专利名称：含苯甲酰苯脲的杀真菌组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及苯甲酰苯脲衍生物的新用途。更具体地说，本发明涉及用于对抗真茵感染的苯甲酰苯脲衍生物。
背景技术：
真菌是各种浅表皮肤损伤的起因。真菌生活在皮肤表面并用角蛋白作为主要营养源。真菌发现于各种皮肤区域，包括腿部、生殖器区、指甲下等。另外，真菌偶尔，尤其是在免疫缺乏个体中，可生长于各种其他组织，例如口腔粘膜上。此外，还偶发系统性真菌感染。
真菌细胞通常被细胞壁围绕着，其细胞壁含有复合多糖，主要是壳多糖、脱乙酰壳多糖、葡聚糖和甘露聚糖。
美国专利4798837公开了N-苯甲酰-N’-2，5-二氯-4-六氟丙氧基-苯脲，并发现它可有效地作为杀虫剂，尤其是用于控制螨目昆虫。已经发现这些化合物之一，通用名为氯芬奴隆的化合物是控制跳蚤(f1ees)的兽药(瑞士Novartis生产，商品名为PROGRAMTM)(该化合物的化学名为N-[2，5-二氯-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)-苯氨基羰基]-2，6-二氟苯甲酰胺)。为预防动物被跳蚤侵染，给动物口服丸剂或悬浮剂形式的氯芬奴隆。使用该药物的治疗方案通常是数周给药一次。发明的一般描述本发明发现使用氯芬奴隆可有效地对抗和控制真菌感染，尤其是由皮真菌引起的感染。
因此，本发明首先提供药物或兽药组合物，它含有载体和作为活性成分的式Ⅰ化合物及其盐 其中R1和R2分别独立地是氢、卤素或甲氧基。
本发明还提供所述式Ⅰ化合物用于制备治疗真菌感染的药物或兽药组合物的用途。
本发明还提供一种治疗真菌感染的方法，包括对需此治疗的患者施用有效量的所述式Ⅰ化合物。
式Ⅰ的优选化合物是其中R1和R2分别独立地是氟、氯或甲氧基的化合物，尤其是R1和R2具有相同含义的化合物。式Ⅰ的最优选的化合物是氯芬奴隆(其中R1和R2都是氟)。
式Ⅰ化合物的盐可以是与有机碱阳离子的盐。有机碱阳离子的实例如下(CH3)4N+，(C2H5)4N+，(n-C3H7)4N+，(i-C3H7)4N+，(n-C4H9)4N_，(C4H9)3N+H， 和[CH3-(CH2)n]3-N+-CH3，其中最后式中的n是8-12的整数。
载体应是生理可耐受的并与式Ⅰ化合物或其盐相容。载体的实例是本身已知的各种液体或固体，例如美国专利4798837中描述的那些，该文献在此引作参考。
式Ⅰ化合物可配制成口服、非胃肠或局部应用的制剂。优选将式Ⅰ化合物配制成口服或非胃肠使用的制剂，以便于系统地发挥作用，尤其优选口服制剂。
术语“有效量”应理解为足以获得疗效的量，所述疗效可以表现为所治疗疾病长期或者临时的改善或者是真菌感染程度的降低。有效量尤其可依赖于治疗方案、治疗的感染类型(即，是系统性的或局部的等)、被治疗对象的类型(即，是人或非人的动物)以及动物的类型和被治疗对象的年龄等。
对于非胃肠给药，本发明的药物或兽药组合物，例如呈粉末或冻干物等形式，用于与生理性溶液如生理盐水混合。另一个实例是，本发明的药物可配制为口服剂型，例如丸剂或胶囊形式。此外，对于某些应用，本发明的药物组合物也可配制为用于口服给药的液体溶液形式。另外，本发明的组合物还可配成局部给药形式。
本发明可治疗各种真菌感染。它们包括系统性感染以及局部真菌感染。在优选的实施方案中，本发明尤其可用于治疗人和动物的皮肤真菌感染、人的指甲或生殖器区真菌感染、人和动物的眼部真菌感染或耳部真菌感染及其它。本发明可治疗的真菌感染的具体实例是由皮真菌引起的，例如小孢子菌属(如，犬小孢子菌)，它们可引起皮肤、指甲或毛发的各种皮肤真菌感染；曲霉属真菌和酵母真菌，如马拉色氏霉菌属和念珠菌属。
本发明可用于治疗动物，包括，但不限于，狗、猫、牛、羊、猪、家禽和其他动物。
本发明通过下列非限制性实施例说明。
在初诊中，占所有监测狗数2．13％的62只狗发生了皮肤真菌感染。在初诊中，占所有监测猫数3．9％的54只猫发生了皮肤真菌感染。
为预防皮肤跳蚤侵染，使429只狗(占所有监测狗的14．7％)和102只猫(占所有监测猫的7．5％)接受氯芬奴隆。
