专利名称：：六氢-环庚三烯并吡唑大麻素调节剂的制作方法
技术领域：
：本发明涉及六氢-环庚三烯并吡唑大麻素(CB)调节剂化合物及其用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。
背景技术：
：在发现大麻素CB1受体和CB2受体之前，大麻素这一术语用于描述大麻(c"朋a6/ss加'wO的生物活性组分，其中含量最丰富的是5-9-四氢大麻酚(THC)和大麻二酚。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>THC是CB1受体和CB2受体的中效部分激动剂，被认为是"经典大麻素"，该术语目前用于表示与三环二苯并吡喃THC核心结构相关的其他类似物和衍生物。术语"非经典大麻素"是指与大麻二酚结构相关的大麻素激动剂。药理学研究一直都集中在吡唑结构类型的选择性CB受体调节剂上，其中包括SR141716A(SR141716的一盐酸盐)和SR144528。吡唑大麻素调节剂是有助于CB药理学的开发、有助于测定由大麻素受体介导的生物学效应的众多不同结构种类中的一种，它将导致对现有化合物的进一步改进，并将成为未来的新化学种类的来源。最初归类为选择性拮抗剂的某些化合物(包括SR141716、SR144528等)目前被认为起到"反向激动剂"的作用，而不是单纯的拮抗剂。反向激动剂在缺乏激动剂的时候具有降低受体活化的组成水平的能力，而不仅仅是阻断由激动剂与受体结合而诱导的活化。CB受体的组成活性具有重要意义，因为即使在缺乏激动剂时，仍有由CB1和CB2引起的持续信号传导水平。例如，SR141716A增加CB1蛋白水平并使细胞对激动剂作用敏感，因此表明反向激动剂可能是用于调节内大麻素系统和由CB受体活化的下游信号传导途径的另一类配体。PCT申请WO2006/030124描述作为CB1或CB2受体激动剂的吡p坐f;f生物。CB和大麻模拟物配体合成的进展进一步促进了受体药理学的发展，并且为其他大麻素受体亚型的存在提供了证据。然而，仍然需要朋W/7M朋/"別鉴定和开发CB1受体或CB2受体大麻素调节剂用于治疗各种CB受体调节的综合征、障碍和疾病。发明详述本发明涉及式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物其中式(I)中2-3位之间和3a-8a位之间的虚线代表当X,R!存在时两个双键各自的位置；式(I)中3-3a位之间和8a-l位之间的虚线代表当乂2112存在时两个双键各自的位置；式(I)中8位和X4R4之间的虚线代表双键的位置；X!不存在，或者为低级烷撑基；X2不存在，或者为低级烷撑基；其中X!R!和XjR2仅存在一个；X3不存在，或为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-;当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为低级烷撑基；当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；(I)43Xs不存在，或者为低级烷撑基；A选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被面素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、CrCu环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代卣素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多个位置任选被囟素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或低级烷氧基(在一个或多个位置任选被由素或羟基取代)；R2选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被由素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、Crd2环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代面素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)；R3为画C(0)-Z!(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8;^-C(O)-NR9-Z3(R10);当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级烷撑基，且R4为羟基、低级烷氧基、卣素、芳基、C3-Ci2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-d2环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代羟基、氧代基、低级烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)或囟素；当8位和X4R4之间的虚线存在时，则)d不存在，且R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代羟基、氧代基、低级烷基(在一个或多个位置任选#皮囟素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被囟素或羟基取代)或囟素；Rs为氢、羟基、氧代基、卣素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲跣基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；Re为芳基、CrC!2环烷基或杂环基，所述基团各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卣素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、轻基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被由素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R7为氢或低级烷基；Rg为氢、芳基、C3-d2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C!2环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卣素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R9为氢或低级烷基；RH)为氢、芳基、C3-C!2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-Cu环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卣素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被囟素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；Z!和Z2各自不存在，或为烷基；且Z3不存在，或为-NH-、-S02-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被以下基团取代卣素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基)。本发明的一个实施方案(example)为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在，且R!选自氢、烷基、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-Cu环烷基或杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代囟素、氨基磺酰基或烷基(在一个或多个位置任选被卣素取代)。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-Z!(R6);X3不存在，或为低级烷叉基；Z!不存在，或为烷基；且R6为任选被一个或多个以下基团取代的杂环基羟基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被囟素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卣素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基、氨基曱酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-R6;X3不存在；且116为任选被一个或多个芳基或杂环基取代的杂环基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-S(VNR7-Z2(R8);Xg不存在，或为低级烷叉基；R为氢或低级烷基；Z2不存在，或为烷基；且Rs为芳基、Crd2环烷基或杂环基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-SCVNH-Z2(R8);Xg不存在，或为低级烷叉基；Z2不存在，或为烷基；且Rs为芳基、C3-Cu环烷基或杂环基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NR9-Z3(Ro);X3不存在，或为低级烷叉基；R9为氢或低级烷基；Z3不存在，或为-S02-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基或羰基烷氧養取代)；且R10为氢、芳基、C3-Cu环烷基或杂环基，其中芳基、CrCu环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、卤素、烷基(在一个或多个位置任选被鹵素取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基烷基或氨基磺酰基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK));Xg不存在，或为低级烷叉基；Z3不存在，或为-SCV或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被由素、羟基或羰基烷氧基取代)；且Ru)为氢、芳基、C3-Cu环烷基或杂环基，其中芳基、Crd2环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、卤素、烷基(在一个或多个位置任选被卣素取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基烷基或氨基磺跳基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(Rn));Xg不存在，或为低级烷叉基；Z3不存在，或为-S02-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被囟素、羟基或羰基烷氧基取代)；且Rw为任选被一个或多个以下基团取代的芳基羟基、卣素、烷基(在一个或多个位置任选被卤素取代)、烷氧基或氨基磺酰基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(R—;Xg不存在，或为低级烷叉基；Z3不存在，或为-SCV或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被囟素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R!Q为氢或C3-d2环烷基，其中CVd2环烷基任选被一个或多个以下基团取代羟基、烷基、烷氧基、羧基、羰基烷氧基或氨基曱酰基烷基。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(R!o);Xg不存在，或为低级烷叉基；Z3不存在，或为-S02-或烷基(其中银基在一个或多个位置任选被卣素、羟基或羰基烷氧基取代)；且Rn)为氢或杂环基，其中杂环基任选被一个或多个羰基烷氧基取代。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级亚烷基，且R4为在一个或多个位置任选被低级烷基或卣素取代的芳基。47本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在，且R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被低级烷氧基或卣素取代。本发明的一个实施方案为式(I)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中Xs不存在，且Rs为氢。本发明的一个实施方案为式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物(I)其中X,不存在，或为低级烷撑基；X3不存在，或为低级烷叉基；当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级烷撑基；当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；R!选自氢、烷基、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C!2环烷基或杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被卤素、氨基磺酰基或烷基(在一个或多个位置任选被卣素取代)取代；R3为-C(0)-(R6)、-S02-NH-Z2(R8)或-CCCO-NH-ZXR—;当8位和X4R4之间的虛线不存在时，R4为芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被低级烷基或卣素取代；当8位和X4R4之间的虚线存在时，R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被低级烷氧基或卣素取代；R6为任选被一个或多个芳基或杂环基取代的杂环基；Z2不存在或为烷基；Rs为芳基、C3-C!2环烷基或杂环基；Z3不存在，或为-S02-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基或羰基烷氧基取代)；且RK)为氢、芳基、C3-d2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C!2环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、卣素、烷基(在一个或多个位置上任选被囟素取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基烷基或氨基磺酰基。本发明的一个实施方案为式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在，或者为低级烷撑基；X3不存在或为低级烷叉基；当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在或为低级烷撑基；当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；Ri选自氢或烷基；R3为-S02-NH-Z2(Rs)或-C(0)-NH-Z3(RK));当8位和X4FU之间的虚线不存在时，则R4为芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被低级烷基或卣素取代；当8位和X4R4之间的虚线存在时，则R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被低级烷氧基或卣素取代；Z2不存在，或为烷基；Rs为芳基或杂环基；Z3不存在或为烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基或羰基烷氧基取代)；且Ru)为芳基或杂环基，其中芳基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、卣素、烷基(任选在一个或多个位置被卣素取代)、烷氧基或羰基烷氧基。本发明的一个实施方案为式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!R、X3R3和X4R4独立选自化合X!R!物(CpdX4R4146101112134-氟-千基2环己基32,4-二氯-苯基环己基环己基环己基环己基环己基环己基环己基环己基环己基环己基C(0)NH-l,3,3-(CH3)3-二环[2.2.1]庚-2-基C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3誦二环[2.2.1]庚-2-基(E)-(CH)2S02NH-CH(苯基)-(S)-CH3C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-二环[2.2.1]庚-2-基C(O)NH-CH(苯基)-(S)-CH3C(O)NH-CH(苯基)-(R)-CH3C(O)NH-CH(苯基)-(S)-CH3C(O)NH-CH(苯基)-(R)-CH3C(0)NH-六氢-2,5-桥亚曱基-并环戊二烯-3a-基C(O)NH-CH(金刚烷-l-基)-CH3C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-二环[2.2.1]庚-2-基C(0)NH-金刚烷-2-基C(C0NH-金刚烷-2-基4-CH3-千基4-氯-千基3-氯-千基3-氯-千基4-氯-苄基4-氯-卡基3-氯画苄基3-氯-节基3-氯-千基3-氯-节基2-氯-节基3-氯-千基2-氯-千基50化合草！X3R3X4R4物(Cpd)142,4-二氟-苯基C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3誦二环[2.2.1]庚-2-基4-氯-千基152,4國二氯-苯基C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)3-二环[2.2.1]庚-2-基3-氯-千基16环己基C(0)NH-金刚烷-2-基4-氯-千基172,4-二氯-苯基C(0)NH-金刚烷-2-基3-氯-千基182,4-二氯-苯基C(0)NH-金刚烷-2-基4-氯-千基19环己基C(O)NH-金刚烷-l-基3-氯-卡基20环己基C(CONH-金刚烷小基4-氯-千基21环己基C(O)NH-金刚烷-l-基2-氯-千基222,4-二氯-苯基C(O)NH-金刚烷-l-基3-氯-千基23环己基C(O)NH-环丁基2-氯-千基242,4-二氯-苯基C(O)NH-环丁基3-氯-千基252,4-二氯-苯基C(O)NH-环丁基4-氯-千基262,4-二氯-苯基C(0)NH-4-CF3-千基4-氯-千基272,4-二氯-苯基C(CONH-哌啶-l-基4-氯-苄基282,4-二氯-苯基C(O)NH-艰啶-卜基3-氯-苄基294-氯-节基C(O)NH-环丁基3-氯-千基304國氯國千基C(O)NH-环丁基4-氯-爷基31环己基C(O)NH-环丙基2-氯-苄基32环己基C(O)丽-环丙基3-氯-千基33环己基C(O)NH-环丙基4-氯-千基344-氯-爷基C(O)NH-环丙基4-氯-苄基354-氯-千基C(O)NH-环丙基3-氯-千基化合物(Cpd)X3R3X4R436环己基C(O)NH-环丁基3-氯-千基37环己基C(O)NH-环丁基4-氯-卡基382,4-二氯-苯基C(O)NH画环丙基4-氯-爷基39CH3C(O)NH-环丁基2-氯-爷基40CH3C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH32-氯-千基)3-二环[2.2.1]庚-2-基412,4-二氯-苯基C(O)NH-环丁基3-氟-节基422,4-二氯-苯基C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH33-氟-千基)3-二环[2.2.1]庚-2-基43环己基C(O)NH-环丁基3-氟-千基44环己基C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH33-氟-节基)3-二环[2.2.1]庚-2-基45环己基C(O)NH-CH(苯3-氟-节基基)-(S)-CH346环己基C(0)NH-l-C02C(CH3)r3-氟-节基p底咬-4-基47千基C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH3苯基)3-二环[2.2.1]庚-2-基48千基C(O)NH-CH(苯苯基基)-(S)-CH349环己基C(O)NH-环丙基3-氟-千基50环己基C(O)NH-哌啶-l-基3-氟-卡基51环己基C(O)NH-环己基3-氟-千基52环己基C(O)NH-环戊基3-氟-千基53环己基C(O)NH-卡基3-氟-千基52化合X!R!物(CpdX4R4C(0)-4-苯基-哌溱-l-基C(O)NH-CH(苯基)-(R)-CH20HC(O)NH-环丙基C(O)NH-环丁基C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH3r二环[2.2.1]庚-2-基C(O)NH-环戊基C(0)-4-苯基-哌溱-l-基C(O)NH-千基c(o)丽-p救-i-基C(0)NH-(S-CH)(4-氟-千|)-C02CH3C(O)NH-CH(苯基)-(S)-CH3C(0)NH-4-CF3-千基C(O)丽-CH(苯基)-(R)-CH20HC(O)NH-CH(苯基)-(R)-CH20HC(O)NH-哌啶-l-基C(0)NH-3-CF3-千基C(O)NH-环丁基54555960616263环己基环己基56环己基57环己基58环己基环己基环己基环己基环己基环己基64环己基65环己基66环己基67环己基68千基69千基702,4-二氯-苯基)3-氟-千基3-氟-千基4-氟-千基4-氟-千基4-氟-节基4-氟-卡基4-氟-千基4-氟-千基4-氟-千基4-氟-千基4-氟-千基4-氟-千基(11*)-4-氟-苄基(S"-4-氟-苄基苯基苯基4-氟-千基53<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>2,4-二氯-苯基2,4-二氯-苯基环己基环己基环己基2,4-二氯-苯基2,4-二氯-苯基2,4-二氯-苯基2,4-二氯-苯基2,4-二氯-苯基2,4-二氯-苯基C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH3)r二环[2.2.1]庚-2-基C(0)NH-(S-CH)(4-氟-千基)-C02CH3C(0)NH-(S-CH)(4-氟-千基)-C。2CH3C(0)NH-(2S,3R)-2-C02CH2CH3-二环[2.2.1]庚画5-烯-3-基(E)画(CH)2S02NH-CH(苯基)-(S)-CH3C(O)NH-CH(苯基)画(S)曙CH3C(0)NH-CH[(R)-4-氟-苄基]-C02CH3C(0)NH-CH[(R)-4-氟画千基]-C02CH3C(0)NH-(2S,3R)-2-C02CH2CH3-二环[2.2.1]庚國5-烯-3-基C(0)NH-(R-CH)(4-OH画千基)-C02CH3C(0)NH-(R-CH)(4-OH-千基)-C02CH34-氟-爷基4-氟-千基3-氟-千基3-氟-节基4-氯-节基(S"-3-氟-千基3-氟-节基3-氟-千基4-氟-卡基化合XiR，物(CpdX4R482环己基83环己基842,4-二氯-苯基852,4-二氯-苯基86千基87千基88环己基89环己基90环己基912,4-二氯-苯基922,4-二氟-苯基932,4-二氟-苯基942,4-二氟-苯基952，4-二氟-苯基96HC(0)NH-(R-CH)(4-OH-3-氟-千基千基)-C02CH3C(0)NH-(R-CH)(4-OH-4隱氟誦千基苄基)-C02CH3C(O)NH-哌啶-1-基3-氟-千基C(O)NH-哌啶-l-基4-氟-千基C(0)NH-CH2CF3苯基C(0)NH-CH(4-氟-千苯基基)-(R)-C02CH3C(0)NH-(2S,3R)-2-C024-氟-千基CH2CH3-二环[2.2.1]庚C(0)NH-吗啉-4-基4-氟-千基C(0)NH-吗啉-4-基3-氟-节基C(0)NH-吗啉-4-基3-氟-卡基C(0)NH-(2S)-1，3,3-(CH33-氟-节基)3-二环[2.2.1]庚-2-基(E)-(CH)2S02NH-CH(苯3-氟-千基基)陽(S)-CH3(E)画(CH)2S02NH-CH(环3-氟-节基己基)-(S)國CH3C(0)NH-CH[(R)-4-OH-3-氟-爷基苄基]-C02CH3(E)-(CH)2S02NH-CH(苯3-氟-苄基基)-(S)-CH3化合X!RX3R3X4R4物(Cpd^_^2,4-二氟-苯基C(0)NH-(2S)-1,3,3-(CH34-氟-千基)3-二环[2.2.1]庚-2誦基982,4-二氟-苯基C(0)NH-CH[(R)-4國OH誦4画氟-苄基苄基]-C02CH3992,4-二氟-苯基C(0)NH-(2S,3R)-2-C023-氟-苄基CH2CH3-二环[2.2.1]庚_5-烯-3-基1002,4-二氟誦苯基C(0)NH-(1R,2S)國2-0H'3-氟-千基茚满-l-基101CH3(E)-(CH)2S02NH-CH(苯4-氟-千基基)-(S)-CH31022,4-二氯-苯基C(0)NH-CH[(R)-4-OH-3-氯-苄基千基]-C02CH31032,4-二氯-苯基C(0)NH-CH[(R)-4-氟-苄3-氯-苄基基]-C02CH3104CH3(E)-(CH)2S02NH-CH(苯3-氟-千基基)-(S)-CH3105环己基C(0)NH-(2R,3S)-2-C023-氟-千基CH2CHr二环[2.2.1]庚-3-基106环己基C(0)NH-(2R,3S)-2-C024-氟-千基CH2CEb-二环[2.2.1]庚-3-基1072,4-二氟-苯基(E)-(CH)2S02NH-CH(苯4-氟-苄基基)-(S)-CH356化合XiR!物(Cpd^_1092，4-二氯-苯基X化X4R41102,4-二氟-苯基1112,4-二氟-苯基1122,4-二氯-苯基1132,4-二氯-苯基114环己基115环己基1161171181192,4-2,4-2,4-2,4.二氟-苯基二氯-苯基二氣-冬基二氟-苯基(E)-(CH)2S02NH-CH(苯基)-(S)-CH3C(0)NH-(2R,3S)-2-C02CH2CH3-二环[2.2.1]庚画3-基C(0)NH-(2R,3S)-2-C02CH2CH3-二环[2.2.1]庚-3-基C(0)NH-(2R，3S)-2-C02CH2CH3-二环[2.2.1]庚-3-基C(0)丽-(1R,2S)國2-0H-茚满-l-基C(0)NH-(1R,2S)國2-0H-茚满-l-基C(0)NH-(1R,2S)画2-0H-茚满-l-基C(0)NH-(lR，2S)-2-OH-茚满-l-基C(0)NH-吗啉-4-基C(0;)NH-吗啉-4-基qo)-吗啉-4-基C(0)NH-(lR,2S)-2-OH-茚满-l-基4-氟-千基3-氯-千基4-氟-千基-氟-千基(R"-3-氯-苄基(S"-3-氯-苄基(R"-3-氟-苄基(S"-3-氟-苄基3-氟-千基3-氯-千基3-氟-卡基4-氟-千基化合X!R!物(Cpd^_~~环己基121环己基1222,4-二氟國苯基1232,4-二氟-苯基124CH3125CH3126CH31272,4-二氟-苯基128CH3129H130S02CH31312,4-二氯-苯基1322,4-二氯-苯基X4R4C(0)NH-(lR,2S)-2-OH-茚满-l-基C(0)NH-(lR,2S)-2-OH-茚满-l-基(E)-(CH)2S02NH-哌啶-l-基(E)-(CH)2S02NH-咪啶-l-基(E)-(CH)2S02NH-哌啶國l-基(E)-(CH)2S02NH-吗啉-4-基(E)-(CH)2S02NH-吗啉-4-基(E)-(CH)2S02丽-吗啉-4-基(E)-(CH)2S02NH-哌啶-l國基C(O)NH-苄基C(O)NH-苄基C(O)NH-(R-CH)(苯基)-CH3CCCONH-(R-CH)(环己基)-CH3(R"-4-氟-苄基(S"-4-氟-苄基4-氟-千基3-氟-节基3-氟-节基3-氟-节基4-氟-苄基4-氟-千基4-氟-千基4-氟-千基4-氟-节基(E)-4-氯-千叉基(E)-4-氯-千叉基化合X!R!物(CpdX4R41332,4-二氯-苯基1342,4-二氯-苯基1352,4-二氯-苯基1362,4-二氯-苯基1372,4-二氯-苯基1382,4國二氯-苯基1392,4-二氯-苯基140H141H142H143H144H145H1462,4-二氯-苯基C(O)NH-哌啶-l-基C(0)NH-吗啉-4-基C(0)NH-CH2-4-S02NH:苯基C(0)NH-S02-苯基C(0)NH-CH(4-氯-苯基)-CH3C(O)NH-(S-CH)(环己基)-CEbC(O)NH-(S-CH)(苯基)-CH3C(P;)NH-(;R-CHX环己基)-CH3C(O)NH-(S-CH)(苯基)-CH3C(O)藩(R國CH)(苯基)-CH3C(O)NH-(S-CH)(环己基)-CH3C(O)NH-哌啶-l-基C(0)NH-吗啉-4-基C(O)NH-(R-CH)(苯基)-CH3(E)-4-氯-千叉基(E)-4-氯-千叉基l2-(E)-4-氯-千叉基(E)-4-氯-千叉基(E)-4-氯-千叉基(E)-4-氯-千叉基(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氯-卡叉基(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氟-苄叉基59化合X!R!X3R3X4R4物(Cpd1472,4-.二氯-苯基C(CONTHKR-CHX环己(E)-4-氟-千叉基基)國CH31482，4-.二氯-苯基C(O)NH-(S-CH)(环己(E)-4-氟-千叉基基)-CEb1492,4,二氯-苯基C(O)NH-(S-CH)(苯(E)-4-氟-苄叉基基)-CH31502,4-二氯-苯基C(O)NH-哌啶-l-基(E)-4-氟-千叉基1512，4-二氯-苯基C(P)NH-吗啉-4-基(E)4-氟-苄叉基1522,4-二氯-苯基C(0)NH-他啶-2-基(E)-4-氯-千叉基1532,4-二氯-苯基C(0)NH-吡啶-4-基(E)-4-氯-苄叉基1542,4-二氯-苯基C(0)丽-4-S02NH2-苯基(E)-4-氯-千叉基1552,4-二氯-苯基C(0)NH-CH2-吡啶-2-基(E)-4-氯-苄叉基1562,4-二氯-苯基C(0)NH-CH2-吡啶-4-基(E)-4-氯-节叉基1572,4-二氯-苯基C(0)NH-(CH2)2-吡啶画2-(E)-4-氯-千叉基基1582,4-二氯-苯基C(0)NH-CH(S-CH2OH)-(R"-3-氯-苄基CH(CH3)21592,4-.二氯-苯基C(0)NH-CH(S-CH2OH)-(S"-3-氯-千基CH(CH3)2160H(E)画(CH)2S02NH-CH(苯3-氯-千基基HS)-CH31612,4-,二氛-笨基C(O)NH-CH(S-苯(R承)國3國氯-千基基)-CH1622,4--二氯-苯基C(O)丽-CH(S-苯(S"-3-氯-苄基基)-CH20H物(Cpd^_~"2,4-二氯-苯基164H165H166H167H1682,4-二氟-苯基1692,4-二氟-苯基170吡咬-4-基171吡咬-4-基1722,4-二氟-苯基1732,4-二氟-苯基174环己基X必X4R4C(O)NH-CH(R-节基)-CH20HC(O)NH-CH(S-苯基)-CH20HC(O)NH-CH(R-苯基)-CH20HC(O)NH-CH(S-千基)-CH20HC(O)NH-CH(R-千基)画CH20HC(O)丽-CH(S-苯基)-CH20HC(O)NH-CH(S-苯基)-CH2ClC(O)NH-(R-CH)(苯基)-CH3C(O)NH-(S-CH)(苯基)-CH3C(O)NH-CH(S-苯基)-CH2ClC(O)NH-CH(苯基)-(R)-CH3C(O)丽-CH(苯基)-(R)-CH33-氯-千基3-氯-千基3-氯-千基3-氯-千基3-氯-千基3-氟-千基3-氟-千基(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氯-节叉基4-氟-千基3-氟-千基3-氟-千基化合X3R3X4R4物(Cpd)1754-CF3-嘧啶-2-基C(O)丽-CH(苯基)-(R)-CH33-氯-千基1764-CF3-嘧咬-2-基C(O)NH-CH(苯基)-(R)-CH20H3-氯-千基1777-氯-会啉-4-基C(O)NH-CH(苯基)-CR)-CH33-氯-千基1784-CF3-嘧啶-2-基C(O)NH-CH(苯基)-(R)-CH2Cl3-氯-千基1794-CF3-嘧啶-2-基C(O)NH-CH(苯基)-(S)-CH2Cl3-氯-千基180吡咬-4-基C(O)NH-(R-CH)(环己基)誦CH3(E)-4-氯-千叉基181p比咬-4-基C(O)NH-(S-CH)(环己基)-CKb(E)-4-氯-节叉基182吡啶-4-基C(O)NH-哌啶-l-基(E)-4-氯-苄叉基183吡咬-4-基C(0)NH-吗啉-4-基(E)-4-氯-千叉基1844-S02NH2-苯基C(O)NH-(R-CH)(苯(E)-4-氯-节叉基1854-S02丽2-苯基C(O)NH-(R-CHX环己基)-CH3(E)-4-氯-卡叉基1864-CFr嘧啶-2-基C(O)NH-CH(R-千基)-CH20H3-氯-千基1874-CF3-嘧咬-2-基C(O)NH-CH(R-千基)-CH2Cl3-氯-千基62化合X!R!物(Cpd^_"~2,4-二氯-苯基X化X斗R41891901911922-氯-苯基2-氯國苯基2-氯-苯基2-氯-苯基1932-氯-苯基1942-氯-苯基1952,5-二氯-苯基1962,5-二氯-苯基1972,5-二氯-苯基1982,5-二氯-苯基1992,5-二氯-苯基2002,5-二氯-苯基2012,5-二氯-苯基C(0)-2-吡啶-2-基-吡咯烷-l-基CCO)NH-(R-CH)(环己基)-CH3C(O)NH-(R-CH)(苯基)-CH3C(O)NH-(S-CH)(苯基)-CH3CCCONH-CS-CHX环己基)-CHbC(O)NH-哌啶-l-基C(0)NH-吗啉-4-基C(O)丽-(R-CH)(苯基)-CEbCCO)NH-(;R-CHX环己基)-CH3C(O)NH-(S-CH)(环己基)-CH3C(O)NH-(S-CH)(苯基)-CH3C(O)NH-哌啶-l-基C(0)NH-吗啉-4-基C(0)-吗啉-4-基(E)-4画氟-千叉基(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氯-节叉基(E)-4-氯-千叉基(E)-4-氯-千叉基(E)-4-氯-节叉基(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氯-千叉基(E)-4-氯-千叉基(E)-4-氯-千叉基(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氯-千叉基63化合XiR^物(Cpd^_~~2,4-二氯-苯基2032,4-二氯-苯基2042,4-二氯-苯基2052，4-二氯-苯基2062,4-二氯-苯基2072,4-二氯-苯基2082,4-二氯-苯基2092，4-二氯-苯基2102,4-二氯-苯基2112,4-二氯-苯基2122,4-二氯-苯基2132,4-二氯-苯基X化X4R4C(O)NH國(R-CH)(苯基)-CH2CH3C(O)NH-(R-CH)(苯基)-(S)-CH20HC(O)NH-(S-CH)(苯基)-CH20HC(O)NH-C[(苯基)(CEb)2]C(0)-2-吡啶-2-基-哌啶-l-基C(O)NH-(lR)-茚满-l-基C(0)NH-(lS,2R)-2-OH-茚满-l-基C(0)NH-l,2,3,4-四氢画萘-l画基C(0)NH-CH2-吡啶-2-基C(O)NH-C[(苯基)(CH3)2]C(O)NH-(R-CH)(苯基)-CKbC(O)NH-(S-CH)(苯基)-CH3(E)-4-氟-千叉基(E)-4-氟國千叉基(E)-4-氟-苄叉基(E)-4-氟-千叉基(E)-4-氟-千叉基(E)-4-氟-千叉基(E)-4-氟-千叉基(E)-4-氟-千叉基(E)-4-OCH3-卡叉基(E)-4-OCH3-节叉基(E)-4-OCH3-千叉基(E)-4-OCH3-千叉化合XjRj物(Cpd2_2,4-二氯-苯基2152,4-二氯-苯基2162，4-二氯-苯基X必X4R4C(O)NH-(R-CHX环己基)-CH3C(O)NH-(S-CH)(苯基)-CH20HC(O)NH-(lR)-茚满-l-基2172,4-二氯-苯基C(O)NH-哌啶-l-基2184-氟-苯基219220221222223224225环己基4-CF3-嘧啶-2-基2,4-二氯-苯基2,4-二氯-苯基H2，4-二氯-苯基2,4-二氯-苯基C(0)NH-(2S，3R)-2-C02CH2CH3-二环[2.2.1]庚-3-基C(O)NH-CH(苯基)-(R)-CH20HC(O)NH-CH(苯基)-(S)-CH20HC(0)丽-(lR,2R)-2-OH环戊基。(0)冊-(311(吡啶-2-基)-CH3C(O)-哌啶-l-基C(0)NH-CH(吡啶-2-基)-CH3C(0)NH-(R-CHX吡啶曙2基)-CH3(E)-4-OCH3-卡叉基(E)画4-OCH3-卡叉基(E)-4'OCHr千叉基(E)-4-OCH3-千叉基(E)國4-氟-苄叉基(E)-4-氟-苄叉基(E)-4-OCH3-节叉基(E)-4-OCH3-千叉基(E)-4-氯-千叉基(E)-4-氟-苄叉基-(E)-4-氟-苄叉基化合XiR!物(Cpd2_~"2,4-二氯-苯基X仏X4R42272,4-二氯-苯基228H229H230H231H232H233H234H235H236HC(O)NH-六氢-环戊二烯并(cyclopenta)[c]p比咯-2-基C(0)NH-(R-CH)(吡啶-2-基)-CH3C(O)NH-CH(苯基)-(R)-CH20HC(O)NH-CH(苯基)-(R)-CH20HC(O)NH-CH(苯基)-(S)-CH20HC(O)丽國CH(苯基)-(S)画CH20H(E)-(CH)2S02丽-CH(苯基)-(S)-CH3(E)-(CH)2S02NH-CH(苯基)-(S)-CH3C(O)NH-CH-(R)-苯基)-CH20H(E)-(CH)2S02NH-CH(苯基)-(R)-CH3(E)-(CH)2S02丽-CH(苯基)-(R)-CH3(E)-4-OCH3-千叉基(E)-4-OCH3-节叉基(S"-3-氯-苄基(R"陽3-氯-千基(R"-3-氯-苄基(S"-3-氯-苄基(R"-3-氟-卡基(S"-3-氟-苄基(E)-4-氯-卡叉基3-氟-千基(￡)_4_氯_千叉基化合物(Cpd2_238H239H240H241CH3242CH,X化X4R4243244CH3CH3245H246H247H248CH3(E)-(CH)2S02NH-CH(苯基)-(S)-CH3C(0)NH-(S-CH)(4-氟-千基)-C02CH3C(O)NH-CH-(R)-苯基)-CH20HC(0)NH-(S-CH)(4-氟画卡基)-C02CH3C(0)NH-(S-CH)(4-氟-苄基)-C02CH3C(O)NH-CH國(R)-苯|)-CH2OHC(O)-咪唑-l-基C(0)NH-CH-[(S)國4-OH-节基]-CH20HC(0)NH-(R-CH)(4-氟-千基)-C02CH3C(0)NH隱CH-[(S)國4-OH-千基]-CH20HC(0)NH-(R-CH)(4-氟-苄基)-C02CH3C(0)NH-(R-CH)(4-氟-千基)-C。2CH3(E)-4-氯-苄叉基(E)-4-氯-苄叉基(E)-3-氯-千叉基(E)-3-氯-苄叉基(E)-3-氟-苄叉基(E)-3-氟-苄叉基(E)-3-(E"-(E)-3.(E)-3.(E)-4(E)-3氟-千叉基'氟隱千叉基.氯-节叉基.氯國节叉基-氯-千叉基.氟-卡叉基化合XR物(Cpd^_^~~CH3250H251H252H253H254H255H256H257HX3R3X4R4C(O)NH-CH-[(R)-苯基]-(CH2)20HC(O)NH-CH柳-苯基]-(CH2)2。HC(O)NH-CH-[(S)-苯基〗CH2。CH3C(O)NH-CH-[(S)-苯基]CH20CH3C(O)NH-CH-[(R)誦苯基]CH2。CH3C(O)NH-CH-[(R)画苯基〗CH20CH3(E)-(CH)2S02NH-哌啶-l-基C(O)NH-CH(S誦苯基)-CH3C(O)NH-CH(R-苯基)-CH3(E)-3-氟-卡叉基(E)-3-氯-千叉基(R"-3-氯-千基(S"-3-氯-苄基(S*)-3-氯-苄基(R"-3-氯-苄基3-氯-千基3-氯-千基3-氯-卡基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage84</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>本文所用的以下术语具有以下含义术语"烷基"是指至多10个碳原子的饱和支链或直链一价烃基。烷基通常包括但不限于曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。术语"低级烷基"是指至多4个碳原子的烷基。连接点可以在任何烷基或低级烷基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。术语"烷撑基(alkylene)"是指至多10个碳原子的饱和支链或直链一价烃连接基团，其中连接基团是从两个碳原子上各去掉一个氢原子而形成的。烷撑基通常包括但不限于亚曱基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、正亚丁基、叔亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基等。术语"低级烷撑基，，是指至多4个碳原子的烷撑基连接基团。连接点可以在任何烷撑基或低级烷撑基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。术语"烷叉基(alkylidene)"是指1-10个碳原子且具有至少一个在两个相邻碳原子之间形成的双键的亚烷基(alkylene)连接基团，其中双键是从两个碳原子上各去掉一个氢原子而形成的。各原子可以围绕双键呈顺式(E)或反式(Z)构型取向。烷叉基通常包括但不限于甲叉基(methylidene)、乙,希叉基(vinylidene)、丙叉基(propylidene)、异丙叉基(iso-propylidene)、曱基亚烯丙基(methallylene)、烯丙叉基(^~11(16116)(2-丙烯叉基(2-propenylidene))、亚巴豆基(crotylene)(2-亚丁烯基)、亚异戊二烯基(prenylene)(3-甲基-2-亚丁烯基)等。术语"低级烷叉基"是指1-4个碳原子的基团或连接基团。连接点可以在任何烷叉基或低级烷叉基的碳原子上，并且当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何碳原子上。术语"烷氧基"是指通过氧原子连接的至多10个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基，其中连接点是从母体基团的羟基取代基上去掉氢原子而形成的。术语"低级烷氧基，，是指至多4个碳原子的烷基、烷撑基或烷叉基。低级烷氧基通常包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何烷氧基的碳原子上。术语"环烷基"是指饱和或部分不饱和单环、多环或桥烃环系基团或连接基团。3-20个碳原子的环可称为C3-2o环烷基；3-12个碳原子的环可称为(33_12环烷基；3-8个碳原子的环可称为(^3_8环烷基等。环烷基通常包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、茚满基、茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.1.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛烯基、双环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4，7-桥亚曱基-lH-茚基、八氢-2,5-桥亚曱基-并环戊二烯基(也称为六氢-2,5-桥亚曱基-并环戊二烯基)等。当进一步被取代时，可变的取代基可位于任何环碳原子上。术语"杂环基"是指饱和、部分不饱和或不饱和单环、多环或桥经环系基团或连接基团，其中至少一个环碳原子被一个或多个独立选自N、O或S的杂原子置换。杂环基环系还包括具有至多4个氮原子环成员的环系或者具有0-3个氮原子环成员和1个氧原子环成员或硫原子环成员的环系。当可用化合价允许时，至多两个相邻环原子可以是杂原子，其中一个杂原子是氮，而另一个选自N、O或S。杂环基是从一个碳环原子或氮环原子上去掉一个氢原子而形成的。杂环基连接基团是从碳环原子或氮环原子上去掉两个氢原子而形成的。杂环基通常包括但不限于呋喃基、噻吩基、2H-吡咯、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、吡咯基、1,3-二氧杂环戊烷基、嗯唑基、p羞唑基、咪唑基、2-咪唑啉基(也称为4,5-二氢-lH-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、吡唑基、异螺唑基、异遙唑基、嚼二唑基、三唑基、漆二哇基、四哇基、2H-吡喃、4H-吡喃、p比p^、哌1^^、1,4-二氧杂环己烷基、吗啉基、1,4-二噻垸基、硫代吗啉基、哒。秦基、嘧咬基、吡嗪基、哌。秦基、氮杂环庚烷基、吲嗪基、巧l咮基、异吲哚基、3H-口引咮基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞溱基(phthalzinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-二氮杂萘基、蝶咬基、奎宁环基、六氢-l,4-二氮杂环庚烯基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基(也称为1，3-亚甲二氧基苯基)、2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯基(也称为1,4-亚乙二氧基苯基)、苯并-二氢-呋喃基、苯并-四氢-吡喃基、苯并-二氢-噻吩基、5,6,7,8-四氢-4H-环庚三烯并(b)噻吩基、5,6,7-三氢-4H-环己二烯并(b)噻吩基、5,6-二氢-4H-环戊二烯并(b)噻吩基、六氢-环戊二烯并[c]吡咯基、2-氮杂-双环[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、7-氧杂-双环[2.2.1]庚基等。术语"芳基"是指6、9、10或14个碳原子的不饱和、共轭兀电子单环或多环烃环系基团或连接基团。芳基是从一个碳环原子上去掉一个氢原子而形成的。亚芳基连接基团是从两个碳环原子上去掉两个氢原子而形成的。芳基通常包括但不限于苯基、萘基、奧基、蒽基等。术语"烷基磺酰基氨基"是指式-烷基-S02NH-的连接基团。术语"烷基氨基曱酰基(alkylcarbamoyl)"是指式-烷基-C(O)NH-的连接基团。术语"氨基"是指式-NH2的基团或式-NH-的连接基团。术语"氨基磺酰基"是指式-S02NH2的基团。术语"芳基烷氧基"是指式-O-烷基-芳基的基团。术语"芳氧基"是指式-O-芳基的基团。术语"氨基曱酰基"是指式-C(0)NH2的基团。术语"氨基曱酰基烷基(carbamoylalky)"是指式-C(O)NH-烷基或-C(0)N(烷基)2的基团。术语"羰基烷氧基(carbonylalkoxy)"是指式-C(O)O-烷基的基团。术语"羧基"是指式-COOH或-C02H的基团。术语"卣，，或"卣素，，是指氟、氯、溴或碘。术语"低级烷基-氨基"是指式-NH-烷基或-N(烷基)2的基团。术语"低级烷基-氨基磺酰基"是指式-S02NH-烷基或-S02N(烷基)2的基团。术语"低级烷基-磺酰基"是指式-S02-烷基或-C(0)N(烷基)2的基团。术语"取代"是指核心分子上的一个或多个氢原子被一个或多个基团或连接基团置换，其中连接基团根据定义也可进一步被取代。本领域技术人员最期望置换氢原子的特定基团或连接基团能产生化学稳定的核心分子。术语"独立地选自"是指一个或多个可变取代基以指定组合方式存在(例如通常出现在表格中的取代基组)。、，一入f，bl丄L,^人r*r*rnz>领^iU支水人贝众所周杀口的命名原则(例如IUPAC)。药物形式本发明化合物也可以药学上可接受的盐的形式存在。为了用于医药，本发明化合物的"药学上可接受的盐"是指无毒的酸加成盐/阴离子盐或碱加成盐/阳离子盐形式。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合而形成，所述药学上可接受的酸例如为盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、石友酸或石粦酸。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的药学上可接受的盐包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如锔盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括如下乙酸盐、苯^黄酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、钙盐、樟磺酸盐(或樟脑磺酸盐)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、海巴明、氢溴酸盐(hydrobromine)、盐酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、油酸盐、朴酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯^s黄酸盐。本发明范围内包括本发明化合物的前药和代谢物。一般而言，这类前药和代谢物是在体内容易转化成活性化合物的化合物的功能性衫f生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语"给药"应该包括用于治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法使用具体公开的化合物、或者虽然没有具体公开是哪种本发明化合物但显然是包括在本发明范围之内的化合物或其前药或代谢物。