新形式的柠檬酸铁的相对百分比的比较
下列化学反应方程式表示在制备新形式柠檬酸铁方法的具体实施方案中所述的化学反应(1)(2)2)新形式柠檬酸铁的物理特性通过提供存在于溶液中的所有离子质量测定值的阴离子液相色谱/质谱(LC/MS)流动-注射法确定新形式柠檬酸铁的化学纯度。特别地，测定到新形式的柠檬酸铁在m/z的离子质量为243.6，而在柠檬酸中其它相关和不相关的离子在m/z的质量为190.6。LC/MS分析的应用还能够测定大量与柠檬酸铁相关和不相关的物质并允许测定新形式柠檬酸铁中少量杂质的相对纯度。这类信息对新形式柠檬酸铁作为药用级物质的应用而言是关键。将来自有代表性的三次过程批量的新形式柠檬酸铁的化学纯度列在表2中。
表2.新形式柠檬酸铁的有代表性的化学纯度
将商购柠檬酸铁的特性溶出速率与新形式柠檬酸铁的特性溶出速率进行比较。将特性溶出速率(intrinsic dissolution rate)定义为在恒定表面积条件下纯物质的溶出速率。药物的溶出速率和生物利用度受其固态特性的影响结晶度、非晶形、多晶、水合、溶剂化、颗粒大小和颗粒表面积。测定的特性溶出速率取决于这些固态特性且一般通过使物质的恒定表面积接触合适的溶出介质，同时维持恒定温度、搅拌速率和pH来测定。将特性溶出速率列在表3中。
表3.柠檬酸铁在37/C和pH 8的溶液中的特性溶出速率
附图2是新形式柠檬酸铁与商购柠檬酸铁化合物溶出分布曲线相比较的示意图。
通过本发明方法生产的新形式柠檬酸铁的特性溶出速率平均约高于商购柠檬酸铁物质3.8倍。认为这种新形式柠檬酸铁溶出速率的增加是新形式柠檬酸铁显著大于商购物质的活性表面积所致。
新形式柠檬酸铁的BET活性表面积等温线如附图3中所示。对活性表面积的分析基于BET理论，该理论描述了气体吸附在固体表面或孔域内的过程中的质量与能量相互作用和相变现象。在BET活性表面积测定中，测定允许使用吸附的气体分子单层占据的面积测定样品表面积的单层气体体积。表4是新形式柠檬酸铁活性表面积与商购柠檬酸铁化合物活性表面积的比较。
表4.各种形式柠檬酸铁的BET活性表面积
新形式柠檬酸铁的X射线衍射光谱如附图4中所示，表明了结晶物质的衍射特征。对新形式柠檬酸铁进行的热解重量分析如附图5中所示，表明了该新物质的热吸收等温线特征。
正如对本领域技术人员根据上述公开内容显而易见的，能够在不脱离本发明精神或范围的条件下在实施本发明过程中进行许多改变和修改。因此，将本发明的范围解释为由后附权利要求限定的内容。
权利要求
1.一种合成铁有机化合物形式的方法，包括a)获得铁盐；b)以有效产生均匀聚氧化铁混悬液的速率和温度将碱金属氢氧化物添加到铁盐中；c)从该混悬液中分离沉淀；d)将有机酸加入到所述沉淀中；e)通过加热所述有机酸和沉淀形成有机酸铁溶液；和f)通过将有机溶剂加入到所述溶液中从所述有机酸铁溶液中沉淀铁有机化合物形式。
2.权利要求1的方法，其中添加碱金属氢氧化物包括以低于20ml/分钟的速率添加碱金属氢氧化物。
3.权利要求2的方法，其中所述速率为约10ml/分钟至约20ml/分钟。
4.权利要求1-3中任意一项的方法，其中将碱金属氢氧化物加入到铁盐中在低于40℃的温度下进行。
5.权利要求4的方法，其中将碱金属氢氧化物加入到铁盐中在约10℃至约40℃的温度下进行。
6.权利要求1-5中任意一项的方法，其中加热有机酸和沉淀包括将所述有机酸和沉淀加热至约80℃到约90℃的温度。
7.权利要求1-6中任意一项的方法，其中通过向所述溶液中添加有机溶剂从所述有机酸铁溶液中沉淀铁有机化合物形式包括在添加有机溶剂前将所述有机酸铁溶液冷却至低于30℃。
8.权利要求7的方法，其中冷却有机酸铁溶液包括将所述有机酸铁溶液冷却至约10℃到约30℃的温度。