在随后的门诊中，测定所有动物的真菌感染发生情况。在所有氯芬奴隆处理的猫和狗中，没有显示出真菌感染的症状。所有起初发生了真茵感染的情况(初诊)都消失了。
仅有一只每月接受一次氯芬奴隆处理的狗在处理期间发生了曲霉真菌感染。在氯芬奴隆的剂量加倍后，在十四天内治愈了该狗的真菌感染。
还监测了用氯芬奴隆处理的动物的酵母茵(念珠茵属或马拉色氏霉菌属)感染，在所有处理的动物中都没有观察到所述感染。
该狗用两小丸ProgramTM(每丸含67．8mg氯芬奴隆)进行治疗，每两周一片。开始治疗后十四天，所有的真菌感染症状都消失了。
随后，对该狗用Program(1小片)进行治疗，十天后，观察到愈合迹象，并在真茵感染部位观察到有毛发生长。
该狗用一大丸ProgramTM(含409．8mg氯芬奴隆)进行治疗，每两周一次。开始治疗后十天，甚至在第二片给药前，感染皮肤已显示出完全康复的迹象并生长出毛发。
权利要求
1.一种抗真菌的药物或兽药组合物，其含有作为有效成分的下式I化合物以及式Ⅰ化合物的盐 其中R1和R2分别独立地是氢、卤素或甲氧基。
2.根据权利要求1的组合物，其中R1和R2分别独立地是氟、氯或甲氧基。
3.根据权利要求1的组合物，其中R1和R2相同。
4.根据权利要求3的组合物，其中R1和R2都是氟。
5.根据权利要求1-4任一项的组合物，配制为口服给药形式。
6.根据权利要求1-4任一项的组合物，配制为非胃肠给药形式。
7.根据权利要求1-6任一项的组合物，用于治疗系统性真菌感染。
8.根据权利要求1-6任一项的组合物，用于治疗局部真菌感染。
9.根据权利要求8的组合物，用于治疗皮真菌引起的真菌感染。
10.根据权利要求5-9任一项的组合物，用于治疗由小孢子菌属、毛癣菌属、曲霉属或酵母菌引起的感染。
11.式Ⅰ化合物及式Ⅰ化合物的盐用于制备抗真菌药物或兽药组合物的用途， 其中R1和R2分别独立地是氢、卤素或甲氧基。
12.根据权利要求11的用途，其中R1和R2分别独立地是氟、氯或甲氧基。
13.根据权利要求11的用途，其中R1和R2相同。
14.根据权利要求13的用途，其中R1和R2都是氟。
15.根据权利要求11-14任一项的用途，用于制备口服的药物或兽药组合物。
16.根据权利要求11-14任一项的用途，用于制备非胃肠给药的药物或兽药组合物。
17.根据权利要求11-16任一项的用途，用于制备治疗系统性真菌感染的组合物。
18.根据权利要求11-16任一项的用途，用于制备治疗局部真菌感染的组合物。
19.根据权利要求18的用途，其中的局部真菌感染是皮真菌引起的。
20.根据权利要求15-19任一项的用途，其中的真菌感染是选自小孢子菌属、毛癣菌属、曲霉属或酵母菌的真菌引起的。
21.一种治疗真菌感染的方法，包括给需此治疗的患者施用有效量的下式Ⅰ化合物及式Ⅰ化合物的盐， 其中R1和R2分别独立地是氢、卤素或甲氧基。
22.根据权利要求21的方法，其中R1和R2分别独立地是氟、氯或甲氧基。
23.根据权利要求21的方法，其中R1和R2相同。
24.根据权利要求23的方法，其中R1和R2都是氟。
25.根据权利要求21-24任一项的用途，包括口服施用所述式Ⅰ化合物。
26.根据权利要求21-24任一项的用途，包括非胃肠施用所述式Ⅰ化合物。
27.根据权利要求21-26任一项的用途，用于治疗系统性真菌感染。
28.根据权利要求21-26任一项的用途，用于治疗局部真菌感染。
29.根据权利要求28的用途，其中所述局部真菌感染是由皮真菌引起的。
30.根据权利要求25-29任一项的用途，其中所述真菌感染是由选自小孢子菌属、毛癣菌属、曲霉属或酵母菌的真菌引起的。
全文摘要
本发明提供一种药物或兽药组合物,其含有载体和作为活性成分的式(Ⅰ)化合物或式(Ⅰ)化合物的盐,其中R
文档编号A01P3/00GK1291862SQ99803491
公开日2001年4月18日 申请日期1999年1月26日 优先权日1998年3月2日
发明者Y·本－兹欧尼, B·阿兹 申请人:诺瓦提斯公司