术语"前药"是指本发明化合物(或其盐)的功能性衍生物的药学上可接受的形式，其中前药可以是l)在体内转化为活性前药组分的相对活性前体；2)在体内转化为活性前药组分的相对无活性前体；或3)活性相对较低的化合物组分，其在体内分解后方具有治疗性生物学活性(即作为代谢物)。用于选择和制备合适前药衍生物的常规方法描述于例如"DesignofProdrugs",H.Bundgaard编著，Elsevier,1985。术语"代谢物"是指本发明化合物(或其盐)的代谢衍生物的药学上可接受的形式，其中所述衍生物是活性相对较低的化合物组分，其在体内分解后方具有治疗性生物学活性。本发明包括化合物的不同异构体及其混合物。术语"异构体，，是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。这样的物质具有相同数目和种类的原子，但结构不同。结构差异可以是在结构上不同(几何异构体)或者在旋转偏振光平面的能力上不同(立体异构体)。术语"立体异构体"是指组成相同、但其原子在空间的排列不同的异构体。对映体和非对映体都是立体异构体，其中不对称的取代碳原子起到手性中心的作用。术语"手性"是指在其镜像不重合的分子，其没有对称轴、对称平面或对称中心。术语"对映体"是指成对分子中的一个，其彼此互为镜像，而且不重合。术语"非对映体"是指没有镜像相关性的立体异构体。符号"R"和"S"代表围绕手性碳原子周围的取代基的构型。符号"R"和"S"，表示手性碳原子周围取代基的相对构型。术语"外消旋体"或"外消旋混合物"是指等摩尔量的两种对映体的化合物，其中所述化合物缺乏旋光性。术语"旋光性"是指手性分子或手性分子的非外消旋混合物旋转偏振光平面的程度。术语"几何异构体"是指取代基原子相对于碳-碳双键、环烷基环或桥连双环系的取向不同的异构体。碳-碳双键两侧.的取代基原子(除H以外)可以呈E构型或Z构型。在"E"(对侧)或"椅式"构型中，取代基位于碳-碳双键的对侧；在"Z"(同侧)或"船式"构型中，取代基位于碳-91碳双键的同侧。连接在碳环上的取代基原子(除H以外)可以呈顺式或反式构型。在"顺式"构型中，取代基在环平面的同侧；在"反式，，构型中，取代基在环平面的对侧。具有"顺式"和"反式"混合物的化合物称为"顺式/反式"。连接桥连双环系的取代基原子(除H以外)可以呈"内"或"外"构型。在"内"构型中，连接桥(而不是桥头)点的取代基指向两个剩余桥中较大的一个；在"外"构型中，连接桥点的取代基指向两个剩余桥中较小的一个。应当知道，用于制备本发明化合物的不同取代基立体异构体、几何异构体及其混合物是市售的，或是可从市售原料经合成而制得，或者可以异构体混合物形式制备，然后用本领域普通技术人员众所周知的技术得到拆分的异构体。本文所用的异构体描述符"R"、"S"、"S*"、"R*"、"E"、"Z"、"顺"、"反"、"外"和"内"表示相对于核心分子来说的原子构型，其意:欲按照文献中的定义来使用(IUPACRecommendationsforFundamentalStereochemistry(SectionE),PureAppl.Chem.,1976,45:13-30)。可以通过异构体专一性合成或者通过对异构体混合物进行拆分，来制备本发明化合物的各个异构体。常规拆分技术包括用旋光盐形成异构体对的各自异构体的游离碱(接着进行分步结晶和游离碱的再生)；形成异构体对的各自异构体的酯或酰胺(接着进行色诸分离并除去手性助剂)；或者用制备型TLC(薄层色谱)或手性HPLC柱拆分原料或终产物的异构体混合物。此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型物或非晶形的晶型，这些全都包括在本发明的范围之内。另外，某些化合物可与水形成溶剂合物(即水合物)，或与常用有机溶剂形成溶剂合物，这些溶剂合物也都包括在本发明的范围之内。在制备本发明化合物的任何工艺中，可能必需和/或最好保护所涉及的任何分子上的敏感或活性基团。这可以通过常规保护基得以实现，例如在以下文献中描述的保护基ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(有机化学中的保护基团)，J.F.W.McOmie主编，PlenumPress,1973;和T.W.Greene&P,G.M.W我ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有机合成中的保护基团)，JohnWiley&Sons,1991。可以用本领域已知的方法，在后续阶段方便地除去这些保护基。治疗用途CB1大麻素受体和CB2大麻素受体都属于G-蛋白偶联受体(GCPR)家族，这是具有不同模式的7个跨膜结构域的受体超家族，所述受体抑制N-型钙通道和/或腺苷酸环化酶以抑制Q-型钙通道。CB1受体存在于CNS中，主要表达在与记忆和运动相关的脑区，例如海马(记忆储存)、小脑(运动功能、姿势和平^f軒的协调)、基底神经节(运动控制)、下丘脑(热调节、神经内分泌物的释放、食欲)、脊髓(伤害感受)、大脑皮层(呕吐)和外周区例如淋巴器官(细胞介导的免疫和先天免疫)、血管平滑肌细胞(血压)、胃肠道(在消化道(tract)和食管、十二指肠、空肠、回肠和结肠中的先天性抗炎性，食管和胃肠道蠕动的控制)、肺平滑肌细胞(支气管舒张)、眼睫状体(眼内压)。CB2受体看来主要是外周表达在淋巴组织(细胞介导的免疫和先天免疫)、外周神经末梢(周围神经系统)、脾免疫细胞(免疫系统的调节)和视网膜(目艮内压)中。CB2mRNA发现于小脑粒细胞的CNS(运动功能的协调)中。药理学和生理学证据也表明，可能还有其他大麻素受体亚型，至今仍待于克隆和表征。虽然CB受体的活化或抑制看来介导不同综合征、障碍或疾病，但是临床应用的潜在领域包括但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、降低青光眼相关的眼内压、治疗社交障碍和情绪障碍、治疗癫痫发作相关障碍、治疗物质滥用障碍、提高学习、认知和记忆能力、控制器官收缩和肌肉痉挛、治疗肠病、治疗呼吸障碍、治疗动作障碍或运动障碍、治疗免疫性疾病和炎性疾病、调节细胞生长、用于疼痛控制、用作神经保护剂等。因此，大麻素受体调节剂(包括本发明的式(I)或(Ia)化合物)可用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病，这些包括但不限于控制食欲、调节代谢、糖尿病、青光目^f目关的眼内压、疼痛、社交障碍和情绪障碍、癫痫发作相关障碍、物质滥用障碍、学习、认知和/或记忆障碍、肠病、呼吸障碍、动作障碍、运动障碍、免疫性疾病或炎性疾病、控制器官收缩和M^肉痉挛、提高学习、i^知和/或记忆能力、调节细胞生长、提供神经保护等。本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(I)化合物的步骤。本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的式(Ia)化合物或其前药、代谢物或组合物的步骤。本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者包含有效量的式(I)化合物和治疗剂的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者包含有效量的式(Ia)化合物和治疗剂的组合产品和/或联合治疗的步骤。在本发明的组合产品和/或联合治疗中使用的治疗剂包括抗惊厥药或避孕药。抗惊厥药包括但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。避孕药包括但不限于例如仅含孕激素的避孕药，以及同时包含孕激素成分和雌激素成分的避孕药。本发明还包括药物组合物，其中避孕药是口服避孕药，其中避孕药任选包含叶酸成分。本发明也包括受试者的避孕方法，所述方法包括给予所述受试者组合物的步骤，其中所述组合物包含避孕药和式(I)或(Ia)CBl受体反向激动剂或拮抗剂化合物，其中所述组合物降低受试者的吸烟欲望和/或有助于受试者减轻体重。本发明包括用于治疗、改善或预防CB受体介导的综合征、障碍或疾病的大麻素受体调节剂。本发明的化合物或其组合物作为CB受体调节剂的作用可通过本文公开的方法来测定。所述用途的范围包括治疗、改善或预防CB受体介导的多种综合征、障碍或疾病。本发明也涉及用于治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、社交障碍和情绪障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆障碍、器官收缩或^L肉痉挛、肠病、呼吸障碍、动作障碍或运动障碍、免疫性疾病和炎性疾病、失控的细胞生长、疼痛控制、神经保护等。用作CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB受体结合活性来说，该化合物的平均抑制常数(IC5o)介于约50pM至约O.OlnM之间；介于约25pM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约10pM至约O.OlnM之间；介于约lpM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB1激动剂结合活性来说，该化合物的CB1激动剂IC50介于约50^M至约O.OlnM之间；介于约25pM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约lO^M至约O.OlnM之间；介于约lpM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM95至约0.1nM之间；或约0.1nM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB1拮抗剂结合活性来说，该化合物的CB1拮抗剂IC50介于约50pM至约O.OlnM之间；介于约25^4至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约10|iM至约O.OlnM之间；介于约l(iM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CBl反向激动剂结合活性来说，该化合物的CBl反向激动剂ICso介于约50pM至约O.OlnM之间；介于约25pM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约10pM至约O.OlnM之间；介于约lpM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB2激动剂结合活性来说，该化合物的CB2激动剂IC50介于约50inM至约O.OlnM之间；介于约25pM至约O.OlnM之间；介于约15kM至约O.OlnM之间；介于约10|iM至约O.OlnM之间；介于约lpM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约0.01nM之间；介于约20nM至约0.01nM之间；介于约1OnM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB2拮抗剂结合活性来说，该化合物的CB2拮抗剂IC50介于约50pM至约O.OlnM之间；介于约25pM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约10pM至约O.OlnM之间；介于约lpM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。用作本发明的CB受体调节剂的式(I)或(Ia)化合物包括这样的化合物对于CB2反向激动剂结合活性来说，该化合物的CB2反向激动剂ICso介于约50inM至约O.OlnM之间；介于约25|liM至约O.OlnM之间；介于约15pM至约O.OlnM之间；介于约10|nM至约O.OlnM之间；介于约ljuM至约O.OlnM之间；介于约800nM至约O.OlnM之间；介于约200nM至约O.OlnM之间；介于约lOOnM至约O.OlnM之间；介于约80nM至约O.OlnM之间；介于约20nM至约O.OlnM之间；介于约10nM至约O.lnM之间；或约O.lnM。术语"大麻素受体"指任一种已知或迄今为止未知的大麻素受体亚类，所述大麻素受体可与本发明的大麻素调节剂化合物结合；具体地讲，大麻素受体选自CBl受体和CB2受体。术语"调节剂"还指本发明化合物作为CB受体激动剂、拮抗剂或反向激动剂的用途。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物或其组合物的步骤，其中大麻素受体是CB1受体或CB2受体；并且，所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物与治疗剂(例如抗惊厥药或避孕药或其组合物)的组合产品和/或联合治疗的步骤，其中大麻素受体是CB1受体或CB2受体；并且，所述化合物是所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。应当理解，适用于组合产品和/或联合治疗的避孕药不限于口服避孕药，还包括其他常用避孕药，例如经皮、注射或通过植入给予的避孕药。除非另有说明，否则"组合产品和/或联合治疗"是指包含式(I)或(Ia)化合物与一种或多种治疗剂组合的药物组合物。当联用时，可调节式(I)或(Ia)化合物和一种或多种治疗剂的剂量，以达到有效量。本文所用术语"受试者，，指患者，它(他)们可以是动物，优选是p甫乳动物，最优选是人，它(他)们是治疗、观察或实验的对象，并处于(或怀疑)发展CB受体介导的综合征、障碍或疾病的危险中。术语"给药"可按照本发明的方法来解释。所述方法包括在治疗过程的不同时间或者同时联用形式的产品治疗性或预防性给予有效量的本发明组合物或药物。预防性给药是在CB受体介导的综合征、障碍或疾病的症状特征表现之前进行，使得所述综合征、障碍或疾病得以治疗、改善、预防或延迟其进程。本发明的方法还可理解为包括本领域技术人员所采用的所有治疗性或预防性治疗方案。术语"有效量，，指由研究人员、兽医、医学博士或其他临床医师所确定的在组织系统、动物或人中引发生物反应或药物反应(包括减轻所治疗综合征、障碍或疾病的症状)的活性化合物或药物的量。本发明化合物的有效量为约0.001mg/kg/天至约300mg/kg/天。当本发明涉及联合给予式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药时，术语"有效量"是指使得联合效果引发所需生物反应或药物反应的联用药物的联合用量。正如本领域技术人员所理解的，组合产品中所包含的各组分的有效量可以单独优化并联用，以达到比组合产品各组分单用时更进一步减轻病理症状的协同结果。例如，包含给予式(I)化合物和托吡酯的组合产品和/或联合治疗的有效量将会是当一起或序贯给予时具有联合效果的式(I)化合物的有效量和托吡酯的有效量。此外，本领域技术人员应当知道，在上述实例中用有效量的组合产品和/或联合治疗的情况下，式(I)化合物的量和/或抗惊厥药(例如托吡酯)的量单独使用可以是有效或无效的。当本发明涉及给予组合产品和/或联合治疗时，本发明的化合物和抗惊厥药或避孕药可以任何合适方式同时、序贯或以单一的药物组合物的形式共同给予。当本发明的化合物和抗惊厥药或避孕药成分单独给予时，每天给予的各化合物的给药次数不一定一样，例如如果一种化合物可能具有较长的活性持续时间，因此给药频率可以少一些。式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可通过相同或不同给药途径给予。式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可通过相同或不同给药途径给予。给药方法的合适实例是口服、静脉内(iv)、肌内(im)和皮下(sc)给予。化合物也可直接给予神经系统，包括但不限于脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊4主内和/或通过经由颅内或脊柱内4十递送的脊柱周围给药途径和/或具有或不具有泵装置的导管给药。式(I)化合物和抗惊厥药或避孕药可以按照同时方案或交替方案，在治疗过程的相同或不同时间，以分次或单次形式同时给予。本领域技术人员可以容易地确定给药的最佳剂量，所述剂量随具体使用的化合物、.给药方式、制剂规格和疾病发展的不同而异。另夕卜，与所治疗的具体患者相关的因素也导致需要调整剂量，这些因素包括患者性别、年龄、体重、饮食、给药时间和并发症。术语"CB受体介导的综合征、障碍或疾病"指与CB受体所介导的生物反应相关的综合征、障碍或疾病，所述综合征、障碍或疾病使得生物体不适或缩短生物体的预期寿命。CB受体介导的综合征、障碍或疾病可发生在动物和人，并且包括食欲、代谢、糖尿病、肥胖症、青光眼相关的眼内压(glaucomaassociatedintraocularpressure)、3土交、十青纟者、癫'痫发4卡、4勿质'滥用、学习、认知、记忆、器官收缩、肌肉痉挛、肠道、呼吸、动作、运动、免疫、炎症、细胞生长、疼痛或神经变性相关综合征、障碍或疾病。食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食99症、恶病质、食欲失调等。肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异常脂肪块分布、异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或耐受、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。糖尿病相关综合征、障碍或疾病包括葡萄糖失调、胰岛素抵抗、葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、血脂异常、高血压、肥胖症等。II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)是一种代谢疾病(即代谢相关综合征、障碍或疾病)，其中葡萄糖失调和胰岛素抵抗导致影响青少年和成人的眼、肾、神经和血管的慢性、长期并发症，并可导致失明、终末期肾病、心肌梗塞或截肢等。葡萄糖失调包括不能产生足量胰岛素(异常胰岛素分泌)和不能有效利用胰岛素(在靶器官和组织中对胰岛素作用的抵抗)。罹患II型糖尿病的个体具有相对胰岛素缺乏症。也就是说，也就是说，在这样的个体中，血浆胰岛素水平从绝对值来说是正常至高水平的，尽管它们比按照血浆葡萄糖水平所预测的要低。II型糖尿病的特征在于以下临床体征或症状持续升高的血浆葡萄糖浓度即高血糖症；多尿；多饮和/多食；慢性微血管并发症，例如视网膜病、肾病和神经病；和大血管并发症，例如高血脂症和高血压。这些微血管和大血管并发症可导致失明、终末期肾病、截肢或心肌梗塞。胰岛素抵抗综合征(IRS)(也称为X综合征(SyndromeX)、代谢综合征或代谢性X综合征)是一种疾病，该疾病存在着发展II型糖尿病和心血管疾病的危险因素，包括葡萄糖不耐受、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、血脂异常(例如高甘油三酯、低HDL-胆固醇等)、高血压和肥胖症。社交或情绪相关综合征、障碍或疾病包括抑郁症、焦虑症、精神病、社交情感障碍或认知障碍等。物质滥用相关综合征、障碍或疾病包括药物滥用、药物戒断、酒精滥用、酒精戒断、烟碱戒断、可卡因滥用、可卡因戒断、海洛因滥用、海洛因戒断等。学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病包括因年龄、疾病、药物副作用(不良反应事件)等所致的记忆减退或缺陷。肌肉痉挛综合征、障碍或疾病包括多发性硬化、大脑性瘫痪等。动作和运动综合征、障碍或疾病包括中风、帕金森病(Parkinson'sdisease)、多发性硬化、癫痫等。肠相关综合征、障碍或疾病包括肠蠕动障碍有关的疾病(伴有或不伴有疼痛、腹泻或便秘)、应激性肠综合征(以及其他形式的肠蠕动障碍等)、炎性肠病(如溃疡性结肠炎、局限性回肠炎等)和乳糜泻。本发明实施方案包括与炎症有关伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍或疾病，例如炎性肠病、与因以下因素而产生的炎症有关的肠运动障碍手术、创伤或由创伤而导致的任何后遗症、腹膜内炎症、基底肺炎、心肌梗塞、代谢紊乱或其任何组合。与炎症有关伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍或疾病的本发明实例包括炎性肠病，例如溃疡性结肠炎、局限性回肠炎或乳糜泻。与由手术引起的炎症有关的肠运动障碍包括腹部手术、移植手术、肠切除、整形外科手术、心血管手术或妇产科手术。创伤包括跌倒、车祸或遭袭击。由创伤引起的后遗症包括四肢骨折、肋骨骨折、脊骨骨折、胸部损伤、缺血或腹膜后损伤。其中腹膜内炎症包括腹内脓毒症、急性阑尾炎、胆嚢炎、胰腺炎或输尿管绞痛。呼吸相关综合征、障碍或疾病包括慢性阻塞性肺病、肺气肿、哮喘、支气管炎等。免疫或炎性相关综合征、障碍或疾病包括变态反应、类风湿性关节炎、皮炎、自身免疫性疾病、免疫缺陷、慢性神经病性疼痛等。细胞生长相关综合征、障碍或疾病包括失调性哺乳动物细胞增殖、乳癌细胞增殖、前列腺癌细胞增殖等。疼痛相关综合征、障碍或疾病包括中枢途径和外周途径介导的疼痛、骨和关节疼痛、偏头痛相关的疼痛、癌症疼痛、痛经、分娩痛等。神经变性相关综合征、障碍或疾病包括帕金森病、多发性硬化、癫痫、创伤性头或脑损伤导致的局部缺血或继发性生化损伤、脑部炎症、眼损伤或中风等。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素反向激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素反向激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量或预防有效量的本发明的大麻素拮抗剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1激动剂化合物或其组合物的步骤。,本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与抗惊厥药或组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向103激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1反向激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CBl受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖症相关或代谢相关综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CBl反向激动剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。食欲相关综合征、障碍或疾病包括肥胖症、超重、厌食症、贪食症、恶病质、失调性食欲等。肥胖症相关综合征、障碍或疾病包括因遗传、饮食、食物摄入量、代谢综合征、障碍或疾病、下丘脑障碍或疾病、年龄、活动减少、异常脂肪块分布、异常脂肪区室分布等所引起的肥胖症。代谢相关综合征、障碍或疾病包括代谢综合征、血脂异常、高血压、糖尿病、胰岛素敏感或抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、肝肿大、脂肪变性、异常丙氨酸氨基转移酶水平、炎症、动脉粥样硬化等。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB1受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB1拮抗剂化合物与一种或多种避孕药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2激动剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2反向激动剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体反向激动剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2反向激动剂化合物与抗惊厥药或組合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物或其组合物的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的CB2受体拮抗剂介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的CB2拮抗剂化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的以下综合征、障碍或疾病的方法代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、105障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明的化合物或其组合物。本发明包括治疗、改善或预防有需要的受试者的以下综合征、障碍或疾病的方法:代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病,糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病，所述方法包括给予所述受试者有效量的本发明化合物与抗惊厥药或其组合物的组合产品和/或联合治疗的步骤。本发明包括药物组合物或药物，所述组合物或药物包含本发明化合物与任选的药学上可接受的载体的混合物。本发明包括药物组合物或药物，所述组合物或药物包含两种或更多种本发明化合物与任选的药学上可接受的栽体的混合物。本发明也包括药物组合物或药物，所述组合物或药物包含式(I)化合物、抗惊厥药和任选的药学上可接受的载体的混合物。这类药物组合物对治疗患有以下综合征、障碍或疾病的受试者特别有效代谢相关综合征、障碍或疾病，食欲相关综合征、障碍或疾病，糖尿病相关综合征、障碍或疾病，肥胖症相关综合征、障碍或疾病，或学习、认知或记忆相关综合征、障碍或疾病。包括但不限于托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。托吡酯，2,3,4,5-二-0-(l-曱基乙叉基)-P-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，是美国、欧洲和大多数其他遍及全世界的市场上目前销售的用于治疗单纯型和复杂型部分性癫痫患者的癫痫发作、以及用于治疗原发性或继发性全身性癫痫发作患者的癫痫发作的药物。目前销售的供口服给药用托吡酯有含有25mg、100mg或200mg活性剂的圆形片剂，以及15mg和25mg用于口服给药的粉末胶嚢剂，其作为完整胶嚢剂或打开并喷洒在软质食物上。美国专利第4,513,006号公开了托吡酯和托吡酯类似物、其制备方法及其在治疗癫痫中的应用，所述专利文献通过引用结合到本文中。另外，托吡酯也可按照美国专利第5,242,942号和第5,384,327号所^^开的方法来制备，所述文献通过引用结合到本文中。本文所用的术语"托吡酯类似物"指式(I)的氨基磺酸酯化合物，这类化合物公开于美国专利第4,513,006号(参见例如US4,513,006,第1栏，第36-65行)。的托吡酯(或托吡酯类似物)的范围为约10mg/天至约1000mg/天，优选范围为约10mg/天至约650mg/天，更优选的范围为约15mg/天至约325mg/天，每天一次或每天两次。卡马西平，5H-二苯并[b,f]氮杂环庚烯-5-曱酰胺，是一种抗惊厥药和专门用于三叉神经痛的镇痛药，可用于口服给药的咀嚼片剂为100mg,片剂为200mg，XR(延迟释放)片剂为100mg、200mg和400mg，混悬液为100mg/5ml(茶匙)；美国专利第2,948,718号公开了卡马西平及其使用方法，所述文献通过引用全部结合到本文中。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的卡马西平的范围为约200mg/天至约1200mg/天；优选约400mg/天。丙戊酸，2-丙基戊酸或二丙基乙酸，是一种市售抗癲痫药，其软弹性胶嚢剂含有250mg丙戊酸，镩浆剂含有与钠盐等当量的250mg丙戊酸/5ml。丙戊酸及其各种药学上可接受的盐公开于美国专利第4,699,927号，所述文献通过引用全部结合到本文中。的丙戊酸的范围为约250mg/天至约2500mg/天；优选约1000mg/天。拉莫三嗪，3,5-二氨基-6-(2,3-二氯苯基)-1,2,4-三嗪，是一种市售的供口服给药用抗癫痫药，其片剂含有25mg、100mg、150mg和200mg拉莫三溱，咀嚼型分散片剂含有2mg、5mg或25mg拉莫三溱。拉莫三溱及其用途公开于美国专利笫4,486,354号，所述文献通过引用全部结合到本文中。的拉莫三溱的范围为约50mg/天至约600mg/天，分一次至两次给药；优选约200mg/天至约400mg/天；最优选约200mg/天。加巴喷丁，l-(氨基曱基)环己烷乙酸，是市售的用于成人的癫痫和疱渗后神经痛的辅助治疗药，其胶囊剂含有1OOmg、300mg和400mg加巴喷丁，薄膜包衣片剂含有600mg和800mg加巴喷丁，而口服溶液剂含有250mg加巴喷丁/5ml。加巴喷丁及其使用方法描述于美国专利第4,024,175和4,087,544号，所述文献通过引用全部结合到本文中。对于与式(I)或(Ia)化合物联合用于本发明的方法来说，可以给予的加巴喷丁的范围为约300mg/天至约3600mg/天，分2-3次给药；优选约300mg/天至约1800mg/天；最优选约900mg/天。苯妥英钠，5,5-二苯基乙内酰脲钠盐，是一种市售供口服给药用的抗惊厥药，其胶嚢剂含有100mg、200mg或300mg苯妥英钠。的苯妥英钠的范围为约100mg/天至约500mg/天；优选约300mg/天至约400mg/天；最优选约300mg/天。本发明也包括药物组合物或药物，所述组合物和药物包含式(I)或(Ia)化合物、一种或多种避孕药和任选的药学上可接受的载体的混合物。适用于组合产品和/或联合治疗的避孕药包括例如ORTHOCYCLEN、ORTHOTRI-CYCLEN、ORTHOTRI-CYCLENLO⑧和ORTHOEVRA,所有这些药物都得自Ortho-McNeilPharmaceutical,Inc.,Raritan,NJ。也应理解，适用于本发明的避孕药包括^^有叶酸成分的避孕药。已经鉴定出吸烟和/或肥胖是口服避孕药的妇女的危险因子。已经发现CB1受体拮抗剂和反向激动剂是有用的治疗剂，用于降低吸烟欲望并有助于患有饮食紊乱的患者减轻体重。因此，本发明进一步包括通过共同给予避孕药、至少一种式(I)或(Ia)的CBl受体拮抗剂和/或CBl受体反向激动剂化合物来降低服用避孕药的妇女的吸烟和/或肥胖症相关危险因子的方法。这类化合物或其药物组合物或其药物的用途是降低服用避孕药的患者对吸烟的需要和/或有助于体重减轻。药物组合物术语"组合物"指含规定量的规定成分的制品以及规定量的规定成分的直接或间接地组合产生的任何制品。本发明进一步包括将一种或多种本发明化合物和药学上可接受的载体进行混合；并且包括由所述方法制备的那些组合物。预期的方法既包括传统制药技术也包括现代制药技术。本发明的药物组合物除了式(I)、或(Ia)化合物外还可包含式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐或所述化合物或盐的前药或药物活性代谢物与药学上可接受的载体的混合物，或者本发明的药物可包含式(I)或(Ia)化合物的药学上可接受的盐或所述化合物或盐的前药或药物活性代谢物与药学上可接受的载体的混合物。术语"药物"指用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的产品。"药学上可接受的载体，，是指具有足够纯度和质量的、用于制备本发明组合物的分子实体和组合物，所述分子实体和組合物在适当给予动物或人时，不会产生不良反应、变态反应或其他不想要的反应。因为临床用途和兽用用途全都包括在本发明范围之内，所以药学上可接受的制剂将包括供临床用和兽用的组合物或药物制剂。本发明包括制备组合物或药物的方法并包括由该方法制备的组合物或药物，所述方法包括将任一本发明化合物与药学上可接受的载体进行混合。预期的方法包括常规和非常规制药技术。其他实例包括含有至少两种本发明化合物以及药学上可接受的载体的混合物的组109合物或药物。组合物或药物可以以各种剂量单位形式给予，这取决给药方法；其中所述方法包括(不限于)使用给药领域普通技术人员众所周知的合适剂型进行口服、舌下、鼻内(吸入或吹入)、经皮、直肠、阴道、局部(用或不用封闭)、静脉内(推注或滴注)或注射(腹膜内、皮下、肌内、肿瘤内或胃肠外)给药。因此，术语"剂量单位，，或"剂型"可互换使用，指(不限于)片剂、丸剂、胶嚢剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂、混悬剂、栓剂、散剂、颗粒剂或无菌溶液剂、乳剂或混悬剂(用于从安瓿进行注射或者使用自动注射器等装置进行注射或用作气雾剂、喷雾剂或滴剂)。此外，可提供适于每周或每月给药的组合物形式(例如作为适于提供长效制剂的活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)以供肌内注射用)。在制备剂型时，任选将主要活性成分(例如本发明的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、对映体或非对映体)任选与以下物质进行混合一种或多种药用载体(例如淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、助流剂、粘合剂、崩解剂等)，一种或多种惰性药用赋形剂(例如水、二醇、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂、糖浆等)，一种或多种常规片剂成分(例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸钙、各种树胶中的任一种等)和稀释剂(例如水等)，以形成匀质组合物(其中活性成分均匀分散或悬浮于混合物中)，所述组合物容易被进一步分为含等量的本发明化合物的剂量单位。粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖、P-乳糖等)、玉米甜味剂和天然及人工树胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯曱酸钠、乙酸钠、氯化钠等)。崩解剂包括但不限于淀粉、曱基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。因为给药便利，所以使用了固体药用载体的片剂和胶嚢剂代表有利的口服剂量单位形式。如果需要，可以用标准技术给片剂包上糖衣或薄膜衣或肠衣。也可以给片剂包衣或用其他方式与片剂结合，以提供持续疗效。例如，剂型可包括内剂量和外剂量组分，其中外层组分包裹在内层组分外面。两层组分还可以纟皮一层分隔开，这一层(例如肠衣层)在胃中提供保护，使其在胃中不崩解并允许内层组分完整通过十二指肠，或者这一层用于延迟或持续释放。可以使用各种各样的肠衣层或非肠衣层或包衣材料(例如聚合物酸、虫胶、鯨蜡醇(acetylalcohol)、醋酸纤维素等)或其组合。可掺入本发明化合物以供口服给药的液体形式包括(不限于)水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水或油混悬剂(使用合适的合成或天然树胶分散剂或悬浮剂例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧曱基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶等)、调味的乳剂(使用合适的食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油、花生油等)、酏剂和与各种药学上可接受的溶媒的其他类似液体形式。正如本领域已知的，所述化合物还可备选地经胃肠外注射给予。对于胃肠外给药来说，无菌溶液剂或注射用混悬剂可以是胃肠外溶媒，其中使用合适的液体载体、悬浮剂等。无菌溶液剂是优选的胃肠外溶媒。当需要静脉内给药，使用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。接受的液体载体包括含水溶剂等和用于增溶或防腐的其他任选成分。所述含水溶剂包括无菌水、林格液或等渗盐水。或者，无菌的、不挥发性油可用作溶剂。其他任选成分包括植物油(例如花生油、棉籽油、芝麻油等)、有机溶剂(例如丙酮缩甘油(solketal)、甘油、曱酰(formyl)等)、防腐剂、等渗剂、增溶剂、稳定剂、镇痛剂等。通过将活性成分溶于或悬浮于液体载体中，可制备胃肠外制剂，其中终剂量单位含有0.005至10%(重量)的活性成分。使用合适的鼻内载体，可以经鼻腔给予本发明的化合物。使用合适的局部经皮载体或经皮贴剂，可以局部给予本发明的化合物。通过经皮给药系统进行给药，需要持续性而不是间歇性的给药方案。m本发明的化合物也可经快速溶解或緩慢释放组合物来给予，其中所述组合物包含生物可降解的快速溶解或緩慢释放载体(例如聚合物载体等)和本发明的化合物。快速溶解或緩慢释放载体是本领域众所周知的，用于形成将活性化合物截留在其中的复合物，并且可以快速或緩慢降解/溶于合适环境(例如水、酸性、^喊性环境等)中。所述粒子是有用的，因为它们降解/溶于体液中并在其中释放活性化合物。本发明化合物、载体或用于所述组合物的任何赋形剂的粒径可用本领域普通技术人员已知的技术进行优化调整。本发明包括本发明化合物或其前药的组合物，其用量为减轻有需要的受试者症状所需的预防或治疗有效量。本发明化合物或其前药的预防或治疗有效量的范围可为约0.001mg至约lg，并可组成为适于为受试者选用的给药方法和方案的任何形式。根据治疗对象和治疗疾病，对于平均体重约为70kg的个体来说，预防或治疗有效量的范围为每天约0.001mg/kg至约300mg/kg;约0.01mg/kg至约200mg/kg;约0.05mg/kg至约100mg/kg;或者约0.1mg/kg至约50mg/kg。本领域技术人员可以容易地确定最佳预防或治疗有效量和给药方法及方案，这因所治疗的具体患者相关因素(年龄、体重、饮食和治疗时间)、所治疗病症的严重程度、所用的化合物和剂量单位、给药方式和制剂规格的不同而异。可以按约每天一次至约每天5次的给药方案给予剂量单位，以达到治疗有效量或预防有效量。优选的口服给药的剂量单位是含有O.Olmg、0.05mg、O.lmg、0.5mg、l.Omg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg或500mg活性成分的片剂。本文所述的代表性化合物包括选自以下的化合物化合物名称1N-(l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基)-l-(4-氟-苯基)-8-(4-甲基-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺2N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-千基)-l國环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺3N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氩-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺4N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-节基)-l-环己基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺5N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(4-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺6N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8-(4-氯-节基)-l-环己基-l,4，5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺7N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺8N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺9N-(六氢-2,5-桥亚曱基-并环戊二烯-3a-基)-8-(3-氯-苄基)-l-环己基-l,4，5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺101^-(1-金刚烷-1-基-乙基)-8-(3-氯-千基)-1-环己基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺11N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-千基)-l國环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺12N-(金刚烷-2-基)-8-(3-氯-节基)-l-环己基-l,4，5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺13N-(金刚烷-2-基)-8-(2-氯-节基)-l-环己基-l,4，5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺14N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-千基)画l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氬國环庚三烯并吡唑-3誦曱酰胺15N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺16N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-节基)-1-环己基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺17]^-(金刚烷-2-基)-8-(3-氯-千基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺18!^(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺19N-(金刚烷-l-基)-8-(3-氯-卡基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺20N-(金刚烷-1-基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺21N-(金刚烷-l-基)-8-(2-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺22]^-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺23N-环丁基-8-(2-氯-千基)-l-环己基-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺24^环丁基-8-(3-氯-千基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺25]^-环丁基-8-(4-氯-千基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺26N-(4-三氟曱基-千基)-8-(4-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺27N-(哌啶-l-基)-8-(4-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六28293031323334353637383940氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(哌啶-l-基)-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-环丁基-l-(4-氯-千基)-8-(3-氯-千基)-l,4，5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-环丁基-l,8-二-(4-氯-苄基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡峻-3-曱酰胺N-环丙基-8-(2-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡峻-3-曱酰胺N-环丙基-8-(3-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺N-环丙基-8-(4-氯-卡基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺N-环丙基-l,8-二-(4-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-环丙基-l-(4-氯-苄基)-8-(3-氯-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-环丁基-8-(3-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺N-环丁基-8-(4-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺]^-环丙基-8-(4-氯-卡基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-环丁基-8-(2-氯-苄基)-l-曱基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-苄基)-l-曱115基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-环丁基-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3國氟-苄基)-l,4，5，6,7,8画六氢國环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-(2,4-二氯画苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-环丁基-l-环己基-8-(3-氟-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺N-[(2S)隱l,3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2画基]-l-环己基-8-(3-氟画苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺4-{[1-环己基-8-(3-氟-节基)-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-曱酸叔丁酯N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-苄基-8-苯基-1,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-千基-8-苯基-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-环丙基-l-环己基-8-(3-氟-卡基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并p比哇-3-曱酰胺N-(哌啶-l-基)-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺N-环己基-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺525354555657585960616263N-环戊基-l-环己基-8-(3-氟-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并叶匕唾國3-甲酰胺N-节基-l-环己基-8-(3-氟-节基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺-(4-苯基-哌溱-l-基)-甲酮N-[(1R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-1-环己基-8-(3-氟-千基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-环丙基-1-环己基-8-(4-氟-千基)-1,4,5,6，7，8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺N-环丁基-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺N-[(2S)-l,3,3画三甲基-二环[2.2.1]庚國2-基]-l-环己基画8-(4-氟國苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-环戊基-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺-(4-苯基-哌。