专利名称：(2S)-[2-(t-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙基-1-乙基-三苯基膦的合成方法
技术领域：
本发明涉及维生素D3类似物的关键中间体(2S)-[2_(t-叔丁基)二甲基硅氧 基]-2-环丙基-1-乙基_三苯基膦的合成技术领域。
背景技术：
Ia，25 —二羟基维生素D3(l)是维生素D3的激素活性形式，除具有人们熟知的 调节体内钙平衡的功能外，近年来还发现它具有促进细胞分化和抑制细胞增殖的功能，可 用于治疗恶性肿瘤，但由于在治疗剂量时.其钙活性可引起高钙症，使其应用受到限制。因 而，设计并合成具有低钙或无钙活性及高细胞分化活性的维生素D类似物便成了研究维生 素的重要发展方向。专利W003087048A2介绍了这些类似物的合成方法，其中涉及到一个关 键的手性中间体(2幻-[2-(1-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙基-1-乙基-三苯基膦的 合成，但是由于该专利是采用不对称氧化的方法，成本较高，容易造成污染，且ee值不高。有基于此，申请人作出本发明。
发明内容
本发明所要解决的技术关键在于克服以上不足之处，使用酶催化不对称还原的方 法，设计(2幻-[2-(1-叔丁基)二甲基硅氧基-2-环丙基-1-乙基-三苯基膦的合成新方 法。本路线以环丙基甲酮为主要原料，通过氯代，酶的不对称还原，羟基保护，卤素交换，再 和三苯基膦反应得到目标产物。本发明涉及一种合成如式(I)所示的(2幻-[2-(1-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环 丙基-ι-乙基_三苯基膦的方法，包括以下步骤 式(I)(1)、(S)-2-氯-1-环丙基乙醇制备将水、异丙醇、磷酸二氢钾、三水合磷酸氢二 钾、二水合甲酸钠、葡萄糖、辅酶β-NAD+、辅酶3-織0 +、酶、2-氯-1-环丙基乙酮在室温下 搅拌、萃取、干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏得到(S)-2-氯-1-环丙基乙醇；(2)、(S)-叔丁基(2-氯-1-环丙基乙氧基)二甲基硅制备在Ar气保护下，将步 骤1制得的⑶-2-氯-1-环丙基乙醇与DMAP、咪唑、DMF混合，在冰浴下滴加TBDMSC1的DMF 溶液，冰浴反应，然后室温反应，再冷却至5°C，加入水，然后用正己烷萃取得产物(S)-叔丁 基(2-氯-1-环丙基乙氧基)二甲基硅；(3)、(S)_叔丁基(2-碘-1-环丙基乙氧基)二甲基硅制备在Ar气保护下，将步 骤2制得的(S)-叔丁基(2-氯-1-环丙基乙氧基)二甲基硅和NaI在丙酮溶液中回流，蒸馏除去大部分的丙酮，加入正己烷和水的混合溶液，正己烷层用碳酸氢钾溶液洗涤，饱和食 盐水洗涤，干燥过滤，浓缩得产物(S)-叔丁基(2-碘-1-环丙基乙氧基)二甲基硅；(4)、(2S)-[2-(t-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙基-1-乙基-三苯基膦制 备将(S)-叔丁基(2-碘-1-环丙基乙氧基)二甲基硅和三苯基膦在无水无氧下反应，然 后冷却至室温，用正己烷洗涤，再用二氯甲烷溶解得到褐色固体，再用氢氧化钠溶液洗涤至 无色，分层，有机层干燥，除去溶剂，得产物(2幻-[2-(1-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙 基-1-乙基-三苯基膦。步骤1中所述的2-氯-1-环丙基乙酮，是采用酮、N-氯代丁二酰亚胺、对甲苯磺酸回流反 应，过滤除去固体，浓缩溶剂，剩余溶液进行减压蒸馏得到2-氯-1-环丙基乙酮。所用的酶为Chiralscreen OH E031、E078、E039、E048 和 / 或 E007，优选 Chiralscreen OH E031。本发明的有益效果如下采用本发明的新合成方法，具有以下优点1、收率高，详 见实施例；2、采用环丙基甲酮为原料，原材料价廉易得；3、工艺操作简单，成本低；4、本发 明在还原反应中，使用酶作催化剂，采用酶还原的方法，可以省去后处理繁琐的步骤，减少 环境污染，适合工业化大生产。
图1为(S)-叔丁基(2-氯-1-环丙基乙氧基)二甲基硅的(1H NMR，400M，溶剂 ⑶Cl3)核磁共振图谱；图2为(2幻-[2-(1-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙基-1-乙基-三苯基膦的 核磁共振图谱。
