所述方法包括施用基本上无非RRRa -生育酪异构体的营养组合物。在另一个方面，施用的 营养组合物包括碳水化合物、多不饱和脂肪酸、类胡萝h素、维生素C、反式叶黄素及其组合 中的一种或多种。在一个具体方面，施用的营养组合物包括类胡萝h素。在另一个方面，施 用的营养组合物包括反式叶黄素，且更具体地，所有反式叶黄素。在另一个具体方面，施用 的营养组合物包括维生素C(例如，抗坏血酸）。在一个具体方面，施用的营养组合物含有上 面公开的营养组合物的特性的组合。 阳131]除了增强脑部发育W外，可W施用营养组合物W改善个体（包括婴儿或早产儿） 中的认知表现，包括认知发育。具体地，RRR-Q生育酪、脂肪和蛋白质的公开组合（其中限 制非RRR a-生育酪异构体的存在，包括其中施用的营养组合物基本上无非RRR a-生育酪 异构体）可W通过增强有助于学习、思考和记忆的认知功能的记忆获取、记忆保留和记忆 回想来改善总体认知。
[0132] 可W将如本文所述的营养组合物施用于个体，通常包括婴儿，或者，在一些实施方 案中，可W将其施用于"有需要"的特定子类的婴儿；即施用于可通过施用所述婴儿配方制 品而具体获益的特定婴儿。例如，如果特定婴儿易患（即，具有疾病或状况的遗传倾向，具 有其家族史，和/或具有其症状）神经变性疾病或其他可损害/减少总体认知或认知的具 体方面的疾病和状况，则所述特定婴儿可"需要"如本文所述的婴儿配方制品。在所述方法 的某些实施方案中，所述个体是早产儿。
[0133] 所述个体期望地每天食用至少一食用份营养组合物，并且在一些实施方案中，可 W每天食用两份、=份、或甚至更多食用份。在所述方法的某些实施方案中，所述营养组合 物是婴儿配方制品。在所述方法的某些实施方案中，所述营养组合物是早产儿配方制品。每 个食用份期望地作为单一、未分开的剂量来施用，尽管所述食用份还可被分成两个或更多 部分或分开的食用份W便在一天内W两次或更多次服用。本公开的方法包括连续逐天施用 W及定期或受限施用，尽管连续逐天施用通常是期望的。本公开的方法优选基于每日应用， 其中每日施用持续维持至少3天，包括至少5天，包括至少1个月，包括至少6周，包括至少 8周，包括至少2个月，包括至少6个月，期望地至少约18-24个月，期望地作为长期、连续、 每日膳食来源或补充剂。 阳。4]连施俩I1 如W上所讨论，本发明的a-生育酪与丫-生育酪比率可W渗入婴儿营养配方制品。 阳135]如实施例II中所述制造粉末婴儿配方制品的批次，除了如下所述将处理的混合 物送至喷雾干燥器。
[0136]通过板加热器将处理的混合物预热至7rc-82°c，然后来到缓冲罐。该混合物离 开缓冲罐且穿过蒸汽喷射器，在所述蒸汽喷射器中，将其加热至88°C-93°C。混合物进入 闪蒸室（vapor-flash chamber),在所述闪蒸室中，将其冷却至7TC-82°C，然后通过高压 累之前的在线200微过滤器累送，且进入干燥器。干燥器设置如下：喷嘴压力3000-5000psig，液体流速最大11甜m，进气溫度160°C-207°C，和出气溫度82°C-108°C。
[0137] 为了控制堆积密度、可分散性、粒径、湿度和物理稳定性，特定喷雾嘴、喷嘴压力、 干燥溫度和精细再注参数可W根据当天的干燥条件而变化。粉末从干燥器来到粉末冷却器 中，在所述粉末冷却器中，将粉末冷却至低于43°C。将冷却的粉末储存在适当的容器中，直 至被填充至期望的包装中。 。。引连施例II 如W上所讨论，本发明的a-生育酪与丫-生育酪比率可W渗入添加至人乳的人乳强 化剂粉末中。
[0139] 强化剂粉末的批次通过组合适当的成分W生成一种碳水化合物/矿物质（CHO/ MIN)浆料、一种油渗合物和一种水包蛋白质（PIW)浆料来制造。将CH0/MIN、油渗合物和 PIW浆料混合在一起W形成最终的渗合物。最终的渗合物然后HTST处理进行加工。标准化 之后，将最终的渗合物喷雾干燥。
