专利名称：Hedgehog通道抑制剂的口服制剂的制作方法
HEDGEHOG通道抑制剂的ロ服制剂相关申请的交叉引用本申请要求2009年11月6日提交的美国临时专利申请第61/280，628号的权益，该临时申请以引用的方式整体并入本文。
背景技术：
(Hh)通道的恶性活化在癌症中起着至关重要的作用(Jiang和Hui, “HedgehogSignaling in Development and Cancer，，Developmental Cell Review (2008) 15 :801-812)。此通道包括两种细胞膜蛋白Patched(PTC)和Smoothened(SMO)，并且受Hh配体的存在或不存在调节。在大多数成熟细胞中，Hh通道是未活化的。在缺乏配体的情况下，Smo通过Ptc保持为非活化状态，并且Gli转录因子不会进入核中来促进转录。当存在Hh配体时，其与Ptc结合，以允许Smo引发调节Gli转录因子并导致Gli易位到核中的信号级联放大。这导致促进肿瘤存活和生长的基因进行转录。由于Smo在Hh通道的恶性活化起着关键作用，因此Smo成为掌控范围广泛的癌症的靶标。IPI-926是ー种直接阻断Smo活性的新型半合成 Hh 通道抑制剂(Tremblay 等人,“Discovery of a Potent and Orally ActiveHedgehog Pathway Antagonist(IPI-926)，，Journal of Medicinal Chemistry(2009) 52
144400-4418)。
权利要求
1.一种药物制剂，其包含式(I)化合物
2.根据权利要求I所述的制剂，其中10重量％至60%的所述制剂具有小于250微米的粒度。
3.根据权利要求I所述的制剂，其中10重量％至30%的所述制剂具有小于250微米的粒度。
4.根据权利要求I所述的制剂，其中20重量％至90%的所述制剂具有大于或等于250微米的粒度。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中30重量％至80%的所述制剂具有大于或等于500微米的粒度。
6.根据权利要求I所述的制剂，其中40重量％至90%的所述制剂具有大于或等于250微米的粒度。
7.根据权利要求6所述的制剂，其中40重量％至80%的所述制剂具有大于或等于500微米的粒度。
8.根据权利要求I所述的制剂，其中10重量％至60%的所述制剂具有小于250微米的粒度；且40重量％至90%的所述制剂具有大于或等于250微米的粒度。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中40重量％至80%的所述制剂具有大于或等于500微米的粒度。
10.根据权利要求I所述的制剂，其中所述制剂具有至多约1000微米的粒度。
11.根据权利要求10所述的制剂，其中20重量％至90%的所述制剂具有250微米至1000微米的粒度。
12.根据权利要求11所述的制剂，其中30重量％至70%的所述制剂具有500微米至1000微米的粒度。
13.根据权利要求10所述的制剂，其中40重量％至90%的所述制剂具有250微米至1000微米的粒度。
14.根据权利要求13所述的制剂，其中40重量％至80%的所述制剂具有500微米至1000微米的粒度。
15.根据权利要求14所述的制剂，其中40重量％至80%的所述制剂具有500微米至850微米的粒度。
16.根据权利要求10所述的制剂，其中10重量％至60%的所述制剂具有小于250微米粒度；且40重量％至90%的所述制剂具有250微米至1000微米的粒度。
17.根据权利要求16所述的制剂，其中40重量％至80%的所述制剂具有500微米至1000微米的粒度。
18.根据权利要求17所述的制剂，其中40重量％至80%的所述制剂具有500微米至850微米的粒度。
19.一种口服药物剂量制剂，其包含式(I)化合物
20.根据权利要求19所述的制剂，其中至少60%的所述制剂的粒子具有大于500微米的粒度。
21.根据权利要求19所述的制剂，其中至少80%的所述制剂的粒子具有大于500微米的粒度。
22.—种口服药物剂量制剂，其包含式(I)化合物
23.根据权利要求22所述的制剂，其中至少40%的所述制剂的粒子具有大于250微米的粒度。
24.根据权利要求22所述的制剂，其中至少50%的所述制剂的粒子具有大于250微米的粒度。
25.根据权利要求22所述的制剂，其中至少20%的所述制剂的粒子具有大于500微米的粒度。
26.根据权利要求22所述的制剂，其中至少50%的所述制剂的粒子具有大于500微米的粒度。
27.根据权利要求I所述的制剂，其中当所述制剂在37°C下于选自O.IN HCl水溶液和O.IN HCl水溶液/0.5%吐温的溶出介质中搅拌时，最高浓度选自O. 011毫克所述式(I)化合物/毫升溶出介质、O. 033毫克所述式(I)化合物/毫升溶出介质和O. 133毫克所述式(I)化合物/毫升溶出介质，根据HPLC测定，所述式(I)化合物在90分钟后的溶出度为至少75%完全溶出。
28.根据权利要求I所述的制剂，其中所述制剂在5°C下实际或模拟储存至少6个月时是稳定的。
29.根据权利要求I所述的制剂，其中所述制剂在25°C/60%相对湿度下实际或模拟储存至少3个月时是稳定的。
30.根据权利要求I所述的制剂，其中所述制剂在40°C/75%相对湿度下实际或模拟储存至少I个月时是稳定的。
