一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物的制备方法
【专利摘要】一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物的制备方法，包括以下步骤：(1)以3-吲哚乙腈与卤代烃为起始原料，二甲基甲酰胺为溶剂，氢化钠为碱性试剂，进行氮烃基化反应。(2)然后在第一步中间产物中加入二甲基亚砜，在浓盐酸酸性介质中，加入冰醋酸，发生氧化反应。(3)接着在第二步中间产物中以二甲基甲酰胺溶剂，氢化钠为碱性试剂，与卤代烃发生取代反应。(4)最后第三步中间产物在无水四氢呋喃溶剂中，利用氢化铝锂进行还原关环反应。本发明之六氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物的制备方法，原料价廉易得，反应迅速，操作方便，产物收率高。所制备的中间粗产物及最终的产物均不需柱层析，实验证明，本发明制备的六氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物总收率最高可达85％抑菌活性最高可达EC50＝4.61μg/mL。
【专利说明】-种六氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种六氢吡咯吲哚衍生物的制备方法，具体涉及一种六氢吡咯[2， 3_b]吲哚衍生物的制备方法。
【背景技术】
[0002] 自然界中含有许多拥有六氢吡咯吲哚（HPI)结构单元的化合物，或者是在2位带 羧基和带甲酰胺类的六氢吡咯吲哚（HPIC)化合物。近几年，许多含HPI或HPIC结构单元的 六氢吡咯吲哚天然产物不断被分离出来，由于其化合物具有丰富的生物活性，以及它们在 有机合成及药物化学中的用途，吸引了很多合成化学家的关注，目前，已有许多合成路线报 道，而含HPI或HPIC结构单元的六氢吡咯Π 引哚化合物的合成关键是手性季碳中心的构建。
[0003] 例如，在现有技术 Rivera-Becerril Ε. ;Joseph_Nathan Ρ.; Perez- Alvarez V.M. ;Morales-Rios M. S. Synthesis and biological evaluation of (-)-and (+)-debromoflustramine B and its analogues as selective butyrylcholinesterase inhibitors. J. Med. Chem. 2008, 51，5271-5284 中，公开了 一种六 氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物的制备方法，其中，第一步反应：在二氯甲烷溶液中，以氢氧化 钠为碱性试剂，四丁基硫酸氢铵（TBAHS)为相转移催化剂，利用3-吲哚乙腈与卤代烃室温 反应24-30小时，经萃取、干燥、浓缩后柱层析制备第一步中间产物。第二步反应：以二甲基 亚砜（DMS0)为氧化剂，在浓盐酸酸性介质中，第一步产物被氧化为酮，反应时间24小时左 右。反应完后加碳酸钾调节pH值，然后萃取，干燥，浓缩，柱层析得第二步产物酮。第三步 反应：在二氯甲烷溶液中，以氢氧化钠为碱性试剂，TBAHS为相转移催化剂，将第二步中间 产物与卤代烃室温反应时间2-7小时，经萃取、干燥、浓缩后柱层析制备第三步中间产物。 第四步反应：在无水四氢呋喃溶液中，将第三步中间产物与氢化铝锂回流反应时间1. 5小 时。该合成方法第一步为相转移催化的烷基化反应，反应物于界面处与碱作用，生成负氮离 子；后者与四级铵盐正离子形成离子对，转移到有机相中，与卤代烃进行烷基化反应耗时过 长；同时相转移催化剂用量较大，并且在两相反应中，为了溶解反应物或离子化，常需加少 量水，不易控制，若加水过多会使反应物和碱的浓度明显减少，使得反应速度变慢；工业生 产成本过高。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是，提供一种快速制备六氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物 的方法，并且制备地终产物收率高、抑菌活性高。