9.权利要求1-8中任意一项的方法，其中所述的铁盐包括氯化铁六水合物。
10.权利要求1-9中任意一项的方法，其中所述的有机酸选自由柠檬酸、乙酸、异柠檬酸、琥珀酸、富马酸和酒石酸组成的组。
11.权利要求10的方法，其中所述的有机酸包括柠檬酸。
12.权利要求1-11中任意一项的方法，其中所述的碱金属氢氧化物包括选自由氢氧化钠和氢氧化钾组成的组中之一。
13.权利要求12的方法，其中所述的碱金属氢氧化物包括氢氧化钠。
14.权利要求1-13中任意一项的方法，其中所述的有机溶剂选自由乙醇、甲醇、丁醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃组成的组。
15.一种合成柠檬酸铁形式的方法，包括a)获得氯化铁六水合物；b)以有效产生均匀聚氧化铁混悬液的速率和温度将氢氧化钠添加到氯化铁六水合物中；c)从该混悬液中分离沉淀；d)将结晶柠檬酸加入到所述沉淀中；e)通过加热柠檬酸和沉淀形成柠檬酸铁溶液；和f)通过将有机溶剂加入到所述溶液中从所述柠檬酸铁溶液中沉淀柠檬酸铁形式。
16.权利要求15的方法，其中将氢氧化钠加入到氯化铁六水合物中以低于20ml/分钟的速率进行。
17.权利要求16的方法，其中所述速率为约10ml/分钟至约20ml/分钟。
18.权利要求15-17中任意一项的方法，其中将氢氧化钠加入到氯化铁六水合物中在低于40℃温度下进行。
19.权利要求18的方法，其中将氢氧化钠加入到氯化铁六水合物中在约10℃至约40℃的温度下进行。
20.权利要求15-19中任意一项的方法，其中通过将柠檬酸和沉淀加热至约80℃到90℃的温度下形成柠檬酸铁溶液。
21.权利要求15-20中任意一项的方法，其中通过将有机溶剂加入到溶液中从柠檬酸铁溶液中沉淀柠檬酸铁形式包括在添加有机溶剂前将柠檬酸铁溶液冷却至低于30℃。
22.权利要求21的方法，其中冷却柠檬酸铁溶液包括将该柠檬酸铁溶液冷却至约10℃到约30℃的温度下。
23.权利要求15-22中任意一项的方法，其中所述的有机溶剂选自由乙醇、甲醇、丁醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃组成的组。
24.按照权利要求1-14中任意一项所述方法制备的铁有机化合物形式。
25.按照权利要求15-23中任意一项所述方法制备的柠檬酸铁形式。
26.权利要求24所述化合物在治疗患有对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人中的应用。
27.权利要求26的应用，其中所述的疾病选自高磷酸盐血症和代谢性酸中毒组成的组。
28.权利要求25所述化合物在治疗患有对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人中的应用。
29.权利要求28的应用，其中所述的疾病选自高磷酸盐血症和代谢性酸中毒组成的组。
30.一种治疗患有对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人的方法，包括对该人给予治疗有效量的权利要求24所述的铁有机化合物。
31.权利要求30的方法，其中所述的疾病选自高磷酸盐血症和代谢性酸中毒组成的组。
32.一种治疗患有对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人的方法，包括对该人给予治疗有效量的权利要求25所述的铁有机化合物。
33.权利要求32的方法，其中所述的疾病选自高磷酸盐血症和代谢性酸中毒组成的组。
34.一种具有提高的溶出速率的铁有机化合物形式。