秦-l-基)-甲酮N-千基-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺N-(哌啶-l-基)-l-环己基-8-(4-氟-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺(2S)-2-([l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并6465666768697071727374吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(4-三氟曱基-千基)-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8R)-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8S"-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(哌啶-l-基)-l-千基-8-苯基-l,4，5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺N-(3-三氟甲基-苄基)-l-苄基-8-苯基-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺>}國环丁基-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千基)-1,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-(2,4-二氯-苯基)_8-(4-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺(2S)-2-{[1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-1,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯(2S)-2-([l-环己基-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯(2S,3R)-3-([l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-曱酸乙酯7576777879808182838485N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[l-环己基-8-(3-氟國节基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(4-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺(2R)-2-([(8R)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯(2R)-2-([(8S)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯(23,311)-3-{[1-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基卜氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯(2R)-2-([l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(2R)-2-Ul-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱酯(2R)-2-([l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱酯(2R)-2-([l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱酯N-(哌啶-l-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(哌啶-l-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺868788899091929394959697N-(2,2,2-三氟-乙基)-l-节基-8-苯基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺(210-2-[(1-千基-8-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基)-氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯(2S,3R)-3-([l-环己基-8-(4-氟-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-曱酸乙酯N-(吗啉-4-基)-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺N-(吗啉-4-基)-l-环己基-8-(3-氟-爷基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N謂(吗啉-4-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-节基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N画[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(2E)-2-[1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺(2R)-2-([l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯N画[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢誦环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯石黄酰胺N-[(2S)-1,3,3-三甲基-二环[2.2.1〗庚-2-基〗-1-(2,4-二氟-苯1209899100101102103104105106107108基)-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺(2R)-2-([l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-千基)-l,4,5，6,7,8-六氢國环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱酯(23,311)-3-{[1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-曱酸乙酯N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-节基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-l-甲基-1，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺(2R)-2-U8-(3-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(2R)-2-([8-(3-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯N-[(lS)-l-苯基-乙基H2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-l-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺(2R,3S)-3-([l-环己基-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基卜二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯(2R，3S)-3-([l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺1\[-[(13)-1-苯基-乙基]-(2￡)-2-[8-(4-氟-苄基)-1,4,5,6,7,8誦六氢-121109110111112113114115116117118119环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯^璜酰胺(2R,3S)-3-([8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(2R,3S)-3-([l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-千基)-l,4，5,6,7,8-六氢國环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯(2R,3S)-3-Ul-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢隱环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8R"-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR,2S)-2-轻基-茚满-l-基]-(8S"-8-(3-氯-节基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8R，l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8S"-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(吗啉-4-基)-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5，6，7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(吗啉-4-基)-8-(3-氯-千基)-l-(2，4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺-吗啉-4-基-曱酮N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺120121122123124125126127128129130131N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8R)-l-环己基-8-(4-氟-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8S"-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(哌啶-l-基)-(2E)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺N-(哌啶-l-基)-(2E)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺N-(哌啶-1-基)-(2￡)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氩-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺]^-(吗啉-4-基)-(2￡)-2-[8-(3-氟-苄基)-1-曱基-1,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯》黄酰胺N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-千基)-l-甲基-l,4,5,6,7,8-六氢画环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯,黄酰胺N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-卩-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺N-(哌啶-l-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-l-曱基-l,4,5,6,7,8-六氬画环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺N-千基-8-(4-氟-节基)-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-千基-8-(4-氟-千基)-l-甲磺酰基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡峻-3-曱酰胺N-[(lR)-l-苯基-乙基H8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯132133134135136137138139140141142基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(哌啶-1-基)-(8￡)-8-(4-氯-千叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(4-氨基磺酰基-卡基)-(8E)-8-(4-氯-节叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺(8￡)->1-[8-(4-氯-千叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-苯磺酰胺N-[l-(4-氯-苯基)-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(犯)-8-(4-氯-卡叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-l-苯基-乙基K犯)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N腸[(lR)-l-环己基-乙基〗-(8E)-8-(4-氯-卡叉基)画l,4,5,6,7，8國六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺1\4(13)-1-苯基-乙基]-(犯)-8-(4-氯-千叉基)-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-l-苯基-乙基H8E)-8-(4-氯-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺124143144145146147148149150151152153154N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(哌啶-l-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(1R)-l-苯基-乙基]-(8E)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4，5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-节叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-卡叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(哌啶-1-基)-(SE)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(吗啉-4-基)-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺-(吡啶-2-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(吡啶-4-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯國苯基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(4-氨基磺酰基-苯基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2，4-二氯-苯155156157158159160161162163164165基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(p比啶-2-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-节叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(吡啶-4-基曱基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(2-p比啶-2-基-乙基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-l-羟曱基-2-曱基-丙基]-(8R)-8-(3-氯-卡基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lS)-l-羟曱基-2-甲基-丙基H8S)-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺1\4(13)-1-苯基-乙基]-(2￡)-2-[8-(3-氯-苄基)-1,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺1^[(13)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(811)-8-(3-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8S)-8-(3-氯-苄基H-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lR)-l-卡基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺1^画[(13)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺1^-[(111)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-卡基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺1261661671681691701711721731741751761771^-[(13)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺1^-[(111)-1-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4，5,6，7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-2-氯-l-苯基-乙基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-节基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-卡叉基)-l-吡啶-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(犯)-8-(4-氯-千叉基)-l-吡啶-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-2-氯-l-苯基-乙基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(1R)-1-苯基-乙基]-1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-(4-三氟曱基-嘧啶-2-基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-l，4,5，6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(1R)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-(7-氯-喹啉-4-127178179180181182183184185186187188基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-2-氯-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-(4-三氟曱基-嘧啶-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lS)-2-氯-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基>1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-吡啶-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-吡啶-4-基-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(哌啶-l-基)-(8E)画8-(4-氯-千叉基)-l-吡啶國4-基画l,4,5,6,7,8國六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺]^-(吗啉-4-基)-(8￡)-8-(4-氯-千叉基)-1-吡啶-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺1^-[(111)-1-苯基-乙基]-(8￡)-8-(4-氯-千叉基)-1-(4-氨基磺酰基-苯基H,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lRH-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-节叉碁)-l-(4-氨基磺酰基-苯基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lR)-l-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-(4-三氟曱基-嘧啶-2-基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lR)-l-苄基-2-氯-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺(8E)-[1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-l-基)-曱酮189190191192193194195196197198199200N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2-氯-苯基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2-氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2-氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(1S)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2-氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺]^-(哌啶-1-基)-(8￡)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯基)-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺^(吗啉-4-基)-(8￡)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2，5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,5-二氯國苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,5-二氯國苯基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(哌啶-l-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-卡叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺(8E)-[8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-吗啉-4-基-曱酮N-[(lR)-l-苯基-丙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8EH-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺仏[(13)-2-羟基-1-苯基-乙基〗-(8￡)-1-(2，4-二氯画苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(l-甲基-l-苯基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺(8E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-(3,4,5,6-四氢-21^[2,2']联吡咬基-1-基)-甲酮N-[(1R)-茚满-1-基]-(SE)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lS,2R)-2-羟基-茚满-l-基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4國氟-苄叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(l,2,3,4-四氢-萘-l-基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(吡啶-2-基甲基)-(SE)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(1-曱基-1-苯基-乙基)-(8E)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-212213214215216217218219220221222苄叉基)-l,4,5,6，7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-卡叉基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-千叉基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-l-环己基-乙基H8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-千叉基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-卡叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-茚满-l-基]-(8E)-l-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(哌啶-l-基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺(28,311)-3-{[1-(4-氟-苯基)-8-(4-曱基-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-l-环己基-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(1S)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8￡)-8-(4-氟-苄叉基)-1-(4-三氟曱基-嘧啶-2-基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lR,2R)-2-羟基-环戊基)H8E)-H2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-(l-p比啶-2-基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-千叉基)-l，4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺131223224225226227228229230231232233(8E)-[8-(4-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3國基]-哌啶-l-基-曱酮N-(l-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-节叉基)-1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基H8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(8E)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-苄叉基>1，4,5,6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺>1-[(111)-1-吡啶-2-基-乙基)]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-卡叉基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺>^[(111)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(83*)-8-(3-氯-节基>1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺^[(111)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(811*)-8-(3-氯-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺1^-[(18)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(811*)-8-(3-氯-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺^[(18)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(88*)-8-(3-氯-爷基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-l-苯基-乙基]陽(2E)-2-[(8R"-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6，7，8画六氬-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯石黄酰胺1^1-[(13)-1-苯基-乙基]-(2￡)-2-[(83*)-8-(3-氟-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺234235236237238239240241242243244245N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-N-[(lR)-l-苯基-乙基]-2-[8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(2E,8E)-2-[8-(4-氯-千叉基)-l,4，5,6,7,8岡六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯石黄酰胺1^-[(13)-1國苯基-乙基]-(2￡,8￡)-2-[8-(4-氯画千叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺(8E)-(2S)-2-([8-(4-氯-千叉基)-l,4,5,6，7,8-六氳-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氯-节叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺(8E)-(2S)-2-([8-(3-氯-苄叉基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯(8E)-(2S)-2-U8-(3-氟-千叉基)-l-曱基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氟-千叉基)-l-曱基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺(8E)-[8-(3-氟-千叉基)-l-甲基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-咪唑-l-基-甲酮N-[l-羟甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)-(2S)-8-(3-氟-卡叉基)_1_甲基_1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺(8E)-(2R)-2-([8-(3-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡246247248249250251252253254255256唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯N-[l-羟曱基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)-(2S)-8-(3-氯-节叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺(8E)-(2R)-2-([8-(4-氯-千叉基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯(8E)-(2R)-2-([8-(3-氟-千叉基)-l-甲基-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯N-[(lR)-3-羟基-l-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氟-节叉基)-l-曱基-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-3-羟基-l-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氯-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lS)-2-曱氧基-l-苯基-乙基]-(8R，(3-氯-苄基)-l,4,5,6,7,8國六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺1^[(15)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(83*)-(3-氯-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺^[(111)-2-甲氧基-1-苯基-乙基〗-(83*)-(3-氯-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lR)-2-甲氧基-l-苯基-乙基]-(8R"-(3-氯-苄基)-l,4,5,6,7，8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-(哌啶-l-基)-(2E)-[8-(3-氯-千基H,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺134Z3/N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺本文所述代表性化合物包括选自以下的化合物化合物名称2N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-千基)-l國环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺3N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺4N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-千基)-l画环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺7N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-节基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺15N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺16N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺19N-(金刚烷-l-基)-8-(3-氯-千基)-l-环己基-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺22]^-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-千基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺251^-环丁基-8-(4-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺26N-(4-三氟曱基-千基)-8-(4-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺28N-(哌啶-l-基)-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l，4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺30N-环丁基-l,8-二-(4-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺40N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-节基)-l-甲基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺41忖-环丁基-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-卡基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺42N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-(2,4-二氯國苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺44N-[(2S)画l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]誦l國环己基画8-(3-氟画苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺45N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺47N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-苄基-8-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺48N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-千基-8-苯基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺53N-千基-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并p比峻-3-甲酰胺58N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l岡环己基-8國(4-氟國千基)_1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺59N-环戊基-l-环己基-8-(4-氟-节基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并p比哇-3-甲酰胺61N-节基-l-环己基-8-(4-氟-节基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺63(2S)-2-([l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯64N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8國六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺13665N-(4-三氟曱基-苄基)-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺67N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8S"-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺75N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺77(2R)-2-([(8R)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-节基)曙l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯78(2R)-2-([(8S)-l-(2,4-二氯國苯基)-8-(3-氟画苄基)-l,4,5,6,7，8國六氢-环庚三烯并吡唑-3_羰基]-氨基}_3_(4-氟-苯基)-丙酸曱酯80(2R)-2-([l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱酯82(2R)-2-([l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4，5，6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯83(2R)-2-([l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱酯84N-(哌啶-l-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺91N-(吗啉-4-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8画六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺92N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺93N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺96N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2画[8-(3-氟-千基)誦l,4,5,6,7,8-六氢國环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺97N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基〗-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺13798(2R)-2-([l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-节基)-l,4,5,6,7,8-六氢國环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯101N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)画l-曱基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺102(2R)-2-([8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱酯103(2R)-2-([8-(3-氯-苄基)-H2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢國环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯104N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-l-曱基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺105(2R,3S)-3-([l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯106(2R,3S)-3-([l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯107N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺108^[(18)-1-苯基-乙基]-(2￡)-2-[8-(4-氟-苄基)-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺109(211,33)-3-{[8-(3-氯-千基)國1-(2,4-二氯-苯基)画1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯110(211,33)-3-{[1-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯111(211,33)-3-{[1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯112N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基H8R"-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4陽二氯-苯基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺113N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8S"-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4國二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺114N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8R"-l-环己基-8-(3-氟-卡基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺115N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8S"-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺121N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8S"-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺122N-(哌啶-l-基)-(2E)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺126^(吗啉-4-基)-(2￡)-2-[8-(4-氟-节基)-1-曱基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺129N-千基-8-(4-氟-节基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺130N-节基-8-(4-氟-千基)-l-甲磺酰基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺131N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺132N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺133N-(哌啶-l-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺134N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺135N-(4-氨基磺酰基-千基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺136(8￡)"^-[8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-苯磺酰胺137N-[l-(4-氯-苯基)-乙基H8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺138N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺139N-[(lS)-l-苯基-乙基H8E)-8-(4-氯-节叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺140N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l,4,5,6,7,8誦六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺141^[(13)-1-苯基-乙基]-(8￡)-8-(4-氯-节叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺142]^-[(111)-1-苯基-乙基]-(8￡)-8-(4-氯-千叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺143N-[(lS)-l-环己基-乙基〗-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺144N-(哌啶-l-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺145N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l,4，5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺146N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺147N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺148N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺149N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺150N-(哌啶-1-基)-(SE)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺151N-(吗啉-4-基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺140152N-(吡啶-2-基)-(犯)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺155N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺"6N-(吡啶-4-基曱基)-(SE)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺157N-(2-p比啶-2-基-乙基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺160N-[(lS)-l画苯基-乙基]-(2E)-2-[8國(3-氯-苄基)-l,4，5,6,7,8-六氢國环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺1641^[(13)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-节基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺165]^-[(111)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺1661^-[(13)-1-千基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺167N-[(lR)-l國千基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯画苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢醫环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺172N-[(lS)-2-氯-l-苯基-乙基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l，4，5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺180N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-吡啶-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺181N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-吡啶-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺184^[(111)-1-苯基-乙基]-(8￡)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(4-氨基磺酰基-苯基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺185N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(4-氨基磺酰基-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺186N-[(1R)-1-千基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-(4-三氟曱基-嘧啶-2-基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺188(8E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-l-基)-甲酮189N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2-氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺190N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2-氯陽苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺195N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺196N-[(lR)-l-环己基-乙基H8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5，6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺197N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-卡叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺198N-[(lS)-l-苯基-乙基K8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺202N-[(lR)-l-苯基-丙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺204N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基H8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺205N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-(8E)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺206(8E)-[l-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-(3,4,5，6-四氢-211-[2,2']联吡咬基-1-基)-甲酮207N-[(lR)-茚满-l-基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺208N-[(lS,2R)-2-羟基-茚满-l-基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺209N-(l,2,3,4-四氢-萘-l-基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺210N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-千叉基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺211N-(l-甲基-l-苯基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺212N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-千叉基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺213N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-节叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺2141^-[(111)-1-环己基-乙基]-(8￡)-1-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-苄叉基H,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺215N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺216N-[(1R)-茚满-1-基]-(SE)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺217N-(哌啶-1-基)-(SE)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺222N-(l-p比啶-2-基-乙基)-(8E)-l-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺223(8EH8-(4-氯-千叉基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-哌啶-l-基-甲酮224N-(l-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-爷叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺225N-[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基H8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5，6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺226N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)_8-(4-曱氧基-苄叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺227N-[(1R)-1-吡啶-2-基-乙基)-(犯)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺2281\4(111)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(83*)-8-(3誦氯-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺229^1-[(111)-2-羟基-1-苯基-乙基]陽(811*)-8-(3-氯画千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺2301^-〖(13)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(811*)-8-(3-氯-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺231]^-[(18)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(83*)-8-(3-氯-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺2321^-[(13)-1-苯基-乙基]-(2￡)-2-[(811*)-8-(3-氟-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺234N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺237>1-[(13)國1-苯基-乙基〗陽(2￡,8￡)-2-[8-(4-氯-苄叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺238(8E)-(2S)-2-([8-(4-氯-苄叉基H,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯239N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉基)-,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺240(8E)-(2S)-2-([8-(3-氯-千叉基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-H4-氟-苯基)-丙酸甲酯241(犯)-(2S)-2-([8-(3-氟-千叉基)-l-曱基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-!3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯242N-[(lR)-2-羟、基-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氟-千叉基)-l-甲基-1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺244N-[l-羟曱基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)，(2S)-8-(3-氟-节叉基)-l-曱基-l,4，5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺245(8E)-(2R)-2-([8-(3-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯247(8E)-(2R)-2-U8-(4-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯248(犯)-(2R)-2-([8-(3-氟-节叉基)-l-甲基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯249N-[(lR)-3-羟基-l-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氟-千叉基)小曱基-1，4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺250N-[(lR)-3-羟基-l-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氯-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺251^[(13)-2-曱氧基-1-苯基鍾乙基]-(811*)-(3-氯-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺252^1-[(13)-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-(83*)-(3-氯-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺2531^[(1尺)-2-曱氧基-1-苯基-乙基]國(88*)-(3-氯-苄基)-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺254N-[(lR)-2-甲氧基-l-苯基-乙基]-(811*)-(3-氯-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺255N-(哌啶-l-基)-(2E)-[8-(3-氯-苄基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺256N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺257N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺145合成方法合物在以下具体合成实施例中有更详细说明。通用流程和具体实施例是以举例方式提供的；本发明不应被视为受到所述化学反应和条件的限制。流程和实施例中使用的用于制备不同原料的方法是本领域技术人员技术范围之内熟知的。在任一实施例的反应中没有进行优化所得收率的工作。本领域技术人员将会知道怎样通过常规改变反应时间、温度、溶剂和/或试剂而提高收率。并已知的。当用于本发明时，以下縮写词和式具有指定含义缩写含义^化合物EDCIl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺DCM二氯曱烷DMAP4-二曱基氨基吡啶EtOAc乙酉交乙酯Et20无水乙醚K2C03碳酸钾LDA二异丙基氨基锂LiHMDS或双(三曱基曱硅烷基)氨基锂LHMDSmin(s)/hr(s)分钟/小时N2氮气RT/rt/r.t.室温S0C12亚石克酰氯TEA或Et3N三乙胺THF四氬呔喃流程AXyR4Al-^X4R4在-78。C、惰性气氛(使用气体如氮气等)下，往试剂溶液(如在溶剂如无水THF等中的LDA)中滴加环庚酮化合物Al的溶液(在溶剂如THF等中)，并在-78。C、搅拌下反应约1小时。滴加化合物A2的溶液(在溶剂如无水THF等中，其中Q-Xy表示合适的反应基团且其中Q-Xy某些部分作为反应产物结合在X4R4中)，并将该混合物搅拌约5小时，同时升至室温，经后处理后得到化合物A3。2R5X5o00\R5x5A404tMX4R,在-78。C、惰性气氛下，往试剂溶液(如在溶剂如无水THF等中的LHMDS)中滴加环庚酮化合物A3的溶液(在溶剂如THF等中)，并在-78。C、搅拌下反应约1小时。滴加化合物A4的溶液(在溶剂如无水THF等中)，并将该混合物搅拌约15小时，同时升至室温，经后处理后得到化合物A5。R5x5X4R.0.HC1RAA6NHXaRa-在约0。C的温度、惰性气氛下，往化合物A5的溶液(在溶剂如一种或多种MeOH、EtOH、CH2C12等中)中加入试剂(如K2C03等)和取代的单盐酸肼或二盐酸肼化合物A6。将该混合物搅拌过夜，同时升至室温，经后处理后得到化合物A7。化合物A6上的XaRa取代基部分表示这样的可能性在异构体分147离后，可能在NN立上发现取代胺基X!R!，或者在NN立上发现取代胺基乂2112。化合物A7表示异构体混合物，其中存在X!R!和X2R2异构体的混合物。通过本领域技术人员已知的方法，可将盐酸肼或二盐酸胼化合物A6转化为游离碱。在本发明的实施例中，游离碱的制备可原位进行(如本流程出于说明性目的所示)，或通过与K2C03反应而单独进行(随后加入至反应混合物)。如该流程所示，化合物A6还可进一步被多个XJla取代基(如上定义)取代。在许多情况中，取代的肼化合物A6为市售。当不能购得时，可通过本领域技术人员已知的方法制备具体的取代化合物A6。更具体地讲，卣代XaRa取代基部分与胼水合物溶液在回流下反应，并无需进一步纯化便可代替化合物A6使用。化合物A7异构体混合物经快速色谱分离(用合适溶剂混合物如在己烷中的约10%至约30%EtOAc等洗脱)，得到纯化的主要异构体化合物A8和次要异构体化合物A9。主要异构体化合物A8在N1位上被X!Ri取代(乂2112必须不存在)。次要异构体化合物A9在NM立上被X2R2取代(其中X,R,不存在)。在约-0。C、惰性气氛下，往化合物A8的溶液(在溶剂如丙酮等中)中加入酸(如3NHC1等)。将该混合物搅拌约4小时，同时升至室温，经后处理后得到化合物AIO。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>在约-0。C、惰性气氛下，往试剂溶液(如Jone，s试剂等)中滴加4匕合物A10的溶液(在溶剂如丙酮等中)。将得到的悬浮液搅拌过夜，同时升至室温，经后处理后得到化合物B1。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>在约-0。C、惰性气氛下，往化合物Bl的溶液(在溶剂如CH2C12等中)中加入试剂溶液(如一种或多种EDCI、DMAP等)和化合物B2(其中Xc表示合适的反应基团，且其中XcRc的某些部分作为反应产物结合到X3R3中)。将该混合物搅拌约6小时，同时升至室温，经后处理<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>往化合物All的溶液(在溶剂如无水THF等中；其中Xb表示合适的反应基团且其中XbRb的某些部分作为反应产物结合到XsR3中)中滴加试剂溶液(如在溶剂如THF等中的1M叔丁醇钾)。在约45分钟后，滴加化合物A10的溶液(在溶剂如THF等中)。将该混合物反应约15小时，同时升至室温，经后处理后得到化合物A12。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>就该流程的目的而言，XbRb为各自在氨基部分进一步取代的烷基磺酰基氨基部分或烷基氨基曱酰基部分。一般而言，化合物A11为市售。当不能购得时，可通过本领域技术人员已知的方法制备具体的取代化合物All。后得到化合物A12。就本流程的目的而言，Xc为任选取代的氨基部分，其中化合物A12的乂3113取代基部分掺入了化合物Bl的d取代基的C(O)部分和X。Re的胺部分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>在约-78。C、惰性气氛下，往试剂溶液(如在溶剂如Et20或THF等或其混合物中的LHMDS等)滴加化合物A3的溶液(在溶剂如Et20、THF等或其混合物中)，并在-78。C下搅拌约40分钟。滴加化合物CI的溶液(在溶剂如Et20等中)，并在-78。C下将该混合物搅拌约1小时，随后经约2小时升至室温，经后处理后得到粗品化合物C2,其无需进一步纯化用于下一步骤。o)H2N\,HClR5X:A6NHXaRaO-采用流程A的方法，并用化合物C2代替化合物A5，经后处理后得到化合物C3。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>采用流程A的方法，并用化合物C3代替化合物A7，化合物C3异构体混合物经快速色谱分离(用合适的溶剂混合物如20%或物C5。分离的主要异构体化合物C4用试剂溶液(如在溶剂如水、MeOH、THF等或其混合物中的NaOH或LiOH的混合物)处理，并搅拌过夜，经后处理后得到化合物C6。在环境温度、惰性氮气气氛下，往化合物C6中加入试剂溶液(如在溶剂如CH2Cl2等中的SOCl2等)。该反应混合物于回流温度下搅拌约15分钟，经后处理后得到化合物C7。在环境温度、惰性氮气气氛下，往化合物B2的溶液(在溶剂如CH2Cl2等中)中加入化合物C7的溶液(任选与TEA等混合)。该混合物于室温下搅拌一段时间，经后处理后得到化合物A12。下文的合成实施例更充分地阐述了包括在本发明范围内的具体化合物的制备方法。实施例1N-(哌啶-1-基)國(2E)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-8國(3曙氟卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺(化合物123)在-78。C、N2气氛下，往LDA(17.6mL,31.7mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中滴加在THF(5mL)中的环庚酮化合物la(3.0g,26.8mmo1)。在-78。C下将该混合物搅拌60分钟，随后滴加在无水THF(10mL)中的1-溴甲基-3-氟-苯化合物lb(5.0g，26.5mmo1)。将该混合物搅拌5小时，同时升至室温。该反应用水(5mL)猝灭，有机层用EtOAc(100mL)稀释，随后用水和盐水洗涤。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到粗制油状物，其经快速色谱纯化(洗脱液在己烷中的3%EtOAc),得到2-(3-氟-苄基)-环庚酮化合物lc(4.72g,80%)。在-78。C、氮气气氛下，往1MLiHMDS(22.2mL,22.2mmol)在无水THF(25mL)中的溶液中滴加化合物lc(2.94g,13.9mmol)在THF(5mL)中的溶液。在-78。C下将该混合物搅拌60分钟，随后滴加二甲氧基-乙酸曱酯化合物ld(1.8g，13.4mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。将该混合物搅拌15小时，同时升至室温。该反应用水(5mL)幹灭并用EtOAc(100mL)稀释。将有机层分离，用水和盐水洗涤，随后用无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到粗制油状物，其经快速色谱纯化(洗脱液在己烷中的10%EtOAc),得到2-(2,2-二甲氧基-乙酰基)-7-(3-氟-千基)-环庚酮化合物le(2.80g，65%)。在(TC、氮气气氛下，往化合物le(3.2g,10.0mmol)在MeOH(50mL)中的溶液中加入K2C03(1.65g,12.0mmol)和(2,4-二氟-苯基)國肼.盐酸盐化合物lf(1.80g，lOmmol)。将该混合物搅拌过夜，同时升至室温。该反应用水(20mL)猝灭，有机层用EtOAc(200mL)稀释，随后用水和盐水洗涤。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到粗制油状物，其经快速色谱纯化(洗脱液在己烷中的20%EtOAc)，得到无色油状的l-(2,4-二氟-苯基)-3-二曱氧基曱基-8-(3-氟-节基)-1,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑化合物lg(3.01g,70%)。在0°C、氮气气氛下，往化合物lg(1.66g，4.9mmol)在丙酮(50mL)中的溶液中加入3NHCl(8mL)。将该混合物搅拌4小时，同时升至室温。该反应用水(20mL)猝灭，用K2C03中和至pH7并用DCM(lOOmL)稀释。有机层用水和盐水洗涤，分离，随后用无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到无色油状的l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱醛化合物lh(1.79g,95%)。在0°C、氮气气氛下，往哌啶-l-基胺化合物lil(1.75g,17.46mmo1)溶液中加入TEA(2.43mL,17.46mmo1)和曱磺酰氯(2.0g,17.46mmo1)。将该混合物搅拌3小时，同时升至室温。该反应用水(20mL)猝灭，有机层用CH2Cl2(100mL)稀释，用水和盐水洗涤，分离并用无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到油状的N-哌啶-l-基-甲石黄酰胺化合物li2。在0。C、氮气气氛下，往化合物li2在CH2Cl2(10mL)中的溶液中加入碳酸二叔丁酯(4.57g，20.95mmol)和DMAP(8mg)。将该混合物搅拌过夜，同时升至室温。该反应用饱和的NaHCO3(10mL)溶液猝灭。将有机层分离，用无水硫酸钠干燥，过滤，随后真空浓缩，得到粗品，其经快速色谱纯化(洗脱液在己烷中的10%EtOAc),得到无色油状的(甲基磺酰基)-l-哌咬基-氨基甲酸叔丁酯化合物li(3.89g，80%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>在-78。C、氮气气氛下，往化合物li(0.070g,0.250mmol)在无水THF(5mL)中的溶液中滴加1M叔丁醇钾在THF(0.75mL,0.75mmo1)中的溶液。45分钟后，滴加化合物lh(0.096g,0.250mmol)在THF(3mL)中的溶液。将该混合物反应15小时，同时升至室温。该反应用水(5mL)幹灭并用EtOAc(100mL)稀释。将有机层分离，用水和盐水洗涤，随后用无水硫酸钠干燥，随后过滤并真空浓缩，得到粗制油状物，其经快速色i普纯化(洗脱液在己烷中的200/。EtOAc),得到白色固体状的化合物123(0.10g,75%)。'HNMR(CDCl3,300MHz)S7.53(d,J=15.3Hz,1H),7.00(d,J=15.3Hz,1H),6.92-6.62(m,7H),5.26(s,1H〉，3.01-2,59(ni,9H)，2.10-1.25(m,12H).通过实施例1的方法中的相关步骤和本文中提供的其他方法并用合适的起始原料、试剂和溶剂代替，制备以下化合物化合物名称MS1]^國[(15)-1-苯基-乙基]-(2￡)-2國[8-(3-氯-苄基)-1-(2,4-616.2二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺75N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[l-环己基-8-(3-氟-千534.2基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺93N-[(lS)-l-苯基-乙基〗-(2E)画2-[l-(2,4國二氟-苯566.2基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺94N-[(lS)誦l-环己基-乙基]画(2E)画2-[l-(2,4-二氟-苯572.3基)-8-(3-氟-千基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑_3-基]-乙烯磺酰胺化合物名称MS^N-[(lS)-l-苯基-乙基H2E)-2-[8-(3誦氟-卡454.2基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺101N-[(lS)曙l-苯基-乙基]-(2E)-2誦[8-(4-氟-千基)-l-曱468.1基-l,4,5,6J，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺104N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-l-甲468基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺107N-[(lS)國l-苯基-乙基]-(2E)-2-[1-(2,4-二氟-苯566基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑_3-基]-乙烯磺酰胺108N-[(1S)陽l-苯基-乙基]-(2￡)-2-[8-(4-氟-千454基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯122仏(哌啶-1-基)-(2￡)-2-[1-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-545卡基)-l,4,5，6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺124N-(哌啶-1-基)-(2￡)-2-[8-(3-氟-苄基)-l-曱基447-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺125N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(3-氟-千基)-l-曱基449-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺126N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-千基)-l-甲基449-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺1^-(吗啉-4-基)-(2￡)-2-[1-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-~~苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺128N-(哌啶-l-基)-(2E)國2-[8-(4-氟-苄基)-l-甲基447-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺160N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-千470.1基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺232N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[(8R"-8-(3國氟-千454基)-l,4,5,6，7，8-六氩-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯NMR(CD2C12,400MHz)57.12-7.29(m,7H),6.79-6.91(m,3H),6.49(m，1H),4.89(m,IH),4.51(m,1H),3.09(m,2H),2.82(m,1H),2.53(m,2H),1.92(m,1H),1.73(m,4H),1.51(d,3H)233N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)陽2-[(8S"-8画(3-氟-苄454基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺235^[(111)-1-苯基-乙基]-2-[8-(3-氟-苄基)-1,4,5,6,7,8-454六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯石黄酰胺236N-[(m)-l-苯基-乙基]-(2E,犯)-2-〖8-(4-氯-苄叉468基)-l,4，5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺化合物名称MS^N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E,8E)-2-[8-(4-氯-千叉^基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺!HNMR(CDC13,400MHz)57.20-7.35(m,,,6.72(s,1H),6.55(d,1H),4.85(d,1H),4.60(m,IH)，2.66(m,2H)，2.54(m,2H),1.85(m,4H),1.60(d,3H)255N-(哌啶-l-基)-(2EH8-(3-氯-苄基)-l，4,5,6,7,8-六氢449國环庚三烯并吡唑画3-基]-乙烯石黄酰胺实施例2N-(吗啉-4-基)-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺(化合物116)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage158</formula>在0°C、氮气气氛下，往l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱醛化合物lh(1.65g，4.31mmol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入Jone，s试剂(5.75mL,8.6mmo1)。将得到的悬浮液搅拌过夜，同时升至室温，随后经硅藻土垫过滤，得到固体状的l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6，7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酸化合物2a。在0。C、氮气气氛下，往化合物2a(0.13g,0.33mmol)在CH2C12(5mL)中的溶液中加入EDCI(0.19g,0.99mmol)、DMAP(8mg)和吗啉画4-基胺(0.035g，0.33mmo1)。将该混合物搅拌6小时,同时升至室温。将有机层真空浓缩，经快速色谱纯化(洗脱液在己烷中的15%EtOAc),得到白色固体状的化合物116(0.10g，65%》HNMR(CDCls，400MHz)S7.6(s,1H),7.09-7.04(m'1H)，6.93-6.38(m,5H),(m,1H),3.85-3.81(m,4H)，2.96-2;.90(ra，6H)，2.70-2.58(m,2H),2.09-1.91(m,4H),1.80-1.62(m1H),1,49-l:36(m，1H).通过实施例2的方法中的相关步骤并用合适的起始原料、试剂和溶剂代替，制备以下化合物化合名称MS物1N-(l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基)-l-(4-氟-苯^~~基)-8-(4-曱基-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺，2N-[(2S)-l,3，3-三甲基國二环[2.2.1]庚-2-基]画8-(4國氯-千522.3基)國l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3國甲酰胺4N曙[(2S)-l,3，3-三曱基國二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯隱千522.3基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺5N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(4-氯-千基)-l-环己基490-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺化合名称MS物^N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8-(4-氯-千基)-l-环己基492.3-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺7N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-卡基)-l-环己基490.2-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺8N-[(lR)-l-苯基-乙基卜8-(3-氯-卡基)-l-环己基4卯.2-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺9N-(六氢-2,5-桥亚曱基-并环戊二烯-3a-基)-8-(3-氯-千506.2基)-l-环己基-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺10N-(l-金刚烷-1-基-乙基)-8-(3-氯-千基)-1-环己基548.3-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺11N-[(2S)-l，3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-苄522.3基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺121^-(金刚烷-2-基)-8-(3-氯-千基)-1-环己基-1,4,5,6,7,8-520.4六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺13N-(金刚烷-2-基)-8-(2-氯-千基)-l-环己基-1,4，5,6,7,8-520.3六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺14N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-苄586.2基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺15N-[(2S)-l，3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3画氯画苄586.2基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺16化(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-千基)-1-环己基-1,4,5,6,7,8-522.3六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺化合名称MS物N-(金刚烷-2-基)-8-(3-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯582.2基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺18N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-节基)-l-(2,4-二氯-苯582基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺19^1-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-千基)-1-环己基-1,4,5,6,7,8-520.3六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺20N-(金刚烷-l-基)-8-(4-氯-卡基)-l-环己基-1,4,5,6,7,8-520.2六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺211^-(金刚烷-1-基)-8-(2-氯-千基)-1-环己基-1,4,5,6,7,8-520.2六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺22N-(金刚烷-l-基)-8-(3-氯-苄基)-l-(2，4-二氯-苯584.1基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺23]^-(环丁基)-8-(2-氯-千基)-1-环己基-1,4,5,6,7,8-六氢-440.2环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺24N-(环丁基)-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯502基)-l,4，5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺25N-(环丁基)-8-(4-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯502基)-l,4，5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺26N-(4-三氟曱基-千基)-8-(4-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯609基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺27N-(哌啶-l-基)-8-(4-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯556.2(基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺M+Na)28N-(、乘啶-l-基)-8-(3-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯533基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺29N-(环丁基)-l-(4-氯-千朞)-8-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六484.2氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺161化合名称MS物^N-(环丁基)-l,8-二-(4-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚~~483.1三烯并吡唑-3-曱酰胺311^-(环丙基)-8-(2-氯-苄基)-1-环己基-1,4,5，6,7,8-六氢-426.1环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺32]^-(环丙基)-8-(3-氯-千基)-1-环己基-1,4,5,6,7,8-六氢-426.1环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺331\[-(环丙基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1,4,5,6,7,8-六氢-426.1环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺34N-(环丙基)-l,8-二-(4-氯-苄基)-],4，5,6,7,8-六氢-环庚492.1(三烯并吡唑-3-曱酰胺M+Na)35N-(环丙基)-l-(4-氯-苄基)-8-(3-氯-千基)-l,4，5,6,7，8-六470.1氪-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺36^[-(环丁基)-8-(3-氯-节基)-1-环己基-1,4,5,6,7,8-六氢-440.2环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺37]^-(环丁基)-8-(4-氯-苄基)-1-环己基-1,4,5,6,7,8-六氢-440.2环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺38N-(环丙基)-8-(4-氯-节基)-l-(2,4-二氯-苯488.1基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺39N-(环丁基)-8-(2-氯-苄基)-l-曱基-l,4,5，6,7,8-六氢-环372.1庚三烯并吡唑-3-曱酰胺40N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-苄454.2基)_1_曱基_1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺41N-(环丁基)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄486.1基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺化合名称MS物^^[(23)-1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚國2-基]-1-(2,4-二氯-568.2苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺43N-(环丁基)-l-环己基-8-(3-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-424.2环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺44N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-环己基506.2-8-(3-氟-千基)-1,4,5,6,7,8画六氢-环庚三烯并吡唑國3陽曱酰胺45N-[(lS)-l-苯基-乙基〗陽l-环己基-8-(3隱氟國千474.3基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺464-{[1-环己基-8-(3-氟-千基)-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯553.3并吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-曱酸叔丁酯47N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-苄基-8-苯482基-1，4，5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺48^[-[(15)-1-苯基-乙基〗-1-千基-8-苯基-1,4,5,6,7，8-六氢-450环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺49N-环丙基-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环410.2庚三烯并吡唑-3-甲酰胺50N-(哌啶-l-基)-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l，4,5，6，7,8-六453.3氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺51N-环己基-l-环己基-8-(3-氟-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环452.2庚三烯并吡唑-3-甲酰胺52N-环戊基-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环438.3庚三烯并吡哇-3-曱酰胺53N-千基-l-环己基-8-(3-氟-苄基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚460.2三烯并吡哇-3-甲酰胺163化合名称MS物^[l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并~515.2吡唑-3-基]-(4-苯基-哌。