专利名称：减少毒性的多柔比星助剂及其使用方法
减少毒性的多柔比星助剂及其使用方法相关申请的交叉参考按照35U. S. C. § 119(e)，本申请要求2009年2月12日提交的美国临时专利申请 顺序号61/028，090提交日的优先权；其公开内容通过引用结合到本文中。爐多柔比星或羟基柔红霉素为在化疗中广泛使用的抗肿瘤药物(Hortobdgyi， Drugs，54 (增补本4) 1-7 (1997) )0它为蒽环霉素抗生素，其结构与柔红霉素紧密相关 (Minotti et al. , Pharmacologiy. Rev. ,56 ； 185-229 (2004)。多柔比星(D0X)通常用于多 种癌症的治疗，包括血液、淋巴系统、膀胱、乳腺、胃、肺、卵巢、甲状腺、神经、肾脏、骨的癌； 包括肌肉和腱的软组织癌；多发性骨髓瘤和其它癌。多柔比星为高毒性药物。心脏毒性为其最重要的剂量限制性毒性(Outomuro et al. , Int J Cardiol.，117 :6-15 (2007))。随着多柔比星蓄积剂量的增加，发生包括充血性 心衰、扩胀性心肌病的心脏副作用和死亡的风险也增加。使多柔比星的毒性减至最小的尝试包括联合化疗、合成多柔比星类似物、抗体 缀合物、免疫疗法和包埋在脂质体中。一种联合疗法使用右雷佐生(4-[1-(3，5_ 二氧 代哌嗪-1-基)丙-2-基]哌嗪-2，6- 二酮)，其为用于减少心脏毒性风险的心脏保护 剂(Hellmann, Semin Oncol, 25 :48_54 (1998)禾口 Hasinoff and Herman Cardioiovasc Toxicol, 7 :140-144 (2007)。将道诺霉素和多柔比星组合的脂质体制剂似乎也得到减少的 心脏毒性(Batist, Cardiovasc Toxicol，7 :72_4 (2007)。但问题尚未解决，存在继续发现 新的减少多柔比星毒性的方法的兴趣。硝酮为先在化学系统随后在生物化学系统中用于捕获自由基(称为自旋俘获) 的亚胺的N-氧化物。发现硝酮具有治疗神经变性疾病和其它衰老相关疾病例如中风、早 老性痴呆和癌症发展的潜力(Floyd et al.，Free Radical Biology and Medicine,45, 1361-1374(2008))。除减少氧化性应激和限制氧化性伤害外，在炎症相关疾病动物模型中， 还证明硝酮通过改变细胞信号过程而具有抗炎活性(Floyd et al. ,Free Radical Biology and Medicine,45，1361-1374(2008))。a -苯基-N-叔丁基硝酮(“PBN”)为大量研究的硝酮，发现该硝酮在各种神经 变性疾病和衰老相关疾病模型中具有有效药理活性(Maples et al. , CNS Drugs, 18 (15), 1071-1084(2004) ；Green et al. , Pharmacol. Ther. ,100(3),195-214(2003) ；Floyd et al.，Ann. N.Y.Acad. Sci.，959，321-329 (2002) ；Floyd et al.，Mech. Ageing Dev. , 123(8), 1021-1031 (2002) ；Kotake, Antioxid. Redox Signal.，1 ⑷，481-499 (1999))。MM提供使用多柔比星活性药物的方法，其中观察到减少的宿主毒性。在此类主题方 法中，和本发明多柔比星减毒助剂的给予联合将有效量的多柔比星活性药物给予宿主，其 中可将多柔比星活性药物和多柔比星减毒助剂序贯、同时或其任何组合给予。多柔比星减 毒助剂为含硝酮官能团的化合物。还提供用于实施此类主题方法的组合物，例如具有减少 的毒性的多柔比星药用组合物和包含所述组合物的药剂盒。还提供含巯基修饰的硝酮的组
16合物，所述组合物可用于所述主题方法和典型的利用或一般受益于利用硝酮化合物的其它 用途。因此，所述主题方法和组合物可用于各种不同用途，包括多种不同疾病的治疗。举例 说明本发明方法和组合物显著优点的示例性用途是减少多柔比星引起的心脏损害。附图简述
图1描述证明代表性硝酮试验物TK-115339在⑶_1小鼠中减轻多柔比星-引起 的毒性的一个方面，即心脏损害的能力的一组数据，这些数据通过动物血浆中心肌钙蛋白 I(cTnl)浓度确定。图2描述证明由TK-115339抗多柔比星-引起的毒性提供的保护的剂量_反应的