[0005] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是，一种六氢吡咯[2,3_b]吲哚衍生物 的制备方法，包括以下步骤： (1)以3-吲哚乙腈与卤代烃为起始原料，按照卤代烃用量是3-吲哚乙腈摩尔量的 1. 2?1. 5倍，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂，其中，氢化钠的用量是3-吲哚乙 腈摩尔量的1. 5?2倍，室温反应2. 5?3. 5小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入 冰水中析出，即得第一步中间产物； ⑵将步骤⑴中所得的第一步中间产物，加入氧化剂二甲基亚砜，在冰醋酸及二甲基 亚砜介质中，加入浓盐酸，反应2?3小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入冰水中析 出，即得第二步中间产物；其中，所述冰醋酸的加入量为：冰醋酸体积毫升数量为第一步中 间产物毫摩尔数量的4?7倍； (3) 将步骤（2)中所得的第二步中间产物，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂， 其中，氢化钠的用量是第二步中间产物摩尔量的1. 5?2倍，再加入卤代烃原料，其中卤代 烃用量是第二步中间产物摩尔量的1. 2?1. 5倍，在室温反应20?40min，待反应完全后， 直接将反应产物倾倒入冰水中析出，即得第三步中间产物； (4) 在氮气保护，0?5°C条件下，将步骤（3)中所得的第三步中间产物缓慢加入到氢化 铝锂的无水四氢呋喃溶液中，然后回流反应1. 5?2小时，反应完毕后，在冰浴下，小心缓慢 的加入水,直到不再产生气体；对反应瓶中的混合物进行抽滤，乙酸乙酯洗涤，除去固体，将 得到的滤液进行萃取、干燥、浓缩、柱层析，得到最终产物。
[0006] 进一步，包括以下步骤： (1)以3-吲哚乙腈与卤代烃为起始原料，按照卤代烃用量是3-吲哚乙腈摩尔量的1. 2 倍，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂，其中，氢化钠的用量是3-吲哚乙腈摩尔量 的1. 5倍，室温反应2. 5?3. 5小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入冰水中析出，即 得第一步中间产物； ⑵将步骤⑴中所得的第一步中间产物，加入氧化剂二甲基亚砜，在冰醋酸及二甲基 亚砜介质中，加入浓盐酸，反应2. 5小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入冰水中析 出，即得第二步中间产物；其中，所述冰醋酸的加入量为：冰醋酸体积毫升数量为第一步中 间产物毫摩尔数量的5倍； (3) 将步骤（2)中所得的第二步中间产物，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂， 其中，氢化钠的用量是第二步中间产物摩尔量的1.5倍，再加入卤代烃原料，其中卤代烃用 量是第二步中间产物摩尔量的1. 2倍，在室温反应30min，待反应完全后，直接将反应产物 倾倒入冰水中析出，即得第三步中间产物； (4) 在氮气保护，0?5°C条件下，将步骤（3)中所得的第三步中间产物缓慢加入到氢化 错锂的无水四氢呋喃溶液中，然后回流反应llOmin,反应完毕后，在冰浴下，小心缓慢的加 入水，直到不再产生气体；对反应瓶中的混合物进行抽滤，乙酸乙酯洗涤，除去固体，将得到 的滤液进行萃取、干燥、浓缩、柱层析，得到最终产物。
[0007] 进一步，所述卤代烃原料为烯丙式卤代烃。
[0008] 进一步，所述烯丙式卤代烃选自烯丙基卤代烃或者苄基卤代烃。
[0009] 进一步，所述烯丙基卤代烃选自3,3_二甲基烯丙基溴；所述苄基卤代烃选自氯化 苄、BrCH 2C6H5-CF3 (p)、C1CH2C6H5-F (p)，C1CH2C6H5-F (〇)、C1CH2C6H5-F (m)中的任一种。
[0010] 本发明在第一步反应中利用强碱氢化钠代替弱碱氢氧化钠，在无水条件下，进行 胺的烃基化反应，并且极性非质子性溶剂二 甲基甲酰胺（DMF)能够增强3-吲哚乙腈基的亲核性，更利于反应的快速进行。
[0011] 本发明之六氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物的制备方法，原料价廉易得，反应迅速，操 作方便，产物收率高。所制备的中间粗产物均不需柱层析，实验证明，本发明制备的六氢吡 咯[2,3-b]吲哚衍生物最高可达85%，抑菌活性最高可达EC5(I = 4.61μ8/ιΛ。
【具体实施方式】
[0012] 下面结合实施例对本发明进一步加以说明。
[0013] 六氢吡咯[2, 3_b]吲哚衍生物的合成路线如下：
【权利要求】