31.根据权利要求I所述的制剂，将单次剂量的所述制剂施用于小猎犬，针对包含30毫克所述式(I)化合物的制剂产生约190-220ng/mL的所述式(I)化合物的平均血浆浓度峰值(Cmax)，针对包含10毫克所述式(I)化合物的制剂产生约60_80ng/mL的所述式(I)化合物的平均血浆浓度峰值(Cmax)。
32.根据权利要求I所述的制剂，其中将所述制剂对人每日施用产生5000-15，OOOnghr/mL的所述式(I)化合物的平均稳态血药浓度-时间曲线下面积(AUC(Q_24小时))。
33.根据权利要求I所述的制剂，其中所述制剂包含5%-50%(w/w)的所述式⑴活性化合物。
34.根据权利要求33所述的制剂，其中所述制剂包含5%-15%(w/w)的所述式⑴活性化合物。
35.根据权利要求I所述的制剂，其中所述制剂包含5-500毫克所述式(I)活性化合物。
36.根据权利要求35所述的制剂，其中所述制剂包含10毫克或30毫克所述式(I)活性化合物。
37.根据权利要求33所述的制剂，其中所述制剂包含20%-30%(w/w)的所述式(I)活性化合物。
38.根据权利要求I或权利要求37所述的制剂，其中所述制剂包含110毫克至130毫克所述式(I)活性化合物。
39.根据权利要求38所述的制剂，其中所述制剂包含120毫克所述式(I)活性化合物。
40.根据权利要求I所述的制剂，其中所述式(I)化合物为盐酸盐。
41.根据权利要求I所述的制剂，其中所述制剂为固体剂型。
42.根据权利要求41所述的制剂，其中所述固体剂型为胶囊或片剂。
43.根据权利要求42所述的制剂，其中所述固体剂型为胶囊。
44.根据权利要求43所述的制剂，其中所述胶囊为明胶胶囊或羟丙基甲基纤维素胶囊。
45.根据权利要求I所述的制剂，其中所述制剂还包含填充剂。
46.根据权利要求45所述的制剂，其中所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、可压缩糖、预胶化淀粉、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙和硫酸钙。
47.根据权利要求45所述的制剂，其中所述填充剂为微晶纤维素。
48.根据权利要求I或根据权利要求45述的制剂，其中所述制剂还包含粘合剂。
49.根据权利要求48所述的制剂，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、蔗糖和阿拉伯胶。
50.根据权利要求49所述的制剂，其中所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮。
51.根据权利要求1、45或48中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含表面活性剂。
52.根据权利要求51所述的制剂，其中所述表面活性剂选自吐温80、吐温20、月桂基硫酸钠和十二烷基硫酸钠。
53.根据权利要求52所述的制剂，其中所述表面活性剂为吐温80。
54.根据权利要求1、45、48或51中任一项所述的制剂，其中所述制剂还包含崩解剂。
55.根据权利要求54所述的制剂，其中所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮和淀粉。
56.根据权利要求I所述的制剂，其中所述制剂还包含微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷和吐温80。
57.根据权利要求56所述的制剂，其中所述制剂还包含交联羧甲基纤维素钠。
58.根据权利要求I所述的制剂，其中所述制剂包含
59.根据权利要求I所述的制剂，其中所述制剂包含
60.根据权利要求I所述的制剂，其中所述制剂包含
61.根据权利要求I至60中任一项所述的制剂，其中所述制剂通过粒化制备。
62.一种制备药物制剂的方法，其包括粒化式(I)化合物或其药学上可接受的盐和液体的混合物
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述液体包括水。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述液体为表面活性剂的水溶液。
65.根据权利要求62、63或64中任一项所述的方法，其中所述液体的重量与所述颗粒的重量的比率大于O. 25。
66.根据权利要求62所述的方法，其中所述方法还包括粒化所述混合物中的填充剂。
67.根据权利要求62所述的方法，其中所述方法还包括粒化所述混合物中的粘合剂。
68.根据权利要求62所述的方法，还包括干燥所述颗粒的步骤。
69.一种治疗癌症的方法，其包括将权利要求I至60中任一项要求保护的药物制剂经口服施用于有需要的患者。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述还包括施用一种或多种其它癌症治疗剂的步骤。
全文摘要
描述了药品IPI-926的口服制剂。公开了药物制剂(例如固体剂型)，其可用于将式(I)化合物或其药学上可接受的盐(例如IPI-926)经口服施用于人或动物受试者。所述制剂还可包含例如但不限于一种或多种其它药学上可接受的填充剂、粘合剂、表面活性剂和崩解剂；以及一种或多种其它治疗剂。还公开了制备和使用所述制剂的方法。
文档编号A01N45/00GK102711479SQ201080061027
公开日2012年10月3日 申请日期2010年11月8日 优先权日2009年11月6日
发明者B·卡特, H·谢赫, J·J·李 申请人:无限药品股份有限公司