具体实施例方式以下实施例所用到的酶 Chiralscreen OH E031、E078、E039、E048、E007 均购买自 大赛璐药物手性技术(上海)有限公司。实施例1 :2-氯-1-环丙基乙酮的制备在250ml圆底烧瓶中加入16. 8g酮和26. 6g N-氯代丁二酰亚胺，对甲苯磺酸 3. 44g在80ml的氯仿溶液中回流一晚上，过滤除去固体，浓缩除去氯仿溶剂，剩余溶液进行 减压蒸馏收集40-42°C (IOmmHg)的馏分。产率80%。实施例2 (S)-2-氯-1-环丙基乙醇的制备在IOOml圆底烧瓶中加入60g水，4mL异丙醇，磷酸二氢钾1.6g三水合磷酸氢 二钾2. 6g，二水合甲酸钠1.28，葡萄糖2.48，辅酶β-NAD+O. llg，辅酶β-NADP+0. 12g，酶 Chiralscreen OH E0310. 2g，2-氯-1-环丙基乙酮2. 0g，室温搅拌12h，用乙酸乙酯萃取，无 水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏收集66-70°C (IOmmHg)的馏分，产率63%。用E078、E039、E048或E007代替E031同样可以制备得到(S)-2-氯-1-环丙基乙 醇，产率为50-70% ο实施例3 (S)-叔丁基(2-氯-1-环丙基乙氧基)二甲基硅在Ar 气保护下，1. 2g (S) _2_ 氯-1-环丙基乙醇、0. 32gDMAP、0. 54g 咪唑、IOmlDMF于50ml的单口瓶中，在冰浴下滴加1. 61g TBDMSC1的3mlDMF溶液，冰浴反应lh，然后室温 反应一天，再冷却至5°C，加入IOml水，然后用正己烷(5 X 4)萃取得产物1. 5g (含量80 % )， 产率64%实施例4 (S)-叔丁基(2-碘-1-环丙基乙氧基)二甲基硅在Ar气保护下，0.95g(S)_叔丁基(2-氯环丙基乙氧基)二甲基硅和 1. 59gNaI在15ml的丙酮溶液中回流一天，蒸馏除去大部分的丙酮，加入15ml的正己烷和 20ml水的混合溶液，正己烷层用8ml (10% )的碳酸氢钾溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥过滤，浓缩，得产物0. 97g产率87%。实施例5 :(2S)-[2_(t-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙基-1-乙基-三苯基膦将0.97g(S)_叔丁基(2-碘-1-环丙基乙氧基)二甲基硅和1. 25g三苯基膦在无 水无氧下，95 °C下反应5h，然后冷却至室温，用IOml的正己烷洗涤3次，再用20ml 二氯甲烷 溶解得到褐色固体，再用2N的氢氧化钠溶液洗涤至无色，分层，有机层干燥，除去溶剂，得 产物1.628，产率85%，产物经液相分析扰值为76%。
权利要求
一种如式(I)所示的(2S) [2 (t 叔丁基)二甲基硅氧基] 2 环丙基 1 乙基 三苯基膦的合成方法，包括以下步骤式(I)(1)、(S) 2 氯 1 环丙基乙醇制备将水、异丙醇、磷酸二氢钾、三水合磷酸氢二钾、二水合甲酸钠、葡萄糖、辅酶β NAD+、辅酶β NADP+、酶、2 氯 1 环丙基乙酮在室温下搅拌、萃取、干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏得到(S) 2 氯 1 环丙基乙醇；(2)、(S) 叔丁基(2 氯 1 环丙基乙氧基)二甲基硅制备在Ar气保护下，将步骤1制得的(S) 2 氯 1 环丙基乙醇与DMAP、咪唑、DMF混合，在冰浴下滴加TBDMSCl的DMF溶液，冰浴反应，然后室温反应，再冷却至5℃，加入水，然后用正己烷萃取得产物(S) 叔丁基(2 氯 1 环丙基乙氧基)二甲基硅；(3)、(S) 叔丁基(2 碘 1 环丙基乙氧基)二甲基硅制备在Ar气保护下，将步骤2制得的(S) 叔丁基(2 氯 1 环丙基乙氧基)二甲基硅和NaI在丙酮溶液中回流，蒸馏除去大部分的丙酮，加入正己烷和水的混合溶液，正己烷层用碳酸氢钾溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥过滤，浓缩得产物(S) 叔丁基(2 碘 1 环丙基乙氧基)二甲基硅；(4)、(2S) [2 (t 叔丁基)二甲基硅氧基] 2 环丙基 1 乙基 三苯基膦制备将(S) 叔丁基(2 碘 1 环丙基乙氧基)二甲基硅和三苯基膦在无水无氧下反应，然后冷却至室温，用正己烷洗涤，再用二氯甲烷溶解得到褐色固体，再用氢氧化钠溶液洗涤至无色，分层，有机层干燥，除去溶剂，得产物(2S) [2 (t 叔丁基)二甲基硅氧基] 2 环丙基 1 乙基 三苯基膦。FSA00000189467900011.tif