一组数据。图3描述证明TK-115339在CCRF-CEM人癌细胞中不干扰多柔比星毒性的一组数据。紅除另有说明外，当描述化合物、含此类化合物的药用组合物和使用此类化合物和 组合物的方法时，以下术语具有以下含义。还应理解，以下定义的任何部分可被各种取代基 取代，相应的定义将包括在它们范围内的此类取代的部分。作为非限制性实例，此类取代基 可包括例如卤基(例如氟、氯、溴)、-CN、-CF3、-OH、-OCF3、C2_6烯基、C3_6炔基、C^烷氧基、 芳基和 一 -C^e焼基氣基。“酰基”是指基团_C(0)R，其中R为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂 烷基、杂芳基或本文中定义的杂芳基烷基。代表性的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环 己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。“酰基氨基”是指基团-NR' C(0)R，其中R'为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、 芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，R为氢、烷基、烷氧基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基 烷基、杂烷基、杂芳基或本文中定义的杂芳基烷基。代表性实例包括但不限于甲酰基氨基、 乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基、苄基羰基氨基等。“酰氧基”是指基团-0C (0) H、-0C (0)-烷基、-0C (0)-芳基或-0C (0)-环烷基。“脂族”是指特征在于组成碳原子的直链、支链或环排列，且没有芳族不饱和的烃 基有机化合物或基团。脂族基团包括但不限于烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基。 脂族基团通常具有1或2-6或12个碳原子。 本文中使用的“烷酰基”或“酰基”是指基团-C (0) H或-C (0)-烷基。“烯基”是指具有最高达约11个碳原子，尤其是2-8个碳原子，更尤其是2-6个碳 原子的单价烯属不饱和烃基，其可为直链或支链并具有至少1个，尤其是1-2个烯属不饱和 位点。具体的烯基包括乙烯基(-CH = CH2)、正丙烯基(_CH2CH = CH2)、异丙烯基(_C(CH3) =CH2)、乙烯基和取代的乙烯基等。“亚烯基”是指尤其具有最高达约11个碳原子，更尤其是2-6个碳原子的二价烯属 不饱和烃基，该基团可为直链或支链并具有至少1个，尤其是1-2个烯属不饱和位点。该术 语通过基团例如亚乙烯基(-CH = CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH = CHCH2-和-C (CH3)= CH-和-CH = C (CH3)-)等举例说明。“烷氧基”是指基团-0-烷基。作为实例，具体的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧 基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2_ 二甲基丁氧基等。
“烷氧基氨基”是指本文中定义的基团-N(H)0-烷基或-N(H)0-环烷基。“烷氧基羰基”是指基团-C(0)_烷氧基，其中烷氧基定义同本文。“烷氧基羰基氨基”是指基团_NRC(0)0R'，其中R为氢、烷基、芳基或环烷基，R' 为烷基或环烷基。“烷基”是指单价饱和脂族烃基，其尤其具有最高达约11个碳原子，更尤其是作为 低级烷基具有1-8个碳原子，还更尤其具有1-6个碳原子。烃链可为直链或支链。该术语 通过基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基 等举例说明。术语“低级烷基”是指具有1-6个碳原子的烷基。术语“烷基”还包括以下定 义的“环烷基”。“烷基氨基”是指基团烷基-NRR’，其中R和R’各自独立选自氢和烷基。“烷基芳基氨基”是指基团-NRR'，其中R代表烷基或环烷基，R'为本文中定义的方基。“亚烷基”是指尤其具有最高达约11个碳原子，更尤其1-6个碳原子的二价饱和脂 族烃基，该基团可为直链或支链。该术语通过基团例如亚甲基(-ch2-)、亚乙基(-CH2ch2-)、 亚丙基异构体(例如-ch2ch2ch2-和-ch(ch3)ch2-)等举例说明。“烷硫基”是指本文中定义的基团-S-烷基或-S-环烷基，按本文中定义，该基团可 任选被取代。代表性实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。