专利名称：盐酸头孢吡肟的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种盐酸头孢吡肟的制备方法。
背景技术：
盐酸头孢吡肟，商品名为马斯平，由布迈-施贵公司开发研制，于1993年在瑞士上 市；1998年，上海施贵宝公司将其引进并在我国销售。盐酸头孢吡肟的化学名为1_[[(6R， 7R) -7- [2- (2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环 [4. 2. 0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯鐺盐，72- (Z) - (0-甲基肟)二盐酸盐一水合 物；结构式为
权利要求
一种盐酸头孢吡肟的制备方法，包括以下步骤(1)将草酰氯滴加入有机溶剂中，分次加入2 甲氧亚氨基 2 (2 氨基噻唑 4 基)乙酸盐酸盐，经置换反应得到中间体I2 甲氧亚氨基 2 (2 氨基噻唑 4 基)乙酰氯盐酸盐；(2)在氮气保护下，将硅烷化7 氨基头孢烷酸与硅烷化N 甲基吡咯烷混合，搅拌，加入三甲基碘硅烷，升温至30℃～40℃，反应38～42小时，得到稠状浆液，降温到3℃～10℃，加入异丙醇，继续将温度降低1℃～2℃搅拌12分钟～18分钟，加入碘化氢水溶液，搅拌，析晶，降温到0～5℃保温1～3小时，过滤所得固体经真空干燥，得到中间体II氢碘酸化(6R，7R) 7 氨基 3 [(1 甲基 1 四氢吡咯烷)甲基] 3 头孢烯 4 甲酸内铵盐；(3)将中间体II溶于二氯甲烷，依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反应，得反应液，再加入中间体I和三乙胺反应制得盐酸头孢吡肟。
2.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤⑴中，所述的有 机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的一种或两种。
3.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤⑴中，将草酰氯 滴加入有机溶剂中的过程控制温度为5°C 6°C。
4.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的置 换反应条件为搅拌10分钟 20分钟，降温至-20°C _30°C反应2小时 4小时。
5.如权利要求4所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，所述的置换反应条件 为搅拌10分钟，降温至_25°C反应2. 5小时。
6.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的置 换反应结束后产物用二氯甲烷洗涤，在-30°C -20°C真空干燥，得到中间体I :2_甲氧亚氨 基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐。
7.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤⑵中，所述的碘 化氢水溶液的质量百分浓度为50% 60%。
8.如权利要求1所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤⑶中具体包括 将中间体II溶于二氯甲烷，依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反应，得反应液，将 此反应液升温至25 V 30°C，保温反应70分钟 100分钟，再降温至-40°C -20°C，依次 加入中间体I和三乙胺反应，得到浆液，将所得的浆液在-20°C 25°C搅拌40分钟 50分 钟，加水溶解固体，再过滤除去不溶物，将滤液分层，用水洗有机层后洗液并入水层，经活性 炭脱色、过滤，所得滤液中加入盐酸及丙酮，于18°C 28°C下搅拌45分钟 75分钟，之后 降温到0°C，过滤，用丙酮洗涤后于35°C 45°C干燥得到盐酸头孢吡肟。
9.如权利要求1或8所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述 的搅拌速度为200转/分钟 2000转/分钟。
10.如权利要求9所述的盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，所述的搅拌速度为 230转/分钟 260转/分钟。
全文摘要
本发明公开了一种盐酸头孢吡肟制备方法，包括将草酰氯与2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸盐酸盐反应得到中间体I2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氯盐酸盐；将硅烷化7-氨基头孢烷酸与硅烷化N-甲基吡咯烷混合，在三甲基碘硅烷、异丙醇、碘化氢水溶液存在下反应，得到中间体II氢碘酸化(6R，7R)-7-氨基-3-[(1-甲基-1-四氢吡咯烷)甲基]-3-头孢烯-4-甲酸内铵盐；将中间体II溶于二氯甲烷，依次加入三甲基氯硅烷和六甲基二硅氨烷反应，再加入中间体I和三乙胺反应制得盐酸头孢吡肟。该方法制得的盐酸头孢吡肟晶型均一，流动性好，且工艺简单，适合工业化生产。
文档编号C07D501/46GK101935325SQ20101028640
公开日2011年1月5日 申请日期2010年9月19日 优先权日2010年9月19日
发明者刘全国, 陈克领 申请人:海南新中正制药有限公司