秦-l-基)-曱酮55N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(3-氟-千490.2基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺56N-环丙基-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环410.2庚三烯并吡唑-3-甲酰胺57N-环丁基-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5，6,7,8-六氬-环424.2庚三烯并他哇-3-曱酰胺58N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-环己基506.2_8-(4-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺59N-环戊基-l-环己基-8-(4-氟-节基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环438.3庚三烯并吡唑-3-甲酰胺60[1-环己基-8-(4-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并515.2吡唑-3-基]-(4-苯基-哌嗪-l-基)-曱酮61N-千基-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l，4，5,6,7,8-六氢-环庚460.2三烯并吡哇-3-曱酰胺62N-(哌啶-l-基)-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六453.1氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺63(2S)-2-([l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l，4,5,6,7,8-六氬-环庚550.3三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯64N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(4-氟-千474.2基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺65N-(4-三氟甲基-千基)-l-环己基-8-(4-氟-苄528.2基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺化合名称MS物^1^-[(111)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(811)-1-环己基-8-(4-氟-~~490.4苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺67N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8S)-l-环己基-8-(4-氟-490.2苄基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺68N-(哌啶-l-基)-l-千基-8-苯基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三429烯并吡哇-3-曱酰胺69^(3-三氟曱基-节基)-1-节基-8-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢-504环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺70>^-环丁基-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-节基)-1,4,5，6,7,8-486.1六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺71!^[(23)-1,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2,4-二氯-568.2笨基)_8_(4-氟-卡基)-1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺72(23)-2國{[1-(2,4曙二氯-苯基)國8-(4-氟-苄基)隱1,4,5,6,7,8-612.2六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯73(2S)-2-{[1_环己基-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚550.2三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯74(2S,3R)-3-([l-环己基-8-(3-氟-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-534.3环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-曱酸乙酯76N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(4-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯554基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺77(2R)-2-{[(8R)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄613.2基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}_3_(4-氟-苯基)-丙酸甲酯化合名称MS物^(2R)-2-([(8S)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千613.2基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}_3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯79(2S,3R)-3-([l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千596.2基)-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯80(211)-2-{[1-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-611.2六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯81(2R)-2-([l-(2,4-二氯國苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8画632.1(六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯M+Na)基)-丙酸甲酯82(2R)-2-([l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环548.3庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯83(2R)-2-([l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环548.3庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯84N-(哌啶-1-基)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千516.3基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺85N-(哌啶-1-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄516.2基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺86]^-(2,2,2-三氟-乙基)-1國千基-8-苯基-1,4,5,6,7,8-六氬-428环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺87(2R)-2-[(l-千基-8-苯基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并526吡唑-3-羰基)-氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯166化合名称MS物^(23,311)-3-{[1-环己基-8-(4-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-~~534,1环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯89N-(吗啉-4-基)-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l，4,5,6,7,8-六455氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺90N-(吗啉-4-基)-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六455.1氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺，91N-(吗啉-4-基》1-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千517.9基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺921^-[(28)-1,3,3誦三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2,4-二氟-536.2苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺95(211)-2-{[1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-578.3六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯97]^-[(28)隱1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2，4國二氟-536.2苯基)_8_(4-氟-苄基)-1,4，5,6,7,8-六氲-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺■98(2R)-2-([l-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-千基)國l,4,5,6,7,8國578.2六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱酯99(2S,3R)-3-([l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄564基)-1,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-曱酸乙酯1001^-[(111,23)-2-羟基-茚满-1-基]-1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-532.5氟一千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺(211)-2-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱酯(211)-2-{[8-(3-氯-千基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-628六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯(211,33)-3-{[1-环己基-8-(3-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-536环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯(211,35)-3-{[1-环己基-8-(4-氟-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-536环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯(2R,3S)-3-{[8-(3-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯614基)-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯(2R,3S)-3-{[1-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄566基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯(2R,3S)-3-([l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄566基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯N誦[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8R)-8-(3-氯-苄580基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡峻-3-甲酰胺化合名称MS物TT3~~N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8S)-8-(3-氯隱千580基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺114N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基〗-(8R)-l-环己基-8-(3-氟-502千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺115N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]國(8S)陽l-环己基-8-(3陽氟陽502苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺117N-(吗啉-4-基)-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯533基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺118[l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氩-环470庚三烯并吡唑-3-基]-吗啉-4-基-曱酮119仆[(111,23)-2-羟基-茚满-1-基]-1-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-532氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺120N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8R)-l-环己基-8-(4-氟-502苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺121N-[(lR，2S)-2-羟基-茚满小基]-(8S)-l-环己基-8-(4-氟-502千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺129N-苄基-8-(4-氟-节基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡378唑-3-甲酰胺130N-节基-8-(4-氟-卡基)-l-甲磺酰基-l,4，5,6,7,8-六氢-环456庚三烯并吡唑-3-甲酰胺158N-[(lS)-l-羟甲基-2-曱基-丙基]-(8R)-8-(3-氯-卡556(M基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡+Na)唑-3-曱酰胺化合名称物N基哇.N-基哇N-基喳N-氯基N基N匿基N-基N-氟'N.(lS)-l-羟曱基-2-曱基-丙基]-(8S)-8-(3-氯-千-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4，5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡3-曱酰胺(1S)-2-羟基國1-苯基-乙基]國(8R)-8-(3-氯画苄-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡3-曱酰胺(3)-2-羟基小苯基-乙基]-(8S)-8-(3-氯-苄-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡3-(1R)-l-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-(2，4苯基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺(1S)-2-羟基-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-千-1,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺(1R)-2-羟基小苯基-乙基]-8-(3-氯-节-1,4,5,6,7,8-六氲-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺(1S)-l-千基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千-1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺(1R)-l-节基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺(15)-2-羟基-1-苯基-乙基]-1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺(1S)-2-氯-l-苯基-乙基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺MS556(M+Na)570570二582424424438.1438.1520.2538(13)-2-氯-1-苯基-乙基]-1-(2，4-二氟-苯基)-8-(4-氟-538苄基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺170化合名称MS物~~N-[(lR)-l-苯基-乙基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千504.1基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺174N-[(lR)-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(3-氟-千474.1基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺175N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-(4-三氟曱基-嘧554.1啶-2-基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺176N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-(4-三氟570曱基-嘧啶-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺177N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-(7-氯-喹啉-4-569基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺178N-[(lR)-2-氯-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-(4-三氟曱588.2基-嘧啶-2-基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺179N-[(lS)-2-氯-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-(4-三氟甲590.1基-嘧啶-2-基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺186N-[(lR)-l-节基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-(4-三氟584.1甲基-嘧啶-2-基)-1,4，5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺187N-[(1R)-1-千基-2-氯-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟曱602基-嘧啶-2-基)-l,4,5,6,7,8誦六氢-环庚三烯并吡唑画3誦曱酰胺218(23,311)-3-{[1-(4-氟-苯基)-8-(4-甲基-苄基)-1,4,5,6，7,8-544六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯化合物228229230231251252253名称N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8S)-8-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氩-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8R)-8-(3-氯画节基)-l,4，5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8R)-8-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺〗HNMR(CD3OD,400MHz)57.12-7.38(m,8H),6.93(m,1H)，5.09(m,1H),3.81(m，2H),3.41(m,1H),3.21(m,H)，3.05(m，1H),2.8(m,H),2.67(m,1H),1.96(m,1H)，1.81(m,3H),1.65(m,1H),1.39(m,1H)N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8S)-8-(3-氯隱千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺N-[(lS)-2-甲氧基-l-苯基-乙基]-(8R"-(3-氯-千基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺NMR(CD2C12,400MHz)37.65(m,1H),7.19-7.39(m，7H),7.12(m,1H),6.93(m,1H),5.21(m,IH),3.69(m,2H),3.43(m,IH),3.33(s，3H),3.19(m，IH),3.01(m,IH),2.69-2.86(m,2H),1.72(m,5H),1.49(m,IH)N-[(lS)-2-曱氧基-l-苯基-乙基]-(8S"-(3-氯國千基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺N-[(lR)-2-曱氧基-l-苯基-乙基]-(8S"-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺MS424424424424438438438254名称256257N-〖(lR)-2-甲氧基-l-苯基-乙基]-(8R"-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺MS438HNMR(CD2C12,400MHz)57.63(m,1H),7.30(m,5H),7.17(m,1H),7.08(m,1H),6.89(m,1H),5.22(m,IH),3.64(m,2H),3.41(m,IH),3,32(s,3H),3.12(m,IH),2.98(m,IH),2.77(m,2H)，1.80(m,5H),1.48(m,IH)1^-[(13)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺'HNMR(CDC13,400MHz)57.32(m,4H),7.19(m,2H),7.10(m,2H),6.85(m,1H),5.23(m,IH),3.49(m,IH),3.12(m,IH),2.95(m,IH),2.78(m,2H),1.85(m,5H),1.55(m,4H)>1画[(111)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺!HNMR(CDC13,400MHz)57.32(m,4H),7.17(m,2H),7.09(m,2H),6.82(m,1H),5.22(m,IH),3.48(m,IH),3.09(m,IH),2.95(m,IH),2.79(m,2H),1.84(m，5H),1.56(m,4H)408408实施例3N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺(化合物146)往4-氟-苯曱醛化合物3a(1.07mL，10mmol)中加入KOH(0.25g,4.46mmol)在水(4.4mL)中的溶液并将该悬浮液加热至65°C。经15分钟滴加环庚酮化合物la(1.18mL,lOmmol)。将该混合物回流5小时，随后在室温下搅拌过夜。该反应混合物用INHC1(26mL)酸化并用EtOAc(100mL)萃取。有机层用盐水洗涤并经Na2S04干燥，随后干燥并浓缩。得到的黄色残余物经硅胶柱纯化(洗脱液6。/。EtOAc/己烷)，得到2-(4-氟-千叉基)-环庚酮化合物3b(l.lg，50.4%)。在-78。C下，往LHMDS溶液(5.04mL,在THF中的1M溶液)中加入化合物3b(l，lg,5.04mmol)在THF(5mL)中的溶液并在-78。C下将该混合物搅拌1小时。滴加草酸二乙酯化合物3c(0.68mL,5.04mmo1)并在-78。C下将该混合物搅拌1小时。让该混合物逐渐升至室温并搅拌过夜。该反应混合物用INHC1酸化并用EtOAc(150mL)萃取。有机层用INHC1(lx)和水(2x)洗涤，经硫酸钠干燥，随后过滤并浓缩，得到黄色油状的[3-(4-氟-苄叉基)-2-氧代-环庚基]-氧代-乙酸乙酯化合物3d，其无需进一步纯化直接用于下一步骤。往化合物3d(5.04mmol)在乙醇(30mL)中的悬浮液中加入K2C03(1.39g，10.08mmol)和(2,4-二氯-苯基)-肼化合物3e(0.89g，5.04mmo1)。在室温下将该混合物搅拌过夜，随后过滤并用乙醇(20mL)洗涤。将滤液浓缩并经硅胶柱纯化(洗脱液20。/。EtOAc/己烷)，得到l-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酸乙酯(0.8g,后两步骤产率为34.5%)。0OH将化合物3f(0.8g，1.74mmol)溶解在THF(18mL)和乙醇(2mL)的混合物中，随后加入LiOH(0.25g,10.4mmol在6mL水中)水溶液。在室温下将该混合物搅拌过夜，随后浓缩并用1NHCl(50mL)酸化。该水溶液用EtOAc(lOOmL)萃取，有机层用盐水洗涤并经石危酸镁干燥，随后过滤并浓缩，得到黄色固体状的l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l，4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酸化合物3g(0"g,98%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>往化合物3g(0.73g，1.69mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入S0C12(0.99mL,13.5mmo1)。将该混合物回流3小时，随后高真空浓缩，得到黄色固体状的1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-节叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-酰氯化合物3h(0.70g，92%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage176</formula>往化合物3h(0.12g,0.27mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入(R)-(+)-oc-甲基千胺化合物3i(0.065g，0.54mmol)和Et3N(0.15mL，1.08mmol)的混合物。在室温下将该混合物搅拌1小时，随后用DCM稀释并用1NHC1洗涤。有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥，随后过滤并浓缩。得到的黄色残余物经硅胶柱纯化(洗脱液20。/。EtOAc/己烷)，得到浅黄色粉末状的化合物146(0.12g,84%)。MSm/z534(M+H")。通过实施例3的方法中的相关步骤并用合适的起始原料、试剂和溶剂取代，制备以下化合物化名称MS合物1311^-[(111)画1-苯基-乙基]-(8￡)画8-(4-氯國卡叉基)-1-(2,4-二氯-550苯基)-l,4，5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺132N-[(lR)-l-环己基-乙基〗-(8E)層8-(4腳氯-千叉基)-l腳(2,4-二556氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺133N-(哌啶-l-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯529基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺134N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯531基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺135N-(4-氨基磺酰基-苄基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,4-二615氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺136(8￡)"^-[8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-586六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-苯磺酰胺137N-卩-(4-氯-苯基)-乙基H8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二584氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺138N國[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)國8-(4画氯隱苄叉基)-l國(2,4画二556氯-苯基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺139N-[(lS)-l-苯基-乙基〗-(犯)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,4-二氯-550苯基)-l，4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺140N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉412基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺1411^[(13)-1-苯基-乙基〗陽(8￡)-8-(4-氯-苄叉基)-1,4,5,6，7,8-406六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺142N-[(lR)國l-苯基-乙基]誦(8E)画8-(4-氯國苄叉基)曙l,4,5,6,7,8誦406六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺m化名称MS合物143N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉412基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺144N-(哌啶-l-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l,4，5,6,7，8-六氢-环385庚三烯并吡唑-3-曱酰胺145N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-卡叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环387庚三烯并吡唑-3-曱酰胺147N國[(lR)-l-环己基-乙基]隱(8￡)-1-(2,4画二氯國苯基)-8-(4-氟-540苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺148N-[(lS)-l-环己基-乙基H8E)-l-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-540苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺149N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(SE)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-节534叉基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺150N-(哌啶-l-基HSE)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉513基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺151]^-(吗啉-4-基)-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉515基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺152N-(吡啶-2-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯523基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺153N-(吡啶-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯523基)-l,4,5，6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺154N-(4-氨基磺酖基-苯基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-1-(2,4-二601氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺155N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基l-(2,4-二氯-苯537基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺156N-(吡啶-4-基曱基)-(8E)-8-(4-氯-节叉基)-l-(2，4-二氯-苯537基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺157]^-(2-吡啶-2-基-乙基)-(8￡)-8-(4-氯-卡叉基)-1-(2,4-二氯-551苯基)_1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺170N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-节叉基)-l-吡啶-4-基483-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺171N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-节叉基)-l-吡啶-4-基483-1,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺180N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8￡)-8-(4-氯-千叉基)-1-吡啶-4-489基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺，181N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-吡啶-4-489基-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺182N-(哌啶-l-基H8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-吡啶-4-基462-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺183N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-吡啶-4-基462-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺184N-[(lR)-l-苯基-乙基H犯)-8-(4-氯-节叉基)-l-(4-氨基磺561酰基-苯基H,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺185N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(4-氨基567磺酰基-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺188(8E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六561氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-1-基)-曱酮合物189N-[(lR)-l-环己基-乙基H8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2-氯-~~^苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺190N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-卡叉基)-l-(2-氯-苯516基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺191N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2-氯-苯516基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺192N-[(1S)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-1-(2-氯-522苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺193N-(哌啶-1-基)-(8￡)-8-(4-氯-千叉基)-1-(2-氯-苯495基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺194N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2-氯-苯497基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺195]^-[(111)-1-苯基-乙基]-(8￡)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,5-二氯-550苯基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺196N-[(lR)國l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯誦苄叉基)-l-(2,5醫二556氯-苯基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺197N-[(lS)國l-环己基-乙基]画(8E)陽8-(4-氯画苄叉基)國l-(2,5-二556氯-苯基)-l,4,5，6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺198]^-[(13)-1-苯基-乙基〗-(8￡)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,5-二氯-550苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺199N-(哌啶-l-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2，5-二氯-苯529基)-l，4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺200N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,5-二氯-苯531基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺180化名称MS合物201(8E)-[8-(4-氯-节叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六~~^氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-吗啉-4-基-曱酮202N-[(lR)-l-苯基-丙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千548叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺203N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基〗-(8E)-l-(2，4-二氯-苯550基)_8-(4-氟-千叉基)-1,4,5,6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺204N-[(1S)-2-羟基陽1-苯基-乙基]-(8E)-1-(2,4-二氯-苯550基)_8-(4-氟-千叉基)-1,4，5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺205N-(l-曱基-l-苯基-乙基)-(8￡)画1-(2,4-二氯誦苯基)-8-(4誦氟-548苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺206(8E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l，4,5,6,7,8-六575氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-(3,4,5,6-四氢-2H-[2,2']联吡啶基-l-基)-曱酮207N-[(lR)-茚满-l-基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉546基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺208N-[(lS,2R)-2-羟基-茚满-l-基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯562基)_8-(4-氟-千叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺209N-(l,2,3,4-四氢-萘-1-基)-(SE)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟560-苄叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺210N-(吡啶-2-基曱基)-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-533苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺化名称MS合物211N-(1-甲基-1-苯基-乙基)-(SE)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱~~^氧基-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺212N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧546基-千叉基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺213N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧546基-卡叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺214N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱552氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺215N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯562基)-8-(4-曱氧基-卡叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺216>|-[(111)-茚满-1-基]-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-558苄叉基)-l，4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺217N-(哌啶-1-基)-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-千叉525基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺219N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-l-环己基-8-(4-氟-千488叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺220N-[(1S)-2國羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氟-千叉基)-1-(4-552三氟甲基-嘧啶-2-基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺221N-[(1R,2R)-2-羟基-环戊基)-(SE)-1-(2,4-二氯-苯526基)_8-(4-曱氧基-千叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺182化名称MS合物222N-(l-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧547基-卡叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺223(8￡)-[8-(4-氯-千叉基)-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑370-3-基]-哌啶-1-基-甲酮2241^-(1-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千535叉基)_1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺225N-[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基]-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-535氟-千叉基)-l,4,5力,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺226N-(六氫-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(8E》1-(2,4-二氯-苯551基)_8_(4-曱氧基-千叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡峻-3-曱酰胺227仏[(111)國1-吡啶-2-基-乙基]-(8￡)國1-(2,4誦二氯國苯基)-8-(4-547甲氧基-苄叉基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺2341^-[(111)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉422基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺238(8EH2S)-2-([8-(4-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三482烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯239N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉422基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺240(8E)-(2S)-2-([8-(3-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三482烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯241(8￡)-(23)-2-{[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢-480环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯183化名称MS合物242N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氟-节叉基)-l-曱420基-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺243(8E)-[8-(3-氟-千叉基)-l-曱基-l,4,;5,6，7,8-六氢-环庚三烯351并吡唑-3-基]-咪唑-l-基-曱酮244^[1-羟曱基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8￡)-(25)-8-(3-氟-450苄叉基)-l-曱基-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺245(8E)-(2R)-2-U8-(3-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三482烯并吡唑-3-羰基]-#^}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯2461^-[1-羟甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8￡)-(25)-8-(3-氯-452千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺247(8E)-(2R)-2-([8-(4-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三482烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3_(4-氟-苯基)-丙酸甲酯248(8￡)-(211)-2-{[8-(3-氟-苄叉基)-1-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢-480环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯249N-[(lR)-3-羟基-l-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氟-苄叉基)-l-甲434基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺250N-[(lR)-3-羟基-l-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉436基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺其他化合物可根据本领域技术人员已知的合成方法制备，不同之处仅在于本方法中使用的可能的起始原料、试剂和的条件。