手性伪核苷类化合物及其制备方法与应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种手性伪核苷类化合物及其制备方法与应用。该化合物如式I所示。本发明提供的制备伪核苷类化合物的原料是用红球菌Rhodococcus erythropolis AJ270微生物体系催化水解氮杂环状二酰胺类化合物得到。所用红球菌菌体用量可根据底物的用量来进行调节。反应溶剂为pH值6.0-8.0的常用缓冲溶液，温度为20-37℃，反应时间为0.1—120小时。该红球菌微生物催化体系具有可发酵培养和保存方便的特点。运用此生物转化制备手性氮杂环状二酰胺、单酰胺羧酸、二羧酸的方法，具有操作简便，反应高效，反应条件温和，对映选择性高，产物易分离，产物纯度高的特点，并用作新型伪核苷的合成。
【专利说明】手性伪核音类化合物及其制备方法与应用
[000。 本申请是申请号为201110097981. 2、申请日为2011年4月19日、发明创造名称为 "手性伪核巧类化合物及其制备方法与应用"的分案申请。
【技术领域】
[0002] 本发明涉及手性伪核巧类化合物及其制备方法与应用。
【背景技术】
[0003] 伪核巧类化合物，也称非天然核巧类化合物，是一类在化学结构上与天然核巧相 似的化合物，因而在体内能够干扰或直接用于核酸的代谢过程，阻断蛋白质、核酸的生物合 成，因此，该些化合物在抗病毒和抗肿瘤药物中占有重要的地位。
[0004] 目前伪核巧类的化合物主要采用天然糖类化合物为原料，通过糖巧键的形成来合 成伪核巧类化合物。其中糖巧键的选择性控制比较困难。本发明通过生物催化的方法先构 建顺式或反式的手性假糖环骨架，避免了糖巧键的选择性控制。
[0005] 生物催化是迄今为止最具高效、高选择性和环境友好的过程，利用生物催化的方 法合成一些具有高附加值的化学品，特别是手性化学品具有重要的应用前景和意义。膳是 一类重要的有机合成中间体，膳的化学转化要求条件苛刻且选择性很差，而膳的生物转化 反应具有条件温和、高选择性等优点，目前已经应用工业化制备相应的駿酸和醜胺衍生物， 最著名的是1985年由日本Nitto公司（现更名为Mitsubishi Rayon公司）率先实现了微 生物法合成丙帰醜胺的工业化。1998年丙帰醜胺的年产量超过4万吨，成为目前世界上最 大规模的工业化生物转化途径之一。红球菌Miodococcus rhodoc虹OUS Jl还被瑞dr Lonza AG公司用W工业化生产B族维生素烟醜胺和烟酸，其中烟醜胺的年产量已经超过3000吨。 但是与酶催化醋水解和醋键形成反应相比，膳与醜胺的生物催化反应还相对较少。膳与醜 胺的生物转化反应不仅能得到駿酸，而且通过动力学拆分与去对称化方法还能得到醋水解 反应得不到的含氮有机化合物醜胺或膳。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种手性伪核巧类化合物及其制备方法与应用。
[0007] 本发明提供的手性伪核巧类化合物，为式I所示化合物；
【权利要求】
1. 式II所示化合物，
所述式II中，η为1 ;*代表手性，为R或S构型；R2为-H、-CH3、-CH2CH 3或-Cbz ;R3 为-NH2、-OH、-〇CH3、-OCH2CH3' -OCH2CH = CH2、-OCH2C6H5 或-0CH2C6H50CH3。
2. 根据权利要求I所述的化合物，其特征在于：所述式II所示化合物为式II '所示化 合物，
所述式II'中，η为1 代表手性，为R或S构型；R2为-H、-CH3、-CH 2CH3或-Cbz ;R3 为-OH、-〇CH3、-OCH2CH3' -OCH2CH = CH2、-OCH2C6H5 或-0CH2C6H50CH3。
3. -种制备权利要求1或2所述化合物的方法，为下述方法a或方法b，其中，所述方 法a包括如下步骤：用红球菌Rhodococcus erythropolis AJ270催化体系与式IV所示化 合物进行催化水解反应后，再与碱和苄溴或对甲氧基苄溴于溶剂中进行酯化反应，反应完 毕得到权利要求1或2所述化合物.