1. 一种六氢吡咯[2,3-b]吲哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： (1)以3-吲哚乙腈与卤代烃为起始原料，按照卤代烃用量是3-吲哚乙腈摩尔量的 1. 2?1. 5倍，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂，其中，氢化钠的用量是3-吲哚乙 腈摩尔量的1. 5?2倍，室温反应2. 5?3. 5小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入 冰水中析出，即得第一步中间产物； ⑵将步骤⑴中所得的第一步中间产物，加入氧化剂二甲基亚砜，在冰醋酸及二甲基 亚砜介质中，加入浓盐酸，反应2?3小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入冰水中析 出，即得第二步中间产物；其中，所述冰醋酸的加入量为：冰醋酸体积毫升数量为第一步中 间产物毫摩尔数量的4?7倍； (3) 将步骤（2)中所得的第二步中间产物，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂， 其中，氢化钠的用量是第二步中间产物摩尔量的1. 5?2倍，再加入卤代烃原料，其中卤代 烃用量是第二步中间产物摩尔量的1. 2?1. 5倍，在室温反应20?40min，待反应完全后， 直接将反应产物倾倒入冰水中析出，即得第三步中间产物； (4) 在氮气保护，0?5°C条件下，将步骤（3)中所得的第三步中间产物缓慢加入到氢化 铝锂的无水四氢呋喃溶液中，然后回流反应1. 5?2小时，反应完毕后，在冰浴下，小心缓慢 的加入水,直到不再产生气体；对反应瓶中的混合物进行抽滤，乙酸乙酯洗涤，除去固体，将 得到的滤液进行萃取、干燥、浓缩、柱层析，得到最终产物。
2. 根据权利要求1所述的六氢吡咯[2, 3-b]喷哚衍生物的制备方法，其特征在于，包括 以下步骤： (1)以3-吲哚乙腈与卤代烃为起始原料，按照卤代烃用量是3-吲哚乙腈摩尔量的1. 2 倍，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂，其中，氢化钠的用量是3-吲哚乙腈摩尔量 的1. 5倍，室温反应2. 5?3. 5小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入冰水中析出，即 得第一步中间产物； ⑵将步骤⑴中所得的第一步中间产物，加入氧化剂二甲基亚砜，在冰醋酸及二甲基 亚砜介质中，加入浓盐酸，反应2. 5小时，待反应完全后，直接将反应产物倾倒入冰水中析 出，即得第二步中间产物；其中，所述冰醋酸的加入量为：冰醋酸体积毫升数量为第一步中 间产物毫摩尔数量的5倍； (3) 将步骤（2)中所得的第二步中间产物，加入二甲基甲酰胺溶剂及氢化钠碱性试剂， 其中，氢化钠的用量是第二步中间产物摩尔量的1. 5倍，再加入卤代烃原料，其中卤代烃用 量是第二步中间产物摩尔量的1. 2倍，在室温反应30min，待反应完全后，直接将反应产物 倾倒入冰水中析出，即得第三步中间产物； (4) 在氮气保护，0?5°C条件下，将步骤（3)中所得的第三步中间产物缓慢加入到氢化 错锂的无水四氢呋喃溶液中，然后回流反应llOmin,反应完毕后，在冰浴下，小心缓慢的加 入水，直到不再产生气体；对反应瓶中的混合物进行抽滤，乙酸乙酯洗涤，除去固体，将得到 的滤液进行萃取、干燥、浓缩、柱层析，得到最终产物。
3. 根据权利要求1或2所述的六氢吡咯[2, 3-b]吲哚衍生物的制备方法，其特征在于， 所述卤代烃原料为烯丙式卤代烃。
4. 根据权利要求3所述的六氢吡咯[2,3-b]喷哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述 烯丙式卤代烃选自烯丙基卤代烃或者苄基卤代烃。
5.根据权利要求4所述的六氢吡咯[2,3-b]喷哚衍生物的制备方法，其特征在于，所述 烯丙基卤代烃选自3,3_二甲基烯丙基溴；所述苄基卤代烃选自氯化苄、BrCH2C6H 5-CF3(p)、 C1CH2C6H5-F (p)，C1CH2C6H5-F (ο)、C1CH2C6H5-F (m)中的任一种。
【文档编号】C07D487/04GK104250254SQ201410498627
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2014年9月25日 优先权日:2014年9月25日
【发明者】麻妙锋, 冯吉利, 李若馨, 陈淑伟 申请人:西北农林科技大学