35.权利要求34的铁有机化合物形式，其中所述的有机化合物选自由柠檬酸、乙酸、异柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸和其它相关有机化合物组成的组。
36.权利要求34或35的铁有机化合物形式，其中所述的铁有机化合物形式与常规铁有机化合物相比具有较大的活性表面积。
37.具有通式C6H5O7Fe且具有根据溶出速率确定的物理特性的柠檬酸铁形式。
38.权利要求37的柠檬酸铁形式，具有如USP在水中的特性溶出试验测定的1.9-4.0mg/cm2/分钟的特性溶出速率范围。
39.权利要求37或38中任意一项的柠檬酸铁形式，具有超过16sq.m/g的BET活性表面积和如附图3中所示的BET活性表面积等温线。
40.权利要求37-39中任意一项的柠檬酸铁形式，具有如附图4中所示的X射线衍射图案。
41.权利要求37-40中任意一项的柠檬酸铁形式，具有如热解重量分析法(TGA)测定的3个转变温度和具有如附图5中所示的TGA分布曲线。
42.权利要求37-41中任意一项的柠檬酸铁形式，与常规铁有机化合物复合物相比具有较大的活性表面积。
43.权利要求34-36中任意一项的铁有机化合物形式在治疗患有对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人中的应用。
44.权利要求43的应用，其中所述的疾病选自高磷酸盐血症和代谢性酸中毒组成的组。
45.权利要求37-42中任意一项所述的柠檬酸铁形式在治疗患有对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人中的应用。
46.权利要求45的应用，其中所述的疾病选自高磷酸盐血症和代谢性酸中毒组成的组。
47.治疗患有对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人的方法，包括对该人给予治疗有效量的权利要求34-36中任意一项所述形式的铁有机化合物。
48.权利要求47的应用，其中所述的疾病选自高磷酸盐血症和代谢性酸中毒组成的组。
49.治疗患有对铁有机化合物疗法有反应的疾病的人的方法，包括对该人给予治疗有效量的权利要求37-42中任意一项所述形式的柠檬酸铁。
50.权利要求49的应用，其中所述的疾病选自高磷酸盐血症和代谢性酸中毒组成的组。
51.如权利要求24和34-36中任意一项所述的铁有机化合物形式，其中所述的铁有机化合物形式是可口服给药的剂型，它选自片剂、粉剂、混悬剂、乳剂、胶囊、颗粒、药片、丸剂、液体、醑剂和糖浆剂组成的组。
52.如权利要求25和37-42中所述的柠檬酸铁形式，其中所述的柠檬酸铁形式是可口服给药的剂型，它选自片剂、粉剂、混悬剂、乳剂、胶囊、颗粒、药片、丸剂、液体、醑剂和糖浆剂组成的组。
53.组合物，包括权利要求24或25或权利要求34-42中任意一项所述的形式和合适的载体。
54.药物组合物，包括权利要求24或25或权利要求34-42中任意一项所述的形式和合适的载体。
55.用于治疗对铁有机化合物疗法有反应的疾病的药物组合物，包括有效量的权利要求24或25或权利要求34-42中任意一项所述的形式和合适的载体。
全文摘要
本发明涉及铁有机化合物形式、其应用及其制备方法。本发明公开了具有对医学应用，包括对治疗高磷酸盐血症和代谢性酸中毒而言理想的溶出特性的新物理形式的柠檬酸铁。
文档编号A01N37/00GK1751056SQ200480004726
公开日2006年3月22日 申请日期2004年2月18日 优先权日2003年2月19日
发明者大卫·W·K·郭, 尼克雷·M·斯托扬 申请人:环亚有限公司