“炔基”是指尤其具有最高达约11个碳原子，更尤其是2-6个碳原子的炔属不饱和 烃基，该基团可为直链或支链并具有至少1个，尤其是1-2个炔基不饱和位点。具体炔基的 非限制性实例包括炔类基团(acetylenic)、乙炔基(_C ^ CH)、炔丙基(_CH2C ^ CH)等。“氨基”是指基团_NH2。“氨基羰基”是指基团_C (0) NRR，其中各R独立为氢、烷基、芳基或环烷基，或其中 R基团连接形成亚烷基。“氨基羰基氨基”是指基团_NRC(0)NRR，其中各R独立为氢、烷基、芳基或环烷基， 或其中两个R基团连接形成亚烷基。“氨基羰基氧基”是指基团_0C(0)NRR，其中各R独立为氢、烷基、芳基或环烷基，或 其中各R基团连接形成亚烷基。“氨基羟基磷酰基”是指基团-P0 (OH) NH2。“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或多个以上定义的芳基取代的以上定义的烷基。“芳基”是指通过除去母体芳环系统的单个碳原子上的一个氢原子衍生的单价芳 烃基团。典型的芳基包括但不限于由以下化合物衍生的基团醋蒽烯、苊、荧蒽、蒽、甘菊环、 苯、1，2_苯并菲(chrysene)、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引 达省、弗满、弗、蔡、octacene、八苯(octaphene)、艾氏剂(octalene)、卵苯、戊_2，4_ 二炼、 并五苯、并环戊二烯、戊芬、茈、phenalene、菲、茜、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯 并[9，10]菲、联三萘等。尤其是，芳基含6-14个碳原子。“芳基烷氧基”是指-0-芳基烷基，其中芳基烷基定义同本文。“芳基氨基”是指芳基-NRR’，其中R和R’各自独立选自氢、芳基和杂芳基。“芳氧基”是指-0-芳基，其中“芳基”定义同本文。
“芳基磺酰基”是指基团-S (O)2R,其中R为本文中定义的芳基或杂芳基。“叠氮基”是指基团-N3。“氨基甲酰基”是指基团-C(O)N(R)2,其中各R基团独立为氢、本文中定义的烷基、 环烷基或芳基，按本文中定义，它们可任选被取代。“羧基”是指基团-C (0) 0H。“氰基”是指基团-CN。“环烯基”是指环状烃基，具有3-10个碳原子，并具有单环或多个稠合环，包括稠合 和桥接环系统，且具有至少1个，尤其是1-2个烯属不饱和位点。作为实例，此类环烯基包 括单环结构例如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等。“环烷基”是指环状烃基，具有3-约10个碳原子并具有单环或多个稠合环，包括稠 合和桥接环系统，可任选被1-3个烷基取代。作为实例，此类环烷基包括单环结构例如环丙 基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；和多环结构 例如金刚烷基等。“环杂烷基”是指含一个或多个独立选自N、0和S的杂原子的稳定的杂环非芳族环 和稠合环。稠合杂环系统可包含碳环且仅需要包含一个杂环。杂环的实例包括但不限于哌 嗪基、高哌嗪基、哌啶基和吗啉基，在以下示例性实例中显示
权利要求
1.一种给予有需要的患者有效量的多柔比星活性药物的方法，所述方法包括 将所述有效量的多柔比星活性药物和有效减少所述多柔比星活性药物的毒性的量的多柔比星减毒助剂联合给予所述患者，其中所述多柔比星减毒助剂为硝酮化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述硝酮化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物及其前药形式和其空间异构体； 其中L 为-[C(R3)2Jffl-X' -[C(R4)2Jn- ；m 为 0-6 的整数；η 为 0-6 的整数； V选自无原子、NR2、0、S、S0和SO2 ；Cy选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或 未取代的环杂烷基、双环烯基、双环杂烯基、双环芳基或双环杂芳基环；R1选自取代或未取代的脂族基团、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代 或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基，和取代或未取代的杂芳
3.权利要求2的方法，其中Cy为RS-Cy，且所述化合物具有式(II)
4.