生物学实施例以下实施例说明本发明的化合物是CB受体调节剂，可用于治疗、184改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病。实施例1用于CB1或CB2激动剂或反向激动剂的结合测定人CB1受体和CB2受体在用pcDNA3CB-1(人)或pcDNA3CB-2(人)转染的SK-N-MC细胞中稳定表达。在标准细胞培养条件下，在37。C/5。/。C02气氛中，让细胞在T-180细胞培养瓶中生长。经胰酶消化而收获细胞，在匀浆緩冲液(IOmMTris、0.2mMMgCl2、5mMKC1、含有蛋白酶抑制剂抑蛋白酶肽、亮抑酶肽、胃蛋白酶抑制剂A和杆菌肽)中匀浆并离心(2000g)。上清液再在2M蔗糖中离心(31,300g)，得到半純化的膜沉淀。将沉淀物重悬浮于匀浆液中，在-80。C贮存。在测定当天，将沉淀物在冰上融化并稀释于测定緩冲液(50mMTris-HCl、5mMMgCl2、2.5mMEDTA、0.5mg/ml无脂肪酸牛血清白蛋白，pH7.5)中。将稀释的膜沉淀与緩冲液、或试验化合物或标准品和放射性配体[H产-CP-55,940(0.2nM)—起加入到96孔聚丙烯板的各孔中。在含WIN55,212(10fiM)的各孔中测定非特异性结合。将板子盖好，在30。C孵育90分钟。在将内容物吸到用0.5%聚乙烯亚胺预先润湿的PackardUnifilterGF/C滤器底板上。漂清聚丙烯板的各孔，再用0.9%盐水-0.5%吐温20溶液抽吸7次。干燥Umfilter板，将闪烁混合液加入到各孔中，在TopCoimt闪烁计数麥中定量测定代表结合的计数。CB1受体和CB2受体结合结果对于被测化合物，IC5o结合值得自使用了不同试验浓度的抑制百分比研究。结合值用线性回归计算得出。对于无ICso结合值的化合物，抑制百分比(％抑制)自以下浓度的试验化合物获得("l(iM、(2)0.2pM、(3)0.0001mM、(4)0.0003pM、(5)所示值为平均抑制百分比、(、M、(7)0.015pM、(s)0.25pM、(9)0.003一、do)0.5pM、(")0.002pM、(12)0.008jxM或(3)0.0125pM。表1大麻素CB1受体结合ICsq&M)CpdICS0CpdICsoCpdIC幼10.2830.1，(5)90%165(2>79%2(1)210/。840.7,(5)670/o166(2)240/031.3,("60%85("39%167。)57%寸86(8)0%168(1)18%50)22%87(8)4%169("24%6("26%88("2%170(2>29%7U，u)68%89("11%m(2)2%8("30%卯(1)"/0172(2)64%9("18%910.3,(1)68%173(2)32%CpdICS0CpdICsoCpdic邻10(1)00/o920.1，("86%174(2)0%11(,)17%930,4,(1>70%17S(2)30%12(1)36%94(')38%"6(2>4%13/o95("36%177("4%14(')290/。96(1)0%178(2>29%15("58%97("38%179("0%16(1)21%98(1)51。/0180(2>40%1799('、17%181(2)32%18("3%100(1)31%182(2>21%19(1)18%101(')28%183(1)0%20(')4%1020.6,(1)77%,(10)55%1840.05,(2>78%21(1)32%1030.3，("76%,(10)56%1850.03,(2)75%22("58%104("19%186(2>12%23("0%105(,)2o/0187(2)12%24(1)28%106(|)45%1880.1，P)640/02551%,("71%,TO薦1070.3，("72%,(10)59%1890.05,(2)78%2663%,("70%,(6)55%10844%,(')55%,00)33%柳0.08,P)76%27("0%1090.3'(')72%,(10)60%191(2)47%280.1，0)65%11056%,(,)63%，(1<))48%192(1)45%29(1、13%11154%,(1)62%,(10)4511/0193(2)43%30("28%112("49%194(2>19%31(1)0%11353%,(1)62%,(10)440/0195(2)63%32("0%114(1)17°/0196(2)67%33,1150.5,")79%,(10)67%1970.03，(2)830/。34116("14%1980.02,87%35("22%117("44%199(2)30%36("25%118200(2)15°/037(')15%119(')39%201(2)11%38("39%120(')9%2020.01,(2)91%39("0%m0.4,(|)80%,01))70%203("37%400.07,(|)84%122(1)0%2040.03,(2)88%410.5，(1)68%123("47%20S0.02,(2)93%420.3,(')65%124(1)14%2060.08,(2)73%43("14%125("0%2070.02,(2)卯％187<table>tableseeoriginaldocumentpage188</column></row><table>CpdICsoCpdIC邻CpdIC邻158(2)140/02440.1,068%77510/o，(5>57%，("44%159③德2450.006,^68%780.4，(5>59fl/o160(2,20/o246,/。79(5>370/o161(2)35%2470.002，(2>91O/o训0.7，(s)51%162<2)16%2480线％89%81("42%163"M4%821,(5)46%164(2)26%表2大麻素CB2受体结合IC5Q(mM)CpdICsoCpdIC50Cpdic50103830.01,(5>98%165(2)98%253%8411%166(2)75%326%855%167(2)97o/o436%86(s)22%168(2)ll0/o534%87(8)0%169(2)140/064%8832%170(2>27%712%890%171(2)38%85%卯2%172(2)41%94%910%173(2)19%108%920.2,(1)82%174(2)33%1121%9358%175(2)36%1231%941%176(2)43%1314%9535%177(2)27%1470/o9672%,("94%,(7)50%178(2)29%1554%970.3,(1)710/o179(2)29%1668%9843%180(2)86%1711%9924%181(2)57%1823%1009%182(2)3"/o195"/o1010.04,(1)97%183(2)14%2028%10259°/o184(2)270/o2126%10357%185(2)56%2225%10493%186(2)58%2324%10582%187(2)230/o240%10695%188(2)36%189CpdIC50Cpdic幼Cpdic邻2S19%10764%189(2)17%2629%,(1)35%,(6)220/0108100%l卯(2)12%270%10948%191(2)7%2811%11059%192(2)7%2918%11]65%193300.6,0)65%11216%194(2)100/o3135%11328%195(2)37%320%11447%196(2)49%330%11599%197(2>67%340%11624%198(2)68%3536%11722%199t2)300/o360%11831%200(2>6%3710%11938%201(2)0%380%12016%202(2)9%3930%12195%203(2)30%4075%,(1)84%,(7)65%1220%204(2)34%4146%12314%205(2>27%420.3,("52%12447%206(2)22%4342%12530%207(2)1%440.6,(1)75%12665%208(2)31%4S42%1270%209(2)8%460%1280%210(2)49%470.03，(1)94%129(s>86°/o2"(2)37%4842%130(8)98%212(2)42o/o499%131(8)34%213(2>19%5031%132(8)42%214(2)43%5130%133(8)29%215(2)24%5221%134(s)28%216(2)33%5352%135(8)25%217(2>52%5441%136(8)180/02215518%137(8)0%222(a41%5642%138(2)220/0223(2)58%5729%139(2)30%224(2)4%5874%,(1)98%,(7)65%140(2)100%225(1)16%，(2)6%,(2)9%5960%141(2)97%226<table>tableseeoriginaldocumentpage191</column></row><table>CB1或CB2激动剂或反向激动剂的改进结合测定进行了另外的受体结合测定，并进行了如下所述的微小的改动。人CB1和CB2受体稳定表达于CHO细胞中，分别如Rinaldi-Carmona,M.、Calandra,B.、Shire,D.、Bouaboula,M.、Oustric,D.、Barth,F.、Casellas,P,、Ferrara,P.和LeFur,G.(1996)J.Pharmacol.Exp.Ther.,278:871-878和Munro,S,,Thomas,K丄.和Abu-Shaar,M.(1993)Nature,361:61-65所述。将[3H]CP55940(0.5nM)用作CBl受体结合测定的放射性配体。将^H]WIN55212(0.8nM)用作CB2受体结合测定的放射性配体。在37。C孵育120分钟。受体的特异性配体结合定义为在过量未标记配体存在下测定的总结合和非特异性结合之差。结果以在试验化合物存在下获得的对照特异性结合百分比((测得的特异性结合/对照特异性结合)X100)表示。用Hill方程曲线拟合(其中Y-特异性结合，D-最小特异性结合，A-最大特异性结合，0=化合物浓度，C5()=IC5()，而nH-斜率因子)由双份平均值产生的竟争性曲线进行非线性回归分析，来测定IC50值(引起对照特异性结合的最大值的一半的抑制浓度)(Y=D+[(A-D)/(1+(C/Cso)必)]CB1和CB2受体结合结果对于试验化合物而言，ICso结合值得自抑制百分比研究，其中使用不同试验浓度。结果如表3所示。表3CB1/CB2受体结合IC50(>M)CpdCBlICsoCB2IC1640.870.232300.370.092231>31.8237〉30.69实施例2用于对胞内腺苷酸环化酶活性影响的CBl或CB2激动剂和反向激动剂的基于功能性细胞的测定CBl受体和CB2受体是通过Gi-蛋白影响细胞功能的G-蛋白偶联受体(GPCR)。这些受体调节胞内腺苷酸环化酶的活性，该酶反过来产生胞内信号信使环AMP(cAMP)。在基线或在非配体结合条件下，这些受体是组成活性的，主要抑192制腺苷酸环化酶活性。激动剂的结合引起进一步受体活化，对腺香酸环化酶活性产生额外抑制。反向激动剂的结合抑制受体的组成活性并导致腺芬酸环化酶活性提高。通过监控胞内腺苦酸环化酶活性，可以测定化合物作为激动剂或反向激动剂的能力。测定在SK-N-MC细胞中评价了试验化合物，所述细胞是采用标准转染技术，用pcDNA3-CRE|3-gal和pcDNA3CB1受体(人)或pcDNA3CB2受体(人)的人cDNA进行了稳定转染。对于表达CRE|3-gal，细胞产生(3-半乳糖苷酶，以响应由cAMP引起的CRE启动子活化。表达CRE卩-gal和人CB1受体或人CB2受体的细胞，当用CB1/CB2激动剂处理时将产生较少(3-半乳糖苷酶，而当用CB1/CB2反向激动剂处理时，则产生较多(3-半乳糖普酶。细胞生长在标准细胞培养条件下，在37。C/5。/。C02气氛和培养基(其中该培养基补充有2mML-谷氨酸、1M丙酮酸钠和10%FBS(胎牛血清)和抗生素)中，让细胞在96孔板中生长。3天后，除去培养基，将溶于试验培养基的试验化合物(其中培养基中补充了含0.1%低脂肪酸的BSA(牛血清蛋白))加入到细胞中。将板在3TC孵育30分钟，板上的细胞再用毛喉素处理4-6小时，再洗涤并裂解细胞。用市售试剂盒的试剂(PromegaCorp.Madison,WI)和Vmax读板器(MolecularDevices,Inc)定量测定P-半乳糖苷酶活性。CB1受体介导的CRE卩-gal表达的变化对于表达CRE(3-gal和CBl受体的细胞，CB1激动剂以剂量依赖性方式降低P-半乳糖苷酶活性，而CB1反向激动剂以剂量依赖性方式增加卩-半乳糖苦酶活性。毛喉素诱导的P-半乳糖苷酶活性的变化可通过以下方式来测定将溶A某处理的细胞活性值设置为100%，将测得的经相应化合物处理的细胞的(3-半乳糖苷酶活性表示为占经溶々某处理的细胞活性的百分率。CB1受体结果被测化合物的功能活性的ECso值用线性回归计算得出，并得自使用了不同化合物浓度的研究。如试验化合物未获得ECso值，则所示值(％)表示功能活性的改变并得自使用一种化合物浓度的研究。表4CB1受体功能性反向激动剂ECsoOiM)194CpdEC50CpdECsoCpdEC5030.071130.1184O扁80.41140.04185<0.003251.21170.31880.01260.61180.11890.01280.051200.1l卯0.009410.11220.061970.003420.31232.92020.009451.11243.42040.003480.31282.72050.009550.4131<0.032060.01750.071320.012070.007770.11330.032080.01780.21340.012090.01790.5135<0.032100.02800.061360.032110.02810.31370.032120.02840.11380.12130.01850.31460.022140.03910.071470.032150.01920.091480.22160.05930.051490,062170.02940.21500.022220.03990.21510,062240.0041020.071520.2225O細195CpdECsoCpdECsoCpdEC501040.11550.03226O扁1100.11560.092270.0021110.091570.041120.061720.1表5CBl受体功能性激动剂EC5QOiM)CpdEC50CpdEC50CpdEC50400.12301.02440.6581.4231>52450.08831.7232>52470.00810719.8234O駕249>51160.32371.7250>5130<0.032380.152510.411650.032390.02252>51670.052401.6253>51980.022412.82540.082290.062420.03表6CBl受体功能活性CpdActivityCpdActivityCpdActivity422%2711%8740%732%4426%105250/01211%4711%10910%148%6424%11525%1518%6835%12135%1722%6930%1262%217%8220%1273%2224%8630%CB2受体介导的CRE卩-gal表达的变化对于表达CREJ3-gal和CB2受体的细胞，CB2激动剂以剂量依赖性方式降低(3-半乳糖苷酶活性，而CB2反向激动剂以剂量依赖性方式增加卩-半乳糖苷酶活性。毛喉素诱导的卩-半乳糖苷酶活性的变化可通过以下方式来测定将溶i某处理的细胞活性值设置为100%，将测得的经相应化合物处理的细胞的|3-半乳糖苷酶活性表示为占经溶媒处理的细胞活性的百分率。CB2受体功能活性结果被测化合物功能活性的ECso值用线性回归计算得出，并得自使用了不同化合物浓度的研究。对于化合物142，数值为1%表示功能活性的改变并得自使用了一个化合物浓度的研究。表7CB2受体功能激动剂EC5(3(>M)CpdEC50CpdEC50CpdEC502290.0022390扁62490.0472300.0022400.0132500.132310.0122410.0182510.0032320.0092420.0112520.0192340.0052440.0052530.202370.0092450.0012540观2380.0012470.004用于对胞内腺苷酸环化酶活性影响的CB1或CB2激动剂的基于功能性细胞的改进测定法用微小的改动实施了另外的功能活性研究。用发光Beta-Glo测定系统(PromegaCorp.Madison,WI)和Orion微孔板发光计(BertholdDetectionSystems,OakRidge，TN)定量测定了j3-半乳糖苷酶活性。用GraphPadPrism和四参数的逻辑斯蒂方程计算ECso值。CB1/CB2受体结果试验化合物的功能活性ECso值(示于表8中)得自使用不同化合物浓度的研究。除了Cpd237(n-3)外，每种化合物测定了一个样品。表8CB1/CB2受体功能活性EC5G(mM)CpdCB1ECS0CB2EC164>1.00.025230>1,00.011231>1.00.082232~3.20.15233~4.42373.63.2实施例3急性处理(Ob/Ob小鼠)在贪食肥胖的ob/ob小鼠中，测定急性、单剂量给予本发明化合物的效果。口服给予(管饲)动物试验化合物或溶媒。监测体重、血浆甘油三酯和血糖。与给予溶媒的动物比较，给予试验化合物的动物在体重、血浆甘油三酯和血糖上的相对剂量依赖性降低。芥子油诱发的结肠炎模型在远端结肠中，芥子油诱发的结肠炎^t型的特征为粘膜上皮损害的不连续性模式、粘膜下层水肿、炎性细胞(包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞)浸润至粘膜和粘膜下层、结肠湿重增加、结肠198长度减少、腹泻和表观炎症(参见KimballE.S.,PalmerJ.M.,D'AndreaM.R.,HornbyP丄和WadeP.R.,AcutecolitisinductionbyoilofmustardresultsinlaterdevelopmentofanIBS-likeacceleratedupperGItransitinmice(由芥子油诱发的急性结肠炎导致大鼠后来发生IBS样力口速的上消化道通过)，Am.J.Physiol.Gastrointest.LiverPhysiol.,2005，288:G1266画1273)。结肠炎的诱发4吏用雄性CD-I小鼠(CharlesRiverLaboratories,Kingston,NC)(9-11周龄)和新鲜的芥子油(OM)(异硫氰酸烯丙酯，98%纯度，Sigma-AldrichSt.Louis,MO)。小鼠(每处理组9只)用氯胺酮/赛拉嗪(xylasine)(Sigma，St.Louis，MO)暂时麻醉并经注射器(装有顶端带球22G针头)结肠内(至4cm深处)给予0.5%OM在30%乙醇中的溶液(50pL)。为评价预防方案，在结肠炎诱发前一天口服给予试验化合物；或为了评价治疗方案，在结肠炎诱发后一天口服给予试验化合物。此后每天口服给予试验化合物。在OM给予后两天，给予最后的试验化合物的剂量。在OM给予后三天，将动物处死。切除结肠，检查炎症体征，在去掉排泄物后称重并测量盲肠远端至肛门的长度。检查排泄物的腹渴特征。取出第1至第4厘米间的远端结肠并置于10%中性緩冲福尔马林中供组织学分析用。肉眼观察和标准对结肠炎症的肉眼观察(结肠损害的测定)、结肠重量和长度、粪便硬度和外观指定得分并用于评价结肠炎的严重程度。将每一结肠的四个观察得分合并，从而合并得到0分表示正常结肠，而合并得到15分表示受影响最大的结肠。使用ANOVA以199GraphpadPrism4.0进行了统计分析。重量得分01234重量增<5%5-14%15-24%25-35%>35%加长度得分01234缩短<5%5-14%15-24%25-35%>35%粪便得分0123粪便成正常松散成不成形，湿~~形(成形好)形，湿性性，带粘液损害得分01234炎症未观察到轻度,中度，更广~~重度，大范穿透性溃局部红范围分布的围分布的红疡，血性损扭王红5红扭i伤200显微镜检查(组织学检查)组织的组织学分析包括用苏木精-伊红染料对石蜡包埋的组织切片进行染色。由对样品组不知情的研究者使用光学显微镜检查法检查组织。组织学观察和标准对上皮损害、细胞浸润和平滑肌结构的损伤或改变(肌肉损害的测定)的显微镜观察指定得分并用于评价结肠炎的严重程度。合并每一结肠的得分，从而合并得到O分表示正常结肠，合并得到9分表示受影响最大的结肠。使用ANOVA以GraphpadPrism4.0进行了统计分析。标准和观察结果上皮损害得分0123上皮损失完整￡1/3损失~~〉1/3至2/3损〉2/3损失失细胞浸润得分0123浸润病灶区域^1-2个病灶〉2个病灶区~"区域域浸润细胞存在^占整>1/3至2/3,~~^2/3,占整个结肠长占整个结肠个结肠长度长度度结构得分0123肌肉损伤(水肿、增未发现占整^2/3,占整个>2/3,占整生或结构损失的任损伤个结肠长结肠长度个结肠长何证据)度度结肠炎的预防性和治疗性治疗方案的结果将在预防和治疗方案中各治疗组的肉眼得分和显微镜得分结果分别合并算出平均得分并表示为结肠炎的抑制百分比(％抑制)。试验数(#)表示各剂量水平的实验数量。表9预防性方案化合剂量试验%Inh(目测)%Inh(显微)物(mg/kg)数(#)962.518.0±16.7ND965210,8±13.4ND1082.5151.2±19.1ND1085213.4±13.3ND表10治疗性方案化合剂量试验%Inh(目测)%Inh(显微)物(mg/kg)数(#)96517.6±11.5ND1985141.0±17ND2285151.7±13.2ND2295156.9±11.6ND2305125.9±24.7ND23151-19±20.7ND实施例5葡聚糖硫酸钠(DSS)诱发的结肠炎模型在远端结肠中，DSS结肠炎模型的特征为粘膜上皮损害的不连续模式、炎性细胞(包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞)浸润至粘膜和粘膜下层、结肠湿重减轻、结肠长度减少和腹泻(参见BlumbergR.S.,SaubermannL.J.和StroberW.,Animalmodelsofmucosal膜炎症的动物模型及其与人炎性肠病的相关性)，CurrentOpinioninImmunology,1999,第11巻648-656;EggerB.，Bajaj隱ElliottM.,MacDonaldT.T.,InglinR.,Eysselein,V.E.和BuchlerM.W.,Characterizationofacutemurinedextransodiumsulphatecolitis:Cytokineprofileanddosedependency(急性鼠葡聚糖石危酸钠诱发结肠炎的表征细胞因子特征与剂量依赖性)，Digestion,2000，笫62巻240-248;StevcevaL.,PavliP.,HusbandA丄和Doe,W.F.,Theinflammatoryinfiltrateintheacutestageofthedextransulphatesodiuminducedcolitis:BcellresponsediffersdependingonthepercentageofDSSusedtoinduceit(葡聚糖硫酸钠诱发的结肠炎急性期的炎性浸润B细胞应答的不同取决于用于诱发结肠炎的DSS百分比)，BMCClinicalPathology,2001,第1巻3-13;和Diaz-Granados,HoweK.,Lu丄禾口McKayD.M.,Dextransulfatesodium-inducedcolonichistopathology,butnotalteredepithelialiontransport,isreducedbyinhibitionofphosphodiesteraseactivity(通过抑制石舜酸二酯酶活性降《氐葡聚糖硫酸钠诱发的结肠组织病理症状，但不改变上皮细胞离子运输)，Amer.J.Pathology,2000,第156巻2169-2177)。结肠炎的诱发在7天时间内向雌性Balb/c小鼠(10-13周龄)随意提供5°/。DSS溶液(分子量为45kD)(用自来水配制)。每天补充DSS溶液并测定消耗量。在结肠炎诱发当天，口服给予小鼠试验化合物，此后每天给予。在最初给予DSS后六天，给予最后的试验化合物。在最初给予DSS后七天，将动物处死。切除结肠，检查炎症体征，在去掉排泄物后称重并测量盲肠远端至肛门的长度。检查排泄物的腹泻特征。取出第1至第4厘米间的远端结肠并置于10%中性緩沖福尔马林中供组织学分析用。肉眼观察和标准对结肠炎症的肉目M见察(结肠损害的测定)、结肠长度、粪便硬度和外观指定得分并用于评价结肠炎的严重程度。将每一结肠的三个观察得分合并，从而合并得到0分表示正常结肠，而合并得到11分表示受影响最大的结肠。使用ANOVA以GraphpadPrism4.0进4亍了统计分片斤。重量得分01234重量增<5%5-14%15-24%25-35%>35%加^长度得分01234缩短<5%5-14%15-24%25-35%〉35%粪便得分0123粪便成正常松散成"""不成形、湿严重腹泻形(成形形、湿性性、带粘液好)损害得分01234炎症未发现""轻度，观中度，更广重度，广~~穿透性溃察到变泛分布的变泛分布的疡，血性损红红变红害204显微镜检查(组织学检查)组织的組织学分析包括用苏木精-伊红染料对石蜡包埋的组织切片进行染色。由对样品组不知情的研究者使用光学显微镜检查法检查組织。组织学观察和标准对上皮损害、细胞浸润和平滑肌结构的损伤或改变(肌肉损害的测定)的显微镜观察指定得分并用于评价结肠炎的严重程度。将每一结肠的得分合并，从而合并得到0分表示正常结肠，而合并得到9分表示受影响最大的结肠。使用ANOVA以GraphpadPrism4.0进行了统计分析。标准和观察结果上皮损害得分0123上皮损失完整~~Sl/3损失〉1/3至2/3损>2/3损失~~失细胞浸润得分0123浸润病灶区域^1-2个病~~〉2个病灶区N/A灶区域域浸润细胞存在^占""">1/3至2/3,~~^2/3,占整个整个结肠占整个结肠结肠长度长度长度—结构得分0123肌肉损伤(水肿、增未发~~载占"""^2/3,占整个22/3,占整个生或结构损失的任现损整个结肠结肠长度结肠长度何证据)伤长度结肠炎治疗方案结果分并表示为结肠炎的抑制百分比(％抑制)。实施例6术后炎性肠梗阻急性胃肠炎症可由于手术期间直接扰动肠或由于严重的身体创伤而引起。炎症通常导致发生肠郁积或肠梗阻，定义为暂时性损伤胃肠协调运动。肠梗阻可发生在胃肠道的任何部分，例如胃、小肠和/或结肠。肠梗阻可以因任何引起肠梗阻的因素而引起，这些因素例如手术，例如腹部手术，例如移植手术或除移植手术外的腹部手术，整形外科手术；创伤，例如跌倒、车祸、遭袭击，或因创伤而引起的任何后遗症，例如四肢骨折、胁骨骨折、脊柱骨折、胸部损伤、缺血、腹膜后损伤(retroperitonealhecatomb);腹膜内炎症>例如腹内脓毒症、急性阑尾炎、胆嚢炎、胰腺炎、输尿管绞痛、基础肺炎(basalpneumonia);心肌梗塞；代谢紊乱；或其任何组合。急性胃肠炎症并因此也是肠梗阻的最常见的原因之一是腹部手术期间对肠的扰动。接触并摆弄肠引发肠壁内的炎性事件，导致抑制神经肌肉器并失去胃肠运动协调性。由此而发生的"术后肠梗阻"特征在于延迟胃排空、小肠和结肠扩张、腹胀、失去正常的推进式收缩型式和不能排气或排便。Holte,K.和H.Kehlet(2000),"Postoperativeileus:apreventableevent(术后肠梗阻一种可预防的事件)"BrJSurg87(11):1480-93。在临床上，出现术后肠梗阻导致患者不适(腹胀、恶心、呕吐)增加，是延长住院时间的主要原因。.使肠梗阻发生的机制是复杂的，包括激活交感神经反射、从下丘脑-垂体轴释放抑制中枢的体液因子、从肠壁释放去曱肾上腺素以及麻醉剂和止痛剂(Livingston,E.H.和E.P.Passaro(1990)"Postoperativeileus(术后肠梗阻)"DigestiveDiseasesandSciences35(1):121-132;和Bauer,A.J.,N.T.Schwarz等(2002)"Ileusincriticalillness:mechanismsandmanagement(危险疾病中的肠梗阻机制与处理)"CurrOpinCritCare8(2):152-7)。潜伏在该过程中的主要事件，是在胃肠道壁内引发急性炎症反应。采用啮齿动物术后肠梗阻模型的研究，证明了外肌层是具有高免疫活性的区间。通常外肌层内的常驻者是给人深刻印象排列的常驻巨噬细胞，其从食道到结肠形成广泛的细胞网络(Mikkelsen，H.B.(1995)"Macrophagesintheexternalmusclelayersofmammalianintestines(哺乳动物肠外月几层内的巨噬细胞)"HistologyandHistopathology10:719-736;and,Kalff，丄C.,W.H.Schraut等(1998)"Surgicalmanipulationofthegutelicitsanintestinalmuscularisinflammatoryresponseresultinginparalyticileus(内脏手术才乘作引发导致麻痹性肠梗阻的肠肌层炎症反应)"AnnalsofSurgery228:652-663)，并保持平稳以防止胃肠道损伤。腹部手术期间对肠的扰动激活该巨噬细胞网络，引发局部分子炎症反应。激活的巨噬细胞释放促炎细胞因子和趋化因子，它们抑制神经肌肉器并诱导在血管内皮表达粘附分子(Kalff,Schraut等(1998);Kalff,J.C.,N.T.Schwarz等(l998)"Leukocytesoftheintestinalmuscularis:theirphenotypeandisolation(肠月几层的白细月包其表型与分离)"JLeukocBiol63(6):683-91;Josephs,M.D.,G.Cheng等(1999)"ProductsofCyclooxygenase-2catalysisregulatepostoperativebowelmotility(环加氧酶-2催化作用的产物调节术后肠运动)"JSurgRes86(1):50-4;Kalff,J.C.,T.M.Carlos等(1999)"Surgicallyinducedleukocyticinfiltrateswithintheratintestinalmuscularismediatepostoperativeileus(大鼠肠肌层内手术诱发的白细胞浸润介导术后肠梗阻)"Gastroenterology117:378-387;Kalff,J.C.，W.H.Schraut等(2000)"Roleofinduciblenitricoxidesynthaseinpostoperativeintestinalsmoothmuscledysfunctioninrodents(i秀导型一氧4b氮合酶在。齿齿动物的术后肠平滑肌功能失调中的作用)"Gastroenterology118(2):316-27;和Wehner,S.,N.T.Schwarz等(2005)"InductionofIL-6withintherodentintestinalmuscularisafterintestinalsurgicalstress(IL-6在肠手术应急后啮齿动物肠肌层中的诱导)"Surgery137(4):436-46)。这又反过来导致细胞炎症反应，该炎症反应的特征在于从体循环募集白细胞(单核细胞、嗜中性粒细胞、t-细胞、肥大细胞)(Kalff，J.C.,N.T.Schwarz等(1997)"Phagocyteactivationandinfiltrationoftheintestinalmusculariswithimpairmentofsmallbowelmotilityaftersurgicalmanipulation(手术操作后伴有小肠运动受损的肠月几层吞噬细月包的、激活和f曼润)"LangenbecksArchivfiirChirurgieSuppl.:425-428;and,Kalff,J.C.,B.M.Buchholz等(l999)"Biphasicresponsetogutmanipulationandtemporalcorrelationofcellularinfiltratesandmuscledysftmctioninrat(大鼠中对内脏操作和细胞浸润及肌肉功能失调的时间相关的双相反应)"Surgery126(3):498-509)。浸润白细胞释放额外的细胞因子以及前列腺素、一氧化氮、蛋白酶和活性氧中间体，它们进一步使神经肌肉功能失调(vonRitter,C.,R.Be等(1989)"Neutrophilicproteases:mediatorsofformyl國methionyl画leucyl画phenylalanine國inducedileitisinrats(嗜中性蛋白酶大鼠中诱发回肠炎的曱酰-曱硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸介质)"Gastroenterology97(3):605-9;和Bielefeldt,K.及J.L.Conklin(1997)"Intestinalmotilityduringhypoxiaandreoxygenationinvitro(在体夕卜^氐氧和再氧合过程中的肠运动)"DigDisSci42(5):878-84)。本发明化合物通过抑制免疫活化的循环白细胞流入胃肠道的肌肉壁，或通过抑制其活性，来预防或治疗肠梗阻。本发明化合物还通过预防导致胃肠收缩功能受损的炎症后遗症来预防或治疗肠梗阻。术后肠梗阻的诱发雄性CD-1小鼠通过吸入异氟烷后麻醉并准备手术。剃掉该小鼠腹部的毛，再用消毒液进行处理。然后给动物盖上手术盖布，露出腹部。实施中线剖腹手术，取出整个小肠放到无菌盖布上。然后用两个湿润的无菌带棉签头的涂药器，沿长度方向从特赖(Treitz)韧带到回盲208肠接点轻轻地压小肠。再把小肠放回腹腔，用两层缝线缝合切口。给予化合物将年龄相称的小鼠随机分组(每组6只动物)，在剖腹术前l小时腹膜内注射(i.p.)含不同剂量的试验化合物的"溶媒"(5%乙醇/5%吐温80(Tween80)/卯。/。的5%葡聚糖水溶液(重量体积比)的混合液)。第二组腹膜内注射溶媒。第三组胃内给予(lmg/kg)溶于20%羟丙基甲基葡聚糖水溶液中的地塞米松(dexamethasone)混合液(lmg/ml)，在手术前2天和剖腹术后5小时每天一次。第四组没有接受干预措施，作为自然对照。测量胃肠运动的方法-上胃肠通过-异硫氰酸荧光素(FITC)-葡聚糖技术在剖腹术后24小时测量上胃肠通过。采用18号进食管胃内给予来给小鼠饲喂试验餐，该试验餐由150的FITC-葡聚糖溶液(5mg/ml70,000分子量葡聚糖(与异硫氰酸荧光素缀合)的0.5%羟丙基甲基纤维素/去离子水)组成。在经口给予FITC-葡聚糖试验餐后，把动物放回其居住笼内。在45分钟的测试期后，用过量异氟烷使小鼠安乐死后进行放血。取出从下部食管括约肌到末端结肠的整个胃肠道。沿肠系膜界打开肠节段。将组织、胃的腔内容物(luminalcontent)、10个均等段的小肠、盲肠和3个均等段的结肠置于单独的装有1mlPBS的Eppendorf管中。该组织在台式涡旋器上进行剧烈混合，通过离心沉淀固体物质。在96孔荧光读板器上重复读清澈上清液等份试样，以定量各个肠段的荧光信号大小。利用这些值计算几何中心(GeometricCenter,REF)，几何中心定义为焚光信号沿胃肠道的加权平均分布GC=Z(每段总荧光信号。/。x段数)/100GC值越高，代表在1-15等级上的通过速度越快。正常小鼠在45分钟试验期后表现出GC=8。髓过氧化物酶的显微镜组织学检查在剖腹术后24小时收获的组织中进行显微镜组织学检查。激活的免疫细胞例如嗜中性粒细胞和单核细胞表现出髓过氧化物酶活性。在过氧化氢和过氧化物酶活性存在下，Hanker-Yates试剂(PolysciencesInc.)形成不溶的蓝黑色聚合物。从前述离心管收集小肠中段。通过沿着肠系膜界打开肠管来制作肌肉层的整铺片，在衬有SylgardTM的平皿(Petridish)中使粘膜表面朝上并用大头针将其固定，使组织铺平。使组织的长度伸长1.5倍，宽度伸长2.5倍，通过精细解剖取出粘膜。然后剩余的肌层整铺片用100%乙醇固定45分钟，用PBS洗3次，再放入含有0.1%过氧化氬和1mg/mlHanker-Yates试剂(Polysciences,Inc)的PBS中孵育20分钟。在过氧化氢和过氧化物酶活性存在下，该试剂聚合形成蓝黑色沉淀。整铺片用PBS洗涤第二次后，在载玻片上封片，盖上盖玻片，在光学显微镜下观察。在6-8个相邻的200X视野中统计含髓过氧化物酶的白细胞数，计算出平均细胞计数并作记录。术后肠梗阻结果在正常动物的肠肌层很少存在髓过氧化物酶(MPO)阳性免疫细胞。在手术操作小肠后，浸润白细胞的数量显著增加。在用地塞米松或用本发明的试验化合物治疗后，该浸润数量和程度显著降低，其如表ll所示。处理基线手术操作化合物无溶媒地塞米柏^化合物237化合物237化合物237化合物237化合物232化合物232表11剂量(mg/kg)MPO-阳性细胞(每200X视野)-0.23±0.08011310301030254.3±8.929.8±3.9*57.8±17.0*41.3±9.4*77.7±25.7*60.3±20.9*127.6±25.7*60.2±20.8*数据为平均士SE。由ANOVA、接着是Bonferroni修正差别检验统计显著性。*药物处理与溶纟某处理的比较，pO.OOl。与术后炎性肠梗阻有关的胃肠运动手术操作小肠导致显著延迟胃肠通过，几何中心经历从正常小鼠的8.4到溶J某处理动物的3.3。用地塞米松治疗的小鼠导致部分恢复。本发明试验化合物的结果示于表12,显示通过剂量依赖性增加，可以到由地塞米松达到的水平。因此，本发明化合物减轻与术后炎性肠梗阻有关的胃肠运动损害。211表12处理化合物剂量(mg/kg)几4可中心基线无-8.4±0.25手术操作溶媒03.3±0.15地塞米松16.0±0.14*化合物23713.8±0.40化合物23733.6±0.53化合物237104.7±0.40化合物237305.6±0.76*化合物232104.0±0.59化合物232305.6±0.16*数据为平均士SE。由ANOVA、接着是Bonferroni修正差别检验统计显著性。*药物处理与溶^某处理的比较，pO.OOl。应当知道，本发明的以上描述及其各实施例已经强调了某些方面。但是，并未详细说明或讨论的大量的其他等同实施方案也落入本发明或所附权利要求书的精神和范围之内，因此也包括这些等同实施方案。权利要求1.具有式(I)结构的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物其中式(I)中2-3位之间和3a-8a位之间的虚线代表当X1R1存在时两个双键各自的位置；式(I)中3-3a位之间和8a-1位之间的虚线代表当X2R2存在时两个双键各自的位置；式(I)中8位和X4R4之间的虚线代表双键的位置；X1不存在，或者为低级烷撑基；X2不存在，或者为低级烷撑基；其中X1R1和X2R2仅存在一个；X3不存在，或者为低级烷撑基、低级烷叉基或-NH-；当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或者为低级烷撑基；当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；X5不存在，或者为低级烷撑基；R1选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)；R2选自氢、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代卤素、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、羟基或低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)；R3为-C(O)-Z1(R6)、-SO2-NR7-Z2(R8)或-C(O)-NR9-Z3(R10)；当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级烷撑基，且R4为羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代羟基、氧代基、低级烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)或卤素；当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在，且R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被以下基团取代羟基、氧代基、低级烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)或卤素；R5为氢、羟基、氧代基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R6为芳基、C3-C12环烷基或杂环基，所述基团各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R7为氢或低级烷基；R8为氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；R9为氢或低级烷基；R10为氢、芳基、C3-C12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、氧代基、卤素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、氨基磺酰基、低级烷基-氨基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基；Z1和Z2各自不存在，或为烷基；且Z3不存在，或为-NH-、-SO2-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被以下基团取代卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基或羰基烷氧基)。2.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在，且R!选自氢、烷基、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-d2环烷基或杂环基，其中芳基或杂环基在一个或多个位置任选被以下基团取代卣素、氨基磺酰基或烷基(在一个或多个位置任选被面素取代)。3.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-Z"Rs);X3不存在，或为低级烷叉基；Z!不存在，或为烷基；且R6为任选被一个或多个以下基团取代的杂环基羟基、由素、氨基、低级烷基-氨基、烷基(在一个或多个位置任选被卤素、羟基或低级烷氧基取代)、低级烷氧基(在一个或多个位置任选被卤素或羟基取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基、氨基甲酰基烷基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基或杂环基。4.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-R6;X3不存在；且R6为任选被一个或多个芳基或杂环基取代的杂环基。5.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-S02-NR7-Z2(Rs);Xg不存在，或为低级烷叉基；117为氢或低级坑基；Z2不存在，或为烷基；且Rs为芳基、Crd2环烷基或杂环基。6.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-SCVNH-Z2(R8);Xg不存在，或为低级烷叉基；Z2不存在，或为烷基；且Rs为芳基、CrCu环烷基或杂环基。7.