[0140] 表5呈现用于制造8, 172kg粉末状人乳强化剂的材料的清单。其制造的详细说 明如下。
Ind.销售的标准流体卵憐脂）且使其溶解。然后在揽动的情况下将维生素A、D、K和维生 素E(由Vitamins,Inc.，化icago, 111.销售）添加至浆料。将完成的油浆料在中等揽 动下在26°C- 48°C的溫度保持不长于六小时的期间，直至其与其他浆料渗合。 阳143] 通过将9, 053升成分水加热至48°C-60°C制备而水包蛋白质浆料。在揽动的情况 下，将指定量的乳清蛋白质浓缩物（由AMPC,Inc.Ames,Iowa销售的AMP800)和脱脂奶 粉添加至加热的水。不保持完成的水包蛋白质浆料，但与其他浆料直接渗合。
[0144] 在揽动的情况下，将水包蛋白质浆料、油渗合物和碳水化合物/矿物质浆料渗合 在一起，并且将所得渗合物维持在5rc至6(TC的溫度。在揽动的情况下等待至少五分钟 后，用INKOH将最终渗合物的抑调整至6. 45至6. 80的抑。最终渗合物的总固体是30%。 在抑检查后，将最终渗合物保持不长于两小时。
[0145] 在等待不少于五分钟也不多于两小时的期间后，如下对渗合物进行脱气、高溫短 时间热处理和均质化：使渗合物在10-15英寸化下脱气；使渗合物在900-1100PSig下在 单级匀浆器中乳化；使渗合物通过片式/盘管式加热器，且将混合物加热至7rc至82°C; 将渗合物在3900至4100/400至600psig下在两级匀浆器中均质化；将渗合物在73°C至 85°C的溫度下通过16秒保持管；将渗合物冷却至rC至TC的溫度；并且将渗合物储存于 rc至rc的溫度。 阳146] 已完成上述步骤后，进行用于质量控制的适当分析测试。基于质量控制测试的分 析结果，如果需要，进行批次校正。最终渗合物总固体是29%至31%。
[0147] 分开制备水溶性维生素溶液、抗坏血酸溶液和微量矿物质溶液且添加至加工的渗 合物中。
[0148] 通过在揽动的情况下，将所需量的抗坏血酸添加至2, 453升10°C至37°C水中来制 备抗坏血酸溶液。
[0149] 通过将321升成分水加热至37°C- 65°C来制备矿物质溶液。在揽动下，添加所需 量的巧樣酸钟和硫酸亚铁。允许揽动直至溶液是澄清的绿色。将所需量的硫酸锋、硫酸铜、 硫酸儘和砸酸钢添加至绿色矿物质溶液。揽动最少五分钟。 阳150] 通过将530升成分水加热至37°C- 65°C来制备水溶性维生素溶液。将所需量的 烟酷胺、核黄素、泛酸巧、盐酸化唉醇、盐酸硫胺素、m-肌醇、生物素、叶酸和氯钻胺添加至加 热的水。 阳151] 然后在揽动下，将所有抗坏血酸溶液、矿物质溶液和水溶性维生素溶液添加至渗 合的浆料。
[0152] 将最终混合物通过片式加热器而预热至7rC-82°C，然后进入缓冲槽（surge tank)。混合物离开缓冲槽且通过蒸汽喷射器，在其中将其加热至88°C-93°C。混合物进入 闪蒸室，在其中将其冷却至7rC-82°C，随后累过在高压累之前的线内200微过滤器，且进 入干燥器。干燥器设置如下：喷嘴压力是3000-5000psig，液体流速是最大11甜m，进气溫 度是160°C-207°C，并且出气溫度是82°C-108°C。
[0153] 为了控制堆密度、分散性、粒径、含水量和物理稳定性，具体喷雾嘴、喷嘴压力、干 燥溫度和精细再注入参数可W取决于当天的干燥条件而改变。粉末从干燥器进入粉末冷却 器，在其中粉末冷却至低于43°C。将冷却的粉末储存于适当的容器中，直至装入个别包装 中。
【主权项】