所述式 IV 中，R2 为-H、_CH3、-CH2CH3 或-Cbz，η 为 1 ; 所述方法b包括如下步骤：用红球菌Rhodococcus erythropolis AJ270催化体系与式 IV所示化合物进行催化水解反应后，再与重氮甲烷的乙醚溶液进行酯化反应，反应完毕得 到权利要求1或2所述化合物，
所述式 IV 中，R2 为-H、_CH3、-CH2CH3 或-Cbz，η 为 1。
4. 根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述方法a和方法b中，所述红球菌催化 体系由红球菌和pH值为6. 0-8. O的缓冲溶液组成；所述缓冲溶液为Na2HPO4-柠檬酸缓冲溶 液、K2HPO 4-KH2PO4缓冲溶液、Tris缓冲溶液、Hanks'缓冲溶液或PBS缓冲溶液；所述红球菌 与式IV所示化合物的用量比为2g :lmmol-2g :lmol ;所述红球菌催化体系中，红球菌与所 述缓冲溶液的用量比为2g :50mL-2g: IL ;所述催化水解反应步骤中，温度为20-37°C，时间 为0. 1-120小时； 所述方法a中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸铯；所述溶剂选自 丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种；所述碱、所述溶剂、苄溴 或对甲氧基节溴与所述式IV所示化合物的用量比为I. 38g :2mL :lmL ;所述酯化反 应步骤中，温度为10_30°C，时间为1-48小时； 所述方法b中，所述重氮甲烷的乙醚溶液的浓度为0. Ι-lmol/L ;所述酯化反应步骤中， 温度为-20 - KTC，时间为2-24小时。
5. 式III所示化合物，
所述式III中，η为1 ;*代表手性，为R或S构型；R2为-H、-CH3、-CH2CH 3、 或-Cbz ;R3 为-NH2、-OH、-〇CH3、-〇CH2CH3、-OCH 2CH = CH2、-OCH2C6H5 或-OCH2C6H5OCH3, R3' 为-NH2、-OH、-〇CH3、-OCH2CH 3' -OCH2CH = CH2、-OCH2C6H5 或-0CH2C6H50CH3。
6. 根据权利要求5所述的化合物，其特征在于：所述式III所述化合物为式III'所示 化合物，
所述式III'中，η为1 ;*代表手性，为R或S构型；R2为-H、-CH3、-CH2CH 3 或-Cbz ;R3 为-NH2、-OH、-〇CH3、-〇CH2CH3、-OCH 2CH = CH2、-OCH2C6H5 或-OCH2C6H5OCH3, R3' 为-OH、-〇CH3、-OCH2CH3' -OCH2CH = CH2、-OCH2C6H5 或-0CH2C6H50CH3。
7. -种制备权利要求5或6所述化合物的方法，为下述方法a或方法b，其中，所述方 法a包括如下步骤：用红球菌Rhodococcus erythropolis AJ270催化体系与式V所示化合 物进行催化水解反应后，再与碱和苄溴或对甲氧基苄溴于溶剂中进行酯化反应，反应完毕 得到权利要求5或6所述化合物，
所述式 V 中，R2 为-H、-CH3、-CH2CH3 或-Cbz，η 为 I ; 所述方法b包括如下步骤：用红球菌Rhodococcus erythropolis AJ270催化体系与式 V所示化合物进行催化水解反应后，再与重氮甲烷的乙醚溶液进行酯化反应，反应完毕得到 权利要求5或6所述化合物，
所述式 V 中，R2 为-H、_CH3、-CH2CH3 或-Cbz，η 为 1。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述方法a和方法b中，所述红球菌催化 体系由红球菌和pH值为6. 0-8. 0的缓冲溶液组成；所述缓冲溶液为Na2HPO4-柠檬酸缓冲溶 液、K2HPO 4-KH2PO4缓冲溶液、Tris缓冲溶液、Hanks'缓冲溶液或PBS缓冲溶液；所述红球菌 与式IV所示化合物的用量比为2g :lmmol-2g :lmol ;所述红球菌催化体系中，红球菌与所 述缓冲溶液的用量比为2g :50mL-2g :1L ;所述催化水解反应步骤中，温度为20-37°C，时间 为0. 1-120小时； 所述方法a中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或碳酸铯；所述溶剂选自 丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种；所述碱、所述溶剂、苄溴 或对甲氧基节溴与所述式V所示化合物的用量比为I. 38g :2mL :lmL ;所述酯化反应 步骤中，温度为10_30°C，时间为1-48小时； 所述方法b中，所述重氮甲烷的乙醚溶液的浓度为0. Ι-lmol/L ;所述酯化反应步骤中， 温度为-20 - KTC，时间为2-24小时。
【文档编号】C12P17/12GK104262226SQ201410363338
【公开日】2015年1月7日 申请日期:2011年4月19日 优先权日:2011年4月19日
【发明者】王梅祥, 王德先, 陈鹏 申请人:中国科学院化学研究所