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NR9-Z3(Ro);X3不存在,或为低级烷叉基；R9为氢或低级烷基；Z3不存在，或为-S02-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选^L卣素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R1()为氢、芳基、CrC12环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C!2环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、卣素、烷基(在一个或多个位置任选被卤素取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基甲酰基烷基或氨基磺酰基。8.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK));X3不存在，或为低级烷叉基；Z3不存在，或为-502-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选^皮卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且Rw为氢、芳基、C3-C!2环烷基或杂环基，其中芳基、C3-C12环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、卣素、烷基(在一个或多个位置任选被卣素取代)、烷氧基、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基烷基或氨基磺酰基。9.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(R!o);X3不存在，或为低级烷叉基；Z3不存在，或为-S(V或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R10为任选被一个或多个以下基团取代的芳基羟基、卤素、烷基(在一个或多个位置任选被由素取代)、烷氧基或氨基磺酰基。10.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(Ro);Xg不存在，或为低级烷叉基；Z3不存在，或为-SCV或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R化为氢或(Vd2环烷基，其中C3-C12环烷基任选被一个或多个以下基团取代羟基、烷基、烷氧基、羧基、羰基烷氧基或氨基甲酰基烷基。11.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中R3为-C(0)-NH-Z3(RK));Xs不存在，或为低级烷叉基；Z3不存在，或为-S02-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卤素、羟基或羰基烷氧基取代)；且RK)为氢或杂环基，其中杂环基任选被一个或多个羰基烷氧基取代。12.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级烷撑基，且R4为在一个或多个位置任选^皮低级烷基或卣素取代的芳基。13.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在，且R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被低级烷氧基或卣素取代。14.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中Xs不存在，且Rs为氬。15.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，所述化合物进一步包括式(Ia)化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物其中X!不存在，或为低级烷撑基；X3不存在，或为低级烷叉基；当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则X4不存在，或为低级亚烷基；当8位和X4R4之间的虚线存在时，则X4不存在；R!选自氢、烷基、低级烷基-磺酰基、芳基、C3-d2环烷基或杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被卣素、氨基磺酰基或烷基(在一个或多个位置任选被卣素取代)取代；R3为-C(0)-(R6)、-S02-NH-Z2(R8:^-C(0)-NH-Z3(Ru));当8位和X4R4之间的虚线不存在时，R4为芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被低级烷基或卤素取代；当8位和X4R4之间的虚线存在时，R4为CH-芳基或CH-杂环基，其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被低级烷氧基或卣素取代；R6为任(Ia)选被一个或多个芳基或杂环基取代的杂环基；Z2不存在或为烷基；Rs为芳基、C3-Cu环烷基或杂环基；Z3不存在，或为-S02-或烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被卣素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R,0为氢、芳基、C3-Cj2环烷基或杂环基，其中芳基、CVd2环烷基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、囟素、烷基(在一个或多个位置上任选被囟素取代)、羧基、羰基烷氧基、氨基曱酰基烷基或氨基磺酰基。16.权利要求15的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，其中X!不存在，或者为低级烷撑基；X3不存在，或为低级烷叉基；当8位和X4R4之间的虚线不存在时，X4不存在或为低级烷撑基；当8位和X4R4之间的虚线存在时，X4不存在；R，选自氢或烷基；R3为-S02-NH-Z2(R8)或-C(0)-NH-Z3(Ro);当8位和X4R4之间的虚线不存在时，则R4为芳基，其中芳基在一个或多个位置任选被低级烷基或囟素取代；当8位和X4R4之间的虚线存在时，则R4为CH-芳基或CH-杂环基,其中芳基或杂环基各自在一个或多个位置任选被低级烷氧基或卣素取代；Z2不存在或为烷基；Rs为芳基或杂环基；Z3不存在或为烷基(其中烷基在一个或多个位置任选被面素、羟基或羰基烷氧基取代)；且R10为芳基或杂环基,其中芳基或杂环基各自任选被一个或多个以下基团取代羟基、卣素、烷基(在一个或多个位置任选被卤素取代)、烷氧基或羰基烷氧基。17.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，所述化合物选自1)^(1,3,3-三曱基-二环[2,2.1]庚-2-基)-1-(4-氟-苯基)-8-(4-曱基-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺2)N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-千基)-l國环己基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺3)N-[(lS)-l-苯基-乙基H2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺4)N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-千基)-l-环己基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺5)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(4-氯-苄基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺6)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8-(4-氯-苄基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺7)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺8)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氪-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺9)N-(六氢-2,5-桥亚曱基-并环戊二烯-3a-基)-8-(3-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺10)N-(l-金刚烷-l-基-乙基)-8-(3-氯-节基)-l-环己基-l,4,5，6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺11)N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺12)N-(金刚烷-2-基)-8-(3-氯-苄基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺13)N-(金刚烷-2-基)-8-(2-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氬陽环庚三歸并吡唑-3-甲酰胺14)N-[(2S)画1,3,3-三曱基-二环[2,2.1]庚-2陽基]-8-(4-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l，4,5，6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺15)N-[(2S)-1,3,3國三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]画8-(3-氯卡基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺16)N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-节基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺17)N陽(金刚烷-2-基)-8-(3-氯國苄基)-l國(2,4-二氯-苯基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺18)1^-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺19)N-(金刚烷-l-基)-8-(3-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氪-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺20)N-(金刚烷-l-基)-8-(4-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺21)N-(金刚烷-l-基)-8-(2-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺22)1^-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-千基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺23)N-环丁基-8-(2-氯-节基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并p比嗤-3-甲酰胺24)N-环丁基-8-(3-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺25)N-环丁基-8-(4-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺26)N-(4-三氟曱基-苄基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺27)N-(哌啶-l-基)-8-(4-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺28)N-(哌啶-l-基)-8-(3-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺29)N-环丁基-l-(4-氯-千基)-8-(3-氯-苄基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺30)N-环丁基-l,8-二-(4-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺31)N-环丙基-8-(2-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺32)N-环丙基-8-(3-氯-卡基)-l-环己基-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺33)N-环丙基-8-(4-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺34)N-环丙基-l,8-二-(4-氯-千基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺35)N-环丙基-l-(4-氯-苄基)-8-(3-氯-苄基)-l，4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺36)N-环丁基-8-(3-氯-节基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺37)N-环丁基-8-(4-氯-苄基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺38)N-环丙基-8-(4-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺39)N-环丁基-8-(2-氯-苄基)-l-甲基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺40)N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-苄基)-l-曱基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺41)N-环丁基-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺42)N-[(2S)-1,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺43)N-环丁基-l-环己基-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺44)N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-环己基-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺45)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺46)4-{[1-环己基-8-(3-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯47)N-[(2S)-1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-千基-8-苯基-1，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺48)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-千基-8-苯基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺49)N-环丙基-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7，8-六氬-环庚三烯并p比峻-3-甲酰胺50)N-(哌啶-l-基)-l-环己基-8-(3-氟-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氩-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺51)N-环己基-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺52)N-环戊基-l-环己基-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺53)N-千基-l-环己基-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,入8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺54)[l-环己基-8-(3-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-(4-苯基-哌嗪-l-基)-甲酮55)N-[(lR)-2-羟基-1-苯基-乙基环己基-8-(3-氟-千基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺56)N-环丙基小环己基-8-(4-氟-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺57)N-环丁基-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺58)N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-环已基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺59)N-环戊基-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺60)[1-环己基画8陽(4-氟-千基)國1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3画基]-(4-苯基-哌溱-l-基)-曱酮61)N-千基-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l，4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡口坐-3-曱酰胺62)N-(哌啶-l-基)-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺63)(2S)-2-Ul-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯64)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺65)N-(4-三氟曱基-苄基)-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺66)N-[(lR)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R)-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺67)N-[(lR)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺68)N-(哌啶-l-基)-l-苄基-8-苯基-l,4,S,6乂8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺69)N-(3-三氟曱基-苄基)-l-苄基-8-苯基-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺70)N-环丁基-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l，4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺71)N-[(2S)-1，3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2,4-二氯-苯基)_8-(4-氟-千基)-1,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺72)(2S)-2-([H2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯73)(2S)-2-([l-环己基-8-(3-氟-苄基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯74)(2S,3R)-3-([l-环己基-8-(3-氟-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯75)N-[(1S)-1國苯基-乙基]國(2E)-2-[l-环己基國8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺76)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-8-(4-氯-卡基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺77)(2R)-2-U(8R)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯78)(2R)-2-([(8S)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯79)(23,311)-3-{[1-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯80)(2R)-2-Ul-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱酯81)(2R)-2-([l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯82)(2R)-2-Ul-环己基-8-(3-氟-苄基)-l，4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-鞋基-苯基)-丙酸甲酯83)(2R)-2-([l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯84)N-(哌啶-l-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5，6,7,8画六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺85)N-(哌啶-l-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千基)-l,4,5，6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺86)N-(2,2》三氟-乙基)-l-千基-8-苯基-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺8"(2R)-2-[(l-苄基-8-苯基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基)-氨基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯88)(2S,3R)-3-([l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸乙酯89)N-(吗啉-4-基)-l-环己基-8-(4-氟-爷基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺90)N-(吗啉-4-基)-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺91)N-(吗啉-4-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-爷基)-l，4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺92)N-[(2S)-1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚陽2-基]-1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三蹄并吡唑-3-甲酰胺93)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[l-(2，4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4，5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺94)N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(2E)-2-[H2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺95)(2R)-2-{[l國(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)誦l,4,5,6，7，8-六氢画环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯96)1^-[(13)小苯基-乙基]-(26)-2-[8-(3-氟-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺97)N-[(2S)-1,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-(2,4-二氟-苯基)_8-(4-氟-千基)-1,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺98)(2R)-2-([l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯99)(2S,3R)-3-([l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-曱酸乙酯100)N-[(111,25)-2-羟基-茚满-1-基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺101)N陽[(lS)画l-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基曱基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺102)(211)-2-{[8-(3-氯-千基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱酯103)(2R)-2-U8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯104)N-[(lS)画l-苯基-乙基〗-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基甲基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺105)(2R,3S)-3-([l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5，6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯106)(2R,3S)-3-([l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯107)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟画苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺108)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7，8-六氢國环庚三烯并吡唑-3画基]-乙烯磺酰胺109)(2R，3S)-3-([8-(3-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氪-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯110)(2R,3S)-3-([l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯'111)(2R,3S)-3-([l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8國六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯112)N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8R*)-8-(3-氯-节基H-(2,4-二氯-苯基)-l,4,556，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺113)N-[(lR，2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8S，8-(3-氯-千基)-l-(2,4誦二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺114)N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8I^)-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5，6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺115)N-[(lR，2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8S"-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺116)]^-(吗啉-4-基)-1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-1,4,5，6，7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺117)1^-(吗啉-4-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺118)[l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-吗啉-4-基-甲酮119)N-[(lR,2S)-2-羟基-萍满-l-基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺120)N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8R)-l-环己基-8-(4-氟-节基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺121)N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8S"-l-环己基-8-(4-氟-节基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺122)N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺123)N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺124)N-(哌啶-l-基)-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-l-曱基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺125)N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-l-曱基-l,4,5,6，7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺126)N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-l-甲基-l,4,5,6,7,8國六氪-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯石黄酰胺127)N-(吗啉-4-基)-(2E)-2-[l-(2，4-二氟-苯基)-8-(4誦氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺128)N-(哌啶-l-基)-(2E)-2-[8-(4-氟-苄基)-l-曱基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺129)1^-千基-8-(4-氟-爷基)-1,4,5，6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺130)N-千基-8-(4-氟-千基)-l-甲磺酰基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-甲酰胺131)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺132)N-[(lR)-l-环己基-乙基H8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)_1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺133)N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺134)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)國1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺135)1^-(4-氨基磺酰基-节基)-(8￡)-8-(4-氯-节叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺136)(8E)-N-[8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢画环庚三烯并吡唑-3-羰基]-苯磺酰胺137)1^-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-(8￡)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,4-二氯-苯基H,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺138)N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(86)-8-(4-氯-千叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺139)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺140)N-[(lR)-l-环己基-乙基H8E)-8-(4-氯-千叉基)-l,4,5,6,7,8陽六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺141)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺142)N-[(lR)-l-苯基-乙基H8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺143)N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氪-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺144)N-(哌啶-l-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺145)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰狭146)N-[(lR)-l-苯基-乙基K犯)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺147)N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺148)N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺149)N-[(lS)-l-苯基-乙基K8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺150)N-(哌啶-1-基)-卿-1國(2,4-二氯-苯基)-8-(4隱氟■苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺151)N-(吗啉-4-基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-爷叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺152)N-(吡啶-2-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺153)N-(吡啶-4-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺154)^(4-氨基磺酰基-苯基)-(8￡)-8-(4-氯-千叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺155)N-(吡啶-2-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺156)N-(吡啶-4-基曱基)-(犯)-8-(4-氯-千叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺157)N-(2-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三歸并吡唑-3-曱酰胺158)N-[(lS)-l-羟曱基-2-甲基-丙基]-(8R)-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺159)N-[(lS)-l-羟甲基-2-甲基-丙基H8S)-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺160)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-l，4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺161)1^-[(15)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R)-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺162)仏[(15)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S)-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺163)N-[(lR)-l-千基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺164)N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺165)>^-[(111)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺166)N-[(lS)-l-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l,4,5，6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺167)N-[(lR)-l-苄基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l,4,5,6,7，8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺168)N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺169)N-[(lS)-2-氯-l-苯基-乙基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4，5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺170)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-节叉基)-l-吡啶-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺171)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-吡啶-4-基-1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺172)N-[(lS)-2-氯-l-苯基-乙基]-l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺173)N-[(lR)隱l-苯基-乙基]-1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺174)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(3-氟-苄基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺175)>1-[(111)-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺176)N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-l,4,5，6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺177)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8<3-氯-爷基)-1-(7-氯-喹啉-4-基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺178)N-[(lR)-2-氯-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-(4-三氟曱基-嘧啶-2-基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺179)N-[(l3)-2-氯-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺180)N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-卡叉基)-l-吡咬-4-基-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺181)N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-卡叉基)-l-吡啶-4-基-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺182)N-(哌啶國l-基)-(8E)-8國(4-氯-斧叉基)画l-吡啶-4-基-1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3，:曱酰胺183)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-节叉基)-l-吡啶-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺184)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-卡叉基)-l-(4-氨基磺酰基-苯基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺185)N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(4-氨基磺酰基-苯基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺186)N-[(lR)-l-千基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺187)N-[(lR)-l-卡基-2-氯-乙基]-8-(3-氯-千基)-l-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺188)(8E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-l-基)-甲酮189)N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2-氯-苯基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺190)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2-氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺191)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2-氯-苯基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺192)N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2-氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺193)N-(哌啶-l-基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-1陽(2-氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺194)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯國千叉基)-l-(2曙氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺195)N-[(lR)-l-苯基-乙基K犯)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺196)N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,5-二氯國苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺197)1^-[(13)-1-环己基-乙基]-(8￡)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺198)化[(13)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-节叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6，7,8-六氲-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺199)N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6，7，8-六氲-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺200)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-节叉基)-1-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺201)(8EH8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-吗啉-4-基-曱酮202)N-[(lR)-l-苯基-丙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺203)1^-[(111)-2-羟基-1-苯基-乙基〗-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-卡叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺204)]^-[(15)-2-羟基-1-苯基-乙基K8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