5.权利要求2的方法，其中L无原子，R1为叔丁基，R2为氢，Cy为 img/>其中R21 为 R22 或 R22-S-,且各R22独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基 烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或 未取代的杂芳基，和取代或未取代的杂芳基烷基。
6.权利要求5的方法，其中R21为R22-S-。
7.权利要求6的方法，其中各R22为氢。
8.权利要求5的方法，其中R21为氢或巯基，各R22为氢。
9.权利要求4的方法，其中L无原子，R1为叔丁基，R2为氢，Cy为
10.权利要求9的方法，其中各R22独立选自氢和羟基。
11.权利要求3的方法，其中R为巯基轭合物，该巯基轭合物可具有生物活性或无生物 活性，且能够调节所述化合物的一种或多种生物药学和/或药代动力学特性。
12.权利要求2的方法，其中所述化合物选自
13.权利要求1的方法，其中将所述多柔比星活性药物和所述多柔比星减毒助剂同时给予。
14.权利要求13的方法，其中将所述多柔比星活性药物和所述多柔比星减毒助剂按单 一制剂或作为分开的制剂给予。
15.权利要求1的方法，其中将所述多柔比星活性药物和所述多柔比星减毒助剂序贯给予。
16.权利要求15的方法，其中所述多柔比星活性药物在所述多柔比星减毒助剂之前或 之后给予。
17.权利要求1的方法，其中所述多柔比星减毒助剂的量不大于约所述多柔比星活性 药物的量。
18.权利要求1的方法，其中所述多柔比星减毒助剂的量大于约所述多柔比星活性药 物的量。
19.权利要求1的方法，其中所述多柔比星活性药物为多柔比星。
20.权利要求1的方法，其中所述多柔比星活性药物的所述毒性为心脏毒性。
21.一种药用组合物，所述组合物在药学上可接受的媒介物中包含有效量的多柔比星 活性药物和多柔比星减毒助剂，其中所述多柔比星减毒助剂为硝酮化合物。
22.权利要求21的药用组合物，其中所述硝酮化合物为式(I)化合物
23.权利要求22的药用组合物，其中Cy为RS-Cy，且所述化合物具有式(II)
24.权利要求23的药用组合物，其中R为巯基轭合物，所述化合物具有式(III)
25.权利要求22的药用组合物，其中L无原子，R1为叔丁基，R2为氢，Cy为
26.权利要求25的药用组合物，其中R21为R22-S-。
27.权利要求26的药用组合物，其中各R22为氢。
28.权利要求25的药用组合物，其中R21为氢或巯基，各R22为氢。
29.权利要求24的药用组合物，其中L无原子，R1为叔丁基，R2为氢，Cy为
30.权利要求29的药用组合物，其中各R22独立选自氢和羟基。
31.权利要求23的药用组合物，其中R为巯基轭合物，该巯基轭合物可具有生物活性或 无生物活性，且能够调节所述化合物的一种或多种生物药学和/或药代动力学特性。
32.权利要求22的药用组合物，其中所述化合物选自
33.权利要求21的药用组合物，其中所述多柔比星减毒助剂的量不大于约所述多柔比 星活性药物的量。
34.权利要求21的药用组合物，其中所述多柔比星减毒助剂的量大于约所述多柔比星 活性药物的量。
35.权利要求21的药用组合物，其中所述多柔比星活性药物为多柔比星。
36.一种治疗患有细胞增殖疾病的患者的方法，所述方法包括将有效量的多柔比星活性药物和有效减少所述多柔比星活性药物的毒性的量的多柔 比星减毒助剂联合给予所述患者，以治疗所述患者的所述细胞增殖疾病，其中所述多柔比 星减毒助剂为硝酮化合物。
37.权利要求36的方法，其中所述硝酮化合物为式(I)化合物
38.权利要求37的方法，其中Cy为RS_Cy，所述化合物具有式(II)
39.