2.根据权利要求1所述的(2S)-[2-(t-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙基-1-乙 基-三苯基膦的合成方法，其特征在于所述的2-氯-1-环丙基乙酮，是采用酮、N-氯代 丁二酰亚胺、对甲苯磺酸回流反应，过滤除去固体，浓缩溶剂，剩余溶液进行减压蒸馏得到 2-氯-1-环丙基乙酮。
3.根据权利要求1所述的(2S)-[2-(t-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙基-1-乙 基-三苯基膦的合成方法，其特征在于所用的酶为Chiralscreen OH E031、E078、E039、 E048 和 / 或 E007。
4.根据权利要求1所述的(2S)-[2-(t-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙基-1-乙 基-三苯基膦的合成方法，其特征在于(1)2-氯-1-环丙基乙酮的制备在250ml圆底烧瓶中加入16. 8g酮和26. 6g N-氯 代丁二酰亚胺，对甲苯磺酸3. 44g在80ml的氯仿溶液中回流一晚上，过滤除去固体，浓缩除 去氯仿溶剂，剩余溶液进行减压蒸馏收集40-42°C (IOmmHg)的馏分；(2):(S)-2-氯-1-环丙基乙醇的制备在IOOml圆底烧瓶中加入60g水，4mL异 丙醇，磷酸二氢钾1. 6g三水合磷酸氢二钾2. 6g，二水合甲酸钠1. 2g，葡萄糖2. 4g，辅 酶 β -NAD+O. llg，辅酶 β -NADP+O. 12g,酶 Chiralscreen OH E031 0. 2g，2-氯 环丙 基乙酮2. Og,室温搅拌12h，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏收集 66-70 0C (IOmmHg)的馏分；(3):(S)_叔丁基(2-氯-1-环丙基乙氧基)二甲基硅的制备在Ar气保护下， 1. 2g(S) -2-氯-1-环丙基乙醇、0. 32gDMAP、0. 54g咪唑、IOmlDMF于50ml的单口瓶中，在冰 浴下滴加1. 61g TBDMSC1的3mlDMF溶液，冰浴反应lh，然后室温反应一天，再冷却至5°C， 加入IOml水，然后用正己烷(5X4)萃取得产物1.5g(含量80%)；(4):(S)_叔丁基(2-碘-1-环丙基乙氧基)二甲基硅的制备在Ar气保护下，0.95g(S)_叔丁基(2-氯-1-环丙基乙氧基)二甲基硅和1.59gNaI在15ml的丙酮溶液中 回流一天，蒸馏除去大部分的丙酮，加入15ml的正己烷和20ml水的混合溶液，正己烷层用 8ml(10% )的碳酸氢钾溶液洗涤一次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过滤，浓缩，得产 物 0. 97g ；(5):(2S)-[2-(t-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙基-1-乙基-三苯基膦的制备 将0. 97g (S)-叔丁基(2-碘-1-环丙基乙氧基)二甲基硅和1. 25g三苯基膦在无水无氧 下，95°C下反应5h，然后冷却至室温，用IOml的正己烷洗涤3次，再用20ml 二氯甲烷溶解 得到褐色固体，再用2N的氢氧化钠溶液洗涤至无色，分层，有机层干燥，除去溶剂，得产物1.62g。
全文摘要
本发明公开了一种维生素D3类似物的关键中间体(2S)-[2-(t-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙基-1-乙基-三苯基膦的合成方法。包括以下步骤(1)(S)-2-氯-1-环丙基乙醇制备；(2)(S)-叔丁基(2-氯-1-环丙基乙氧基)二甲基硅制备；(3)(S)-叔丁基(2-碘-1-环丙基乙氧基)二甲基硅制备；(4)(2S)-[2-(t-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙基-1-乙基-三苯基膦制备。本发明在还原反应中采用酶还原的方法，可以省去后处理繁琐的步骤。
文档编号C12P9/00GK101906443SQ20101020880
公开日2010年12月8日 申请日期2010年6月25日 优先权日2010年6月25日
发明者沈永淼 申请人:绍兴文理学院