8腳(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺205)N-(l-甲基-l-苯基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4，5，6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺206)(8E)-[l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-基]-(3,4,5,6-四氢-3H-[2,2']联吡啶基-l-基)-甲S同207)N-[(lR)-茚满-l-基]-(8E)-l-(2，4-二氯-苯基)-8-(4-氟-卡叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺208)N-[(lS,2R)-2-羟基-茚满-l-基H8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺209)N-(l,2,3,4-四氢-萘-l-基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡，上-3-甲酰胺210)N-(吡啶-2-基甲基)-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺211)N-(l-曱基-l-苯基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺212)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-H2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-苄叉基)-l，4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺213)1^-[(18)-1-苯基-乙基]-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-l，4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺.214)N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺215)N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺216)N-[(lR)-茚满-l-基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺217)N-(哌啶-l-基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-l,4，5，6,7,8-六氢-环庚三烯'并吡唑-3-曱酰胺218)(23,311)-3-{[1-(4画氟-苯基)-8-(4-曱基画卡基)画1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯219)^[(111)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(犯)-l-环己基-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺220)N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氟-千叉基)-l-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺221)N-[(lR,2R)-2-羟基-环戊基)]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺222)N-(l-吡啶-2-基-乙基)-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基画苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺223)(犯)-[8-(4-氯-苄叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3國基]-哌啶-l-基-甲酮224)N-(l-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺225)1^-[(1尺)-1-吡啶-2-基-乙基]-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲fe胺226)N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(8E)-1，(2,4-二氯-苯基)_8_(4-曱氧基-卡叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺227)>1-[(111)-1-吡啶-2-基-乙基)]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺228)N-[(lR)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-8-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺229)N-[(lR)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R*)-8-(3-氯-节基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺230)N-[(lS)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R*)-8-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺231)N-[(lS)-2-羟基-1-苯基-乙基]國(8S"國8-(3國氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺;232)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[(8R*)-8-(3-氟-节基)-l，4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺233)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[(8S*)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺234)N-[(lR)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺235)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-2-[8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺236)N國[(lR)-l-苯基-乙基]-(2E,8E)-2-[8-(4-氯-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺237)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E,8E)-2-[8-(4-氯-千叉基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺238)(8E)-(2S)-2-([8-(4-氯-千叉基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯239)N-[(lR)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氯-节叉基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺240)(8E)-(2S)-2-[[8-(3-氯-节叉基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯241)(8E)-(2S)-2-([8-(3-氟-苄叉基)-l-曱基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯242)N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氟-节叉基)-l-曱基-1,4，5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺243)(8E)-[8-(3-氟-节叉基)-l-曱基-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-咪唑-l-基-甲酮244)N-[l-羟甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)-(2S)-8-(3-氟-千叉基)-l-甲基-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺245)(8EH2R)-2-([8-(3-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯246)N-[l-羟甲基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8E)-(2S)-8-(3-氯-卡叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺247)(8E)-(2R)-2-([8-(4-氯-苄叉基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯248)(8E)-(2R)-2-([8-(3-氟-苄叉基)-l-甲基-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯249)N-[(lR)-3-羟基-l-苯基-丙基]-(8￡)-8-(3-氟-苄叉基)-l-曱基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺250)N-[(lR)-3-羟基-1-苯基-丙基]画(叫8-(3-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺251)N-[(lS)-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-千基)-l，4,5，6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺252)N-[(lS)-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-节基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺253)N-[(lR)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-千基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺254)N-[(lR)-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺255)N-(哌啶-l-基)-(2E)-[8-(3-氯-千基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺256)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺，或257)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺。18.权利要求1的化合物或其盐、异构体、前药、代谢物或多晶型物，所述化合物选自1)N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(4-氯-千基)-l-环己基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；2)N-[(lS)-l-苯基-乙基H2E)-2-[8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；3)N-[(2S)-l,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3-氯-苄基)-l-环己基-1,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；4)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-环己基-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；5)N-[(2S)-1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(3画氯國节基)画l-(2,4-二氯-苯基)國l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3國曱酰胺；6)N-(金刚烷-2-基)-8-(4-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8画六氢國环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺；7)N-(金刚烷-l-基)-8-(3-氯-千基)-l-环己基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；8)1^-(金刚烷-1-基)-8-(3-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；9)N-环丁基-8-(4-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；10)N-(4-三氟曱基-苄基)-8-(4-氯-苄基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；11)N-(哌啶-l-基)-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8画六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；12)N-环丁基-l,8-二-(4-氯-节基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；13)N-[(2S)-l,3，3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-8-(2-氯-千基)-l國曱基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；14)N-环丁基-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺；15)N-[(2S)-1,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；16)N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；17)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；18)N-[(2S)-1,3,3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基千基-8-苯基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；19)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-千基-8-苯基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；20)N-千基-l-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并p比哇-3-甲酰胺；21)N-[(2S)-l,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-l-环己基-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；22)N-环戊基-l-环己基-8-(4-氟-苄基H,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；23)N-千基-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡哇-3-曱酰胺；24)(2S)-2-Ul-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,;5，6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；25)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；26)N-(4-三氟曱基-苄基)-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l，4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；27)N-[(lR)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；28)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-卿2-[1-环己基画8-(3誦氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；29)(2R)画2-([(8R)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；30)(2R)-2-([(8S)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢鍾环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯；31)(2R)-2-([l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯；32)(2R)-2-{[1-环己基-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯；33)(2R)-2-([l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯；34)N-(哌啶-l-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千基)-I，4,5,6,7，8画六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；35)N-(吗啉-4-基)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(3-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；36)N-[(2S)画1,3,3-三曱基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2,4-二氟画苯基)-8-(3-氟-节基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；37)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；38)1^-[(13)-1-苯基-乙基]-(26)-2-[8-(3-氟-苄基)-1，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；39)N-[(2S)-1，3，3-三甲基-二环[2.2.1]庚-2-基]-1-(2,4-二氟-苯基)_8-(4-氟-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；40)(2R)-2-([l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸曱酯；41)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(4-氟-千基)-l-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；42)(2R)-2-U8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯；43)(2R)-2-([8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；44)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(2E)-2-[8-(3-氟-苄基)-l-曱基-1,4,5，6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；45)(2R，3S)-3-Ul-环己基-8-(3-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑_3_羰基]_4^}_二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯；46)(2R,3S)-3-([l-环己基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯；47)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[l-(2，4誦二氟-苯基)-8-(4画氟-苄基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；48)1^-[(18)-1-苯基-乙基]-(2￡)-2-[8-(4-氟-千基)-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；49)(211,33)-3-{[8-(3-氯-千基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯；50)(2尺，33)画3-{[1-(2,4陽二氟-苯基)-8-(4-氟-卡基)-1,4,5,6,7,8画六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸乙酯；51)(211,38)-3-{[1-(2,4-二氟-苯基)-8-(3-氟-千基)-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-二环[2.2.1]庚烷-2-曱酸乙酯；52)N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8R，8-(3-氯-苄基)-H2,4-二氯-苯基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；53)N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8S"-8-(3-氯-苄基)-l-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；54)N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-l-基]-(8R*)-l-环己基-8-(3-氟-爷基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；55)N-[(lR,2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*)-l國环己基-8-(3陽氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；56)N-[(1R,2S)-2-羟基-茚满-1-基]-(8S*>1-环己基-8-(4-氟-卡基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；57)N-(哌啶-1-基)-(2E)-2-[l-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-苄基)-l，4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；58)1^(吗啉-4-基)-(2￡)-2-[8-(4-氟-千基)-1-甲基-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；59)N-苄基-8-(4-氟-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；60)N-苄基-8-(4-氟-苄基)-l-曱磺酰基-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；61)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(犯)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；62)N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；63)N-(哌啶-1-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2，4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；64)N-(吗啉-4-基)-(犯)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；65)N-(4-氨基磺酰基-苄基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；66)(8E)-N-[8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-1,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-苯磺酰胺；67)N-[l-(4-氯-苯基)-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；68)N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-卡叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；69)N-[(1S)-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；70)N-[(1R)-1-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；71)>^-[(13)-1-苯基-乙基]-(8￡)-8-(4-氯-千叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；72)>^-[(111)-1-苯基-乙基]-(8￡)-8-(4-氯-苄叉基)-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；73)N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l,4，5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；74)^[-(哌啶-1-基)-(犯)-8-(4-氯-千叉基)-1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并p比哇-3-甲酰胺；75)N-(吗啉-4-基)-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；76)N-[(1R)-l-苯基-乙基]-(8E)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；77)N-[(lR)-l-环己基-乙基H犯H-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；78)N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(犯)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-节叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；79)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；80)N-(哌啶-1-基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；81)N-(吗啉-4-基)-卿國1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；82)N-(吡啶-2-基)-卿-8-(4-氯-千叉基)画1-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；83)N-(他啶-2-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；84)N-(吡啶-4-基甲基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-1-(2，4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；85)N-(2-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,4-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；86)^[(13)-1-苯基-乙基]-(2￡)-2-[8-(3-氯-千基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯石黄酰胺；87)]^-[(13)-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；88)]^-[(10-2-羟基-1-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；89)1^[(18)-1-千基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千基)-1，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；90)1^-[(111)-1-千基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-千基)-1,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；91)N-[(lS)-2-氯-1-苯基-乙基]-1-(2,4-二氟-苯基)-8-(4-氟-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；92)N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-节叉基)-l-吡啶-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；93)N-[(lS)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-吡啶-4-基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；94)N-[(lR)-l-苯基-乙基H8E)-8-(4-氯-节叉基)-l-(4-氨基磺酰基-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；95)N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(4-氨基磺酰基-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；96)N-[(lR)-l-千基-2-羟基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-l,4,5,6,7，8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；97)(8E)-[1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-(2-吡啶-2-基-吡咯烷-l-基)-甲酮；98)N-[(lR)國l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2-氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；99)N-[(1R)-1-苯基-乙基]-(叫8-(4國氯誦苄叉基)-1-(2-氯-苯基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；100)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6/7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；101)N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；102)N-[(lS)-l-环己基-乙基H8E)-8-(4-氯-千叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；103)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l-(2,5-二氯-苯基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；104)N-[(lR)-l-苯基-丙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氬-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；105)N-[(lS)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(犯)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4，5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；106)N-(l-曱基-l-苯基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；107)(犯)-[l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-(3,4,5,6-四氢-2H-[2,2']联吡啶基-l-基)-甲酮；108)N-[(IR)-茚满-1-基]-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；109)N-[(lS,2R)-2-羟基-茚满-1-基]-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8國(4-氟-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；110)N-(l,2,3,4-四氢-萘-l-基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-千叉基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；111)N-(他啶-2-基曱基)-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-千叉基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；112)N-(l-甲基-l-苯基-乙基)-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；113)^[(111)-1-苯基-乙基]-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；114)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；115)N-[(lR)-l-环己基-乙基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-千叉基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；116)14-[(13)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；117)N-[(lR)-茚满-l-基]-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；118)N-(哌啶-1-基)-(8E)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-曱氧基-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；119)1^-(1-吡啶-2-基-乙基)-(86)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-甲氧基-苄叉基)-l,4，5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；120)(8￡)-[8-(4-氯-千叉基)-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-哌啶-l-基-甲酮；121)N-(l-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；122)]^-[(111)-1-吡啶-2-基-乙基]-(8￡)-1-(2,4-二氯-苯基)-8-(4-氟-苄叉基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；123)N-(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-(8E)-1-(2,4-二氯-苯基)_8-(4-曱氧基-千叉基)-1,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；124)N-[(lR)-l-吡啶-2-基-乙基)-(8E)-l-(2,4-二氯-苯基)-8-(4画甲氧基-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；125)N-[(lR)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-8-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；126)N-[(lR)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R*)-8-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；127)N-[(lS)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8R*)-8-(3-氯-千基)-l,4,5，6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；128)N-[(lS)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8S*)-8-(3-氯陽爷基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；129)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E)-2-[(8R*)-8-(3-氟-千基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；130)N-[(lR)-2-羟基-1-苯基-乙基]-(8E)-8-(4-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；131)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-(2E,8E)-2國[8-(4画氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯磺酰胺；132)(8E)-(2S)-2-([8-(4-氯-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸曱酯；133)N-[(lR)-2-鞋基-1-苯基-乙基〗-(8E)-8-(3-氯_苄叉基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；134)(8E)-(2S)-2-([8-(3-氯-千叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑_3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；135)(8E)-(2S)-2-([8-(3-氟-苄叉基H-甲基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；136)N-[(lR)-2-羟基-l-苯基-乙基]-(8E)-8-(3-氟-爷叉基)-l-甲基-1,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；137)N-[l-羟曱基-2-(4-羟基-苯基)-乙基]-(8￡)-(25)-8-(3-氟-卡叉基)-l-曱基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；138)(8E)-(2R)-2-([8-(3-氯-千叉基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；139)(8E)-(2R)-2-([8-(4-氯-节叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；140)(8E)-(2R)-2-([8-(3-氟-千叉基)-l-甲基-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-羰基]-氨基}-3-(4-氟-苯基)-丙酸甲酯；141)^[(111)-3-羟基-1-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氟-千叉基)-l-甲基-1,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；142)N-[(lR)-3-羟基-1-苯基-丙基]-(8E)-8-(3-氯-苄叉基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；143)N-[(lS)-2隱甲氧基-1-苯基-乙基〗-(8R*)-(3-氯卡基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺；144)N-[(lS)-2-曱氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-节基)-l,4，5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；145)N-[(lR)-2-甲氧基-1-苯基-乙基]-(8S*)-(3-氯-千基)-l,4,5，6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；146)N-[(lR)-2-曱氧基-l-苯基-乙基]-(8R*)-(3-氯-千基)-l,4,5,6，7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-曱酰胺；147)N-(哌啶-l-基H2E)-[8-(3-氯-千基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-基]-乙烯石黄酰胺；148)N-[(lS)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l,4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唾-3-甲酰胺；或149)N-[(lR)-l-苯基-乙基]-8-(3-氯-苄基)-l，4,5,6,7,8-六氢-环庚三烯并吡唑-3-甲酰胺。19.一种治疗、改善或预防有需要的受试者的大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括给予所述受试者有效量的权利要求1的化合物的步骤。20.权利要求19的方法，其中所述大麻素受体为CB1或CB2受体；权利要求1的化合物为所述受体的激动剂、拮抗剂或反向激动剂。21.权利要求20的方法，其中所述化合物为CB1受体反向激动剂。22.权利要求20的方法，其中所述化合物为CB2受体激动剂。23.权利要求19的方法，其中所述综合征、障碍或疾病涉及食欲、代谢、糖尿病、青光眼相关的眼内压、社交和情绪障碍、癫痫发作、物质滥用、学习、认知或记忆、器官收缩或M^肉痉挛、肠病、呼吸障碍、动作或运动障碍、免疫和炎性疾病、失控的细胞生长、疼痛控制或神经保护。'24.权利要求23的方法，其中与炎症有关伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍或疾病选自炎性肠病、与因以下因素而产生的炎症有关的肠运动障碍手术、创伤或由创伤而导致的任何后遗症、腹膜内炎症、基底肺炎、心肌梗塞、代谢紊乱或其任何组合。25.权利要求24的方法，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎、局限性回肠炎或乳糜泻。26.权利要求24的方法，其中手术选自腹部手术、移4直手术、肠切除、整形外科手术、心血管手术或妇产科手术。27.权利要求24的方法，其中创伤选自跌倒、车祸或遭袭击。28.权利要求24的方法，其中因创伤而引起的后遗症选自四肢骨折、肋骨骨折、脊骨骨折、胸部损伤、缺血或腹膜后损伤。29.权利要求24的方法，其中腹膜内炎症选自腹内脓毒症、急性阑尾炎、胆嚢炎、胰腺炎或输尿管绞痛。30.权利要求19的方法，其中权利要求1的化合物的有效量为约O.OOlmg/kg/天至约300mg/kg/天。31.权利要求19的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖相关或代谢相关的综合征、障碍或疾病。32.权利要求19的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为CB2受体激动剂介导的与炎症有关伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍或疾病，所述综合征、障碍或疾病选自炎性肠病、与因以下因素而产生的炎症有关的肠运动障碍手术、创伤或由创伤而导致的任何后遗症、腹膜内炎症、基底肺炎、心肌梗塞、代谢紊乱或其任何组合。33.权利要求19的方法，所述方法进一步包括给予受试者包括有效量的权利要求1的化合物和治疗药的组合产品和/或联合治疗的步骤。34.权利要求33的方法，其中所述治疗药为抗惊厥药或避孕药。35.权利要求34的方法，其中所述抗惊厥药为托吡酯、托吡酯类似物、卡马西平、丙戊酸、拉莫三嗪、加巴喷丁、苯妥英等及其混合物或其药学上可接受的盐。36.权利要求34的方法，其中所述避孕药为仅含孕激素的避孕药，同时包含孕激素成分和雌激素成分的避孕药，或任选包含叶酸成分的口服避孕药。37.—种受试者的避孕方法，所述方法包括给予所述受试者组合物的步骤，其中所述组合物包含避孕药和权利要求1的CB1受体反向激动剂或拮抗剂化合物，其中所述组合物降低受试者的吸烟欲望和f/或有助于受试者减轻体重。38.权利要求1的化合物在制备用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的药物中的用途。39.权利要求38的用途，其中所述综合征、障碍或疾病为CB1受体反向激动剂介导的食欲相关、肥胖相关或代谢相关的综合征、障碍或疾病。40.权利要求38的用途，其中所述综合征、障碍或疾病为CB2受体激动剂介导的与炎症有关伴有或不伴有疼痛的肠相关综合征、障碍或疾病，所述综合征、障碍或疾病选自炎性肠病、与因以下因素而产生的炎症有关的肠运动障碍手术、创伤或由创伤而导致的任何后遗症、腹膜内炎症、基底肺炎、心肌梗塞、代谢紊乱或其任何组合。全文摘要本发明涉及六氢-环庚三烯并吡唑大麻素调节剂式(I)化合物及其用于治疗、改善或预防大麻素受体介导的综合征、障碍或疾病的方法。文档编号A01N43/56GK101677557SQ200880016624公开日2010年3月24日申请日期2008年3月6日优先权日2007年3月20日发明者F·利奥塔,H·卢,M·J·麦切拉格,M·P·沃奇特,M·夏,M·潘申请人:詹森药业有限公司