40.权利要求37的方法，其中L无原子，R1为叔丁基，R2为氢，Cy为
41.权利要求40的方法，其中R21为R22-S-。
42.权利要求41的方法，其中各R22为氢。
43.权利要求40的方法，其中R21为氢或巯基，各R22为氢。
44.权利要求39的方法，其中L无原子，R1为叔丁基，R2为氢，Cy为
45.权利要求44的方法，其中各R22独立选自氢和羟基。
46.权利要求38的方法，其中R为巯基轭合物，该巯基轭合物可具有生物活性或无生物 活性，且能够调节所述化合物的一种或多种生物药学和/或药代动力学特性。
47.权利要求37的方法，其中所述化合物选自
48.权利要求36的方法，其中将所述多柔比星活性药物和所述多柔比星减毒助剂同时给予。
49.权利要求48的方法，其中将所述多柔比星活性药物和所述多柔比星减毒助剂按单 一制剂或作为分开的制剂给予。
50.权利要求36的方法，其中将所述多柔比星活性药物和所述多柔比星减毒助剂序贯给予。
51.权利要求50的方法，其中所述多柔比星活性药物在所述多柔比星减毒助剂之前或 之后给予。
52.权利要求36的方法，其中所述多柔比星减毒助剂的量不大于约所述多柔比星活性 药物的量。
53.权利要求36的方法，其中所述多柔比星减毒助剂的量大于约所述多柔比星活性药 物的量。
54.权利要求36的方法，其中所述多柔比星活性药物为多柔比星。
55.权利要求36的方法，其中所述多柔比星活性药物的所述毒性为心脏毒性。
56.一种药剂盒，所述药剂盒用于治疗患有细胞增殖疾病的患者，所述药剂盒包含 (a)多柔比星活性药物；和(b)多柔比星减毒助剂，其中所述多柔比星减毒助剂为硝酮化合物。
57.权利要求56的药剂盒，其中所述硝酮化合物为式(I)化合物
58.权利要求57的药剂盒，其中Cy为RS_Cy，所述化合物具有式(II)其中R为氢、巯基或巯基轭合物。
59.权利要求58的药剂盒，其中R为巯基轭合物，所述化合物具有式(III)
60.权利要求57的药剂盒，其中L无原子，R1为叔丁基，R2为氢，Cy为
61.权利要求60的药剂盒，其中R21为R22-S-。
62.权利要求61的药剂盒，其中各R22为氢。
63.权利要求60的药剂盒，其中R21为氢或巯基，各R22为氢。
64.权利要求59的药剂盒，其中L无原子，R1为叔丁基，R2为氢，Cy为其中各R22独立选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基 烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环杂烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或 未取代的杂芳基，和取代或未取代的杂芳基烷基。
65.权利要求64的药剂盒，其中各R22独立选自氢和羟基。
66.权利要求58的药剂盒，其中R为巯基轭合物，该巯基轭合物可具有生物活性或无生 物活性，且能够调节所述化合物的一种或多种生物药学和/或药代动力学特性。
67.权利要求57的药剂盒，其中所述化合物选自
68.权利要求56的药剂盒，其中所述多柔比星减毒助剂的量不大于约所述多柔比星活 性药物的量。
69.权利要求56的药剂盒，其中所述多柔比星减毒助剂的量大于约所述多柔比星活性 药物的量。
70.权利要求56的药剂盒，其中所述多柔比星活性药物为多柔比星。
71.一种用于治疗患有细胞增殖疾病的患者的药剂盒，所述药剂盒包含(a)使用多柔比星减毒助剂的说明书，和(b)药用组合物，该药用组合物包含一种或多种多柔比星活性药物、多柔比星减毒助剂 或其组合，其中所述多柔比星减毒助剂含硝酮化合物或其衍生物，其中所述多柔比星减毒 助剂任选含作为单独或混合组分的双二氧代哌嗪化合物。
72.权利要求71的药剂盒，其中所述硝酮化合物选自5,5- 二甲基-1-吡咯啉-N-氧化物；α -苯基-N-叔丁基硝酮；α -(2，4_ 二磺基苯 基)-N-叔丁基硝酮；α _ (4-硫烷基苯基)-N-叔丁基硝酮；和α - (4_硫烷基苯基)-N-叔 丁基硝酮的对称或不对称的二硫化物轭合物。