1. 营养组合物，其包含脂肪、蛋白质、碳水化合物、矿物质和约5mg/L至约100mg/L的 具有约2:1至约20:1的RRRa-生育酚与RRRy-生育酚的重量比的优化的生育酚掺合物 和小于约8mg/L的非RRRa-生育酚异构体。2. 权利要求1的营养组合物，其中所述营养组合物包含小于约5mg/L的非RRRa-生 育酚异构体。3. 权利要求1的营养组合物，其中所述营养组合物包含小于约0.5mg/L的非 RRRa-生育酚异构体。4. 权利要求1的营养组合物，其中所述营养组合物基本上无非RRRa_生育酚异构体。5. 权利要求1的营养组合物，其中RRRa-生育酚与RRRy-生育酚的重量比范围为约 3:1 至约 15:1。6. 权利要求1的营养组合物，其中RRRa-生育酚与RRRy-生育酚的重量比范围为约 4:1 至约 10:1。7. 权利要求1的营养组合物，其中RRRa-生育酚与RRRy -生育酚的重量比为约5:1。8. 权利要求1-7中任一项的营养组合物，其具有：（i)约20至约50g/L脂肪；ii) 约10至约15g/L蛋白质；和iii)至少约4mg/L的RRRa-生育酚。9. 权利要求1-8中任一项的营养组合物，其中所述营养组合物包含选自花生四烯酸、 二十二碳六烯酸及其组合的多不饱和脂肪酸。10. 权利要求1-9中任一项的营养组合物，其中所述营养组合物包含维生素C。11. 权利要求1-10中任一项的营养组合物，其中所述营养组合物包含类胡萝卜素。12. 权利要求1-11中任一项的营养组合物，其中所述营养组合物包含反式叶黄素。13. 权利要求1-12中任一项的营养组合物，其中所述营养组合物是液体营养产品。14. 权利要求1-13中任一项的营养组合物，其中所述营养组合物是粉末状营养产品。15. 权利要求1-14中任一项的营养组合物，其中所述营养组合物是婴儿配方制品。16. 权利要求1-15中任一项的营养组合物，其中所述营养组合物是早产儿配方制品。17. 增强个体中的脑部发育的方法，所述方法包括向所述个体施用营养组合物，所述营 养组合物包含：i)约20g/L至约50g/L的脂肪；ii)约10g/L至约15g/L的蛋白质； 其中所述脂肪包含RRRa-生育酚和RRRy-生育酚，RRRa-生育酚与RRRY-生育酚的重 量比范围为约3. 5:1至约10:1 ;和iii)不多于约8mg/L的非RRRa-生育酚异构体。18. 权利要求17的方法，其中RRRa-生育酚与RRRY-生育酚的重量比为约5:1。19. 权利要求17的方法，其中所述营养组合物包含选自碳水化合物、多不饱和脂肪酸、 类胡萝卜素、维生素C、反式叶黄素及其组合的一种或多种物质。20. 权利要求17的方法，其中所述营养组合物基本上无非RRRa-生育酚异构体。21. 权利要求17-20中任一项的方法，其中所述个体是婴儿。22. 权利要求17-20中任一项的方法，其中所述个体是早产儿。23. 权利要求17-21中任一项的方法，其中所述营养组合物包含婴儿配方制品。24. 权利要求17-20和22中任一项的方法，其中所述营养组合物包含早产儿配方制品。
【专利摘要】本发明涉及通过施用天然生育酚的混合物而改善婴儿中的CNS成熟的方法，其中所述组合物含有与人母乳中发现的类似的最佳生育酚概况，并且可以涵盖从早期至过渡至成熟人母乳的生育酚概况。为了易于施用和最大化效力，天然生育酚的优化混合物通常以口服剂型递送，所述口服剂型具有有限水平的非RRRα-生育酚以尽可能增加RRRα-生育酚对刺激出生后CNS发育的效力。
【IPC分类】A61K31/202, A61K31/355
【公开号】CN105188409
【申请号】CN201480026211
【发明人】C.赖, M.库钱, G.卡茨
【申请人】雅培制药有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2014年3月13日
【公告号】CA2903703A1, EP2983517A1, US20160022628, WO2014160335A1