73.权利要求71的药剂盒，其中所述双二氧代哌嗪化合物选自4-[1-(3，5_二氧代哌 嗪-1-基)丙-2-基]哌嗪-2，6-二酮(右雷佐生)；4-[1-(3，5_ 二氧代哌嗪-1-基) 乙-2-基]哌嗪-2，6-二酮；4-[1-(3，5_ 二氧代哌嗪-1-基)1-甲基-丁 _2_基]哌嗪_2， 6_ 二酮；4-[1-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)1-甲基-丙-2-基]哌嗪-2，6-二酮；和4_[1_(3， 5- 二氧代哌嗪-1-基)丁 -2-基]哌嗪-2，6- 二酮。
74.权利要求71的药剂盒，其中所述硝酮化合物为α-(4-硫烷基苯基)-N-叔丁基硝 酮或其对称或不对称的二硫化物轭合物，其中所述双二氧代哌嗪化合物为4-[1-(3，5_ 二 氧代哌嗪-1-基)丙-2-基]哌嗪-2，6- 二酮。
75.一种含多柔比星减毒助剂的药用组合物，所述组合物包含硝酮化合物或其衍生物， 和双二氧代哌嗪化合物或其衍生物。
76.权利要求75的药用组合物，其中所述硝酮化合物或其衍生物选自5，5_二甲 基-1-吡咯啉-N-氧化物；α -苯基-N-叔丁基硝酮；α - (2，4- 二磺基苯基)-N-叔丁基硝 酮；α - (4-硫烷基苯基)-N-叔丁基硝酮；和α - (4_硫烷基苯基)_Ν_叔丁基硝酮的对称或 不对称的二硫化物轭合物。
77.权利要求75的药用组合物，其中所述双二氧代哌嗪化合物或其衍生物选自4-[1-(3，5_氧代哌嗪-1-基)丙-2-基]哌嗪-2，6-二酮(右雷佐生)；4-[1_(3，5_二 氧代哌嗪-1-基)乙-2-基]哌嗪-2，6-二酮；4-[1-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)1-甲 基-丁-2-基]哌嗪-2，6-二酮；4-[1-(3，5_ 二氧代哌嗪-1-基)1-甲基-丙_2_基]哌 嗪-2，6-二酮；和4-[1-(3，5_ 二氧代哌嗪-1-基)丁-2-基]哌嗪_2，6_ 二酮。
78.权利要求75的药用组合物，其中所述硝酮化合物为α-(4-硫烷基苯基)-N-叔 丁基硝酮或其对称或不对称的二硫化物轭合物，其中所述双二氧代哌嗪化合物为4-[1-(3，5-二氧代哌嗪-1-基)丙-2-基]哌嗪-2，6- 二酮。
79.权利要求75的药用组合物，其中所述组合物包含多柔比星活性药物。
80.权利要求79的药用组合物，其中所述多柔比星活性药物为盐酸多柔比星。
81.—种组合物，所述组合物包含式(II)巯基修饰的硝酮化合物或其盐、溶剂合物、水合物及其前药形式和其空间异构体； 其中R为氢、巯基或巯基轭合物。
82.权利要求81的组合物，其中R为巯基轭合物，所述化合物具有式(III)其中
83.权利要求81的组合物，其中L无原子，R1为叔丁基，R2为氢，Cy为
84.权利要求83的组合物，其中各R22为氢。
85.权利要求83的组合物，其中R为氢。
86.权利要求83的组合物，其中各R22为氢，R为氢。
87.权利要求82的组合物，其中所述化合物为对称的。
88.权利要求82的组合物，其中L无原子，R1为叔丁基，R2为氢，Cy为
89.权利要求88的组合物，其中各R22为氢。
90.权利要求81的组合物，其中所述组合物为药用制剂。
91.一种化合物，所述化合物选自
全文摘要
提供使用多柔比星活性药物的方法，其中观察到减少的宿主毒性。此类方法的各方面包括联合给予患者有效量的多柔比星活性药物与多柔比星减毒助剂例如硝酮化合物，或硝酮化合物与组合应用的双二氧代哌嗪化合物。还提供用于实施主题方法的组合物。发现这些方法和组合物具有包括治疗各种不同疾病的各种不同用途。
文档编号A01N37/00GK102006775SQ200980113739
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月11日 优先权日2008年2月12日
发明者B·D·弗伦策尔, W·A·加兰 申请人:托斯克公司