含有RRRα-生育酚的婴儿营养产品的制作方法
【专利说明】含有RRRa-生育齡的婴儿营养产品
[0001]巧关申请的香叉引用 本申请要求2013年3月13日提交的美国临时申请号61/778, 653的优先权和任何权 益，所述申请的完整内容通过引用并入本文。 柳0引领域 本公开设及增强个体的脑部发育和中枢神经系统（CN巧成熟的组合物和方法。所述 组合物包含天然生育酪的混合物，其中所述组合物含有与人母乳中发现的类似的最佳生育 酪概况，并且可W涵盖从早期至过渡至成熟人母乳的生育酪概况。本公开还设及具有生育 酪概况的营养组合物，其中RRRa-生育酪与RRR丫-生育酪的重量比范围为约2:1至约 20:1。生育酪混合物通常添加至递送载体，诸如粉末、液体和营养配方制品。
[0003] 背景 中枢神经系统（"CNS")(包括脑和眼睛）的成熟是胎儿和新生儿的关键发育区域。因 此，在子宫内和出生后提供足够营养使得成熟可W出现是必要的。
[0004] 婴儿配方制品如今通常用来在生命早期为早产儿和足月儿提供营养的补充或唯 一来源。运些配方制品通常含有蛋白质、碳水化合物、脂肪、维生素、矿物质和其他营养素， 并且可作为粉末、即食型液体和液体浓缩物市售。由于并非所有婴儿都可W接受人乳，因此 许多婴儿配方制品提供了人乳的优质替代品。 阳00引概沐 本公开总体设及通过施用营养组合物中的优化的天然的a-和丫-生育酪的混合物， 任选组合各种维生素、矿物质和大量营养素，增强如本文定义的个体（即婴儿和早产儿）中 的脑部发育和CNS成熟和保护免于氧化应激的方法。
[0006] 所述营养组合物可W包含脂肪、蛋白质、碳水化合物、矿物质和约5mg/L至约100 mg/L的具有约2:1至约20:1的RRRa-生育酪与RRR丫 -生育酪的重量比的优化的生育酪 渗合物、和小于约8mg/L的非RRRa-生育酪异构体。RRRa-生育酪与RRR丫 -生育酪的重 量比也可W为约3:1至约15:1。RRRa-生育酪与RRR丫-生育酪的重量比也可W为约4:1 至约10:1。RRRa-生育酪与RRR丫-生育酪的重量比也可W为约5:1。
[0007] 所述营养组合物可W是婴儿配方制品，其可W是液体或粉末状营养产品。所述组 合物可W具有约20g/L至约50g/L脂肪、约10g/L至约15g/L蛋白质和至少约4mg/L 的RRRa-生育酪。所述组合物还可W包含一种或多种材料，包括，但不限于，选自花生四締 酸、二十二碳六締酸及其组合的多不饱和脂肪酸，维生素C，类胡萝h素和反式叶黄素。
[0008] 所述营养组合物可W用于通过施用婴儿配方制品或早产儿配方制品的形式的营 养组合物而增强个体（即婴儿和/或早产儿）中的脑部发育，所述组合物包含：i)约20 g/L至约50 g/L的脂肪；ii)约10 g/L至约15 g/L的蛋白质；其中所述脂肪包括包含 RRR a-生育酪和RRR丫-生育酪的油类，RRR a-生育酪与RRR丫 -生育酪的重量比范围为约 3. 5:1至约10:1;和iii)不多于约8mg/L的非RRRa-生育酪异构体。RRRa-生育酪与 RRR丫-生育酪的重量比也可W为约5:1。所述营养组合物也可W包含选自碳水化合物、多 不饱和脂肪酸、类胡萝h素、维生素C、反式叶黄素及其组合的一种或多种物质。
[0009] 本公开还设及改善个体（即婴儿和早产儿）中的CNS成熟的方法。本公开还设及 通过施用包含RRRa-生育酪和RRRT-生育酪的天然生育酪的优化混合物，任选组合各种 维生素、矿物质和大量营养素，改善个体（即婴儿和早产儿）中的CNS成熟和保护免于氧化 应激的方法。为了易于施用和最大化效力，天然生育酪的优化混合物通常W口服剂型递送， 所述口服剂型具有有限水平的非RRRa-生育酪W尽可能增加RRRa-生育酪对刺激出生后 CNS发育的效力效率。
[0010] 详沐 本公开提供了据信由于天然生育酪的优化混合物和有限水平的非RRRa-生育酪异 构体而具有对认知、CNS和/或脑部发育的增强影响的组合物和方法。丫-生育酪和非 RRRa-生育酪可W在小肠和肝脏水平与RRRa-生育酪竞争吸收且与脂蛋白竞争。此外， 运些化合物可W与RRRa-生育酪竞争吸收入脑部。不希望受该假说束缚，申请人认为， RRRa-生育酪结合TAP且所得复合物上调调节胆固醇、髓銷蛋白和突触蛋白质合成的基 因。
[0011] 术语"蒸煮包装"和"蒸煮灭菌"在本文中可互换使用，且除非另外规定，是指如下 常用操作：用营养液填充容器，最通常为金属罐或其他类似包装，然后使该填充液体的包装 经受必要的热灭菌步骤，W形成经灭菌的、蒸煮包装的营养液产品。
[0012] 除非另外规定，如本文中使用的术语"无菌包装"是指不依靠上述蒸煮包装步骤来 制造包装产品，其中营养液和包装在填充之前分别进行灭菌，然后在灭菌或无菌处理条件 下组合W形成经灭菌的、无菌包装的营养液产品。
[0013] 如本文中使用的术语"婴儿"通常是指实际或修正的至多36个月龄的个体。
[0014] 如本文中使用的术语"早产儿"是指在小于37周妊娠时出生，出生体重小于2500 克或两者的那些婴儿。
[001引除非另外规定，如本文中使用的术语"作为喂养的基础（as-fedbasis)"，是指喂 养婴儿合适的液体形式的营养配方制品，其已经从物质诸如液体、凝胶、粉末等适当重构； 除了水、稀释的浓缩物和制造的液体W外，运些物质可W用人乳或配方制品重构。在一个实 例中，"作为喂养的"基础可W是指W1份人乳强化剂与5份人乳的比率混合人乳强化剂与 人乳之后喂养婴儿或早产儿人乳强化剂。
[0016] 术语"即食（ready-to-feed)"和"RTF"是指可W在食用之前不需要额外组成改变 的情况下食用的配方制品。例如，RTF婴儿配方制品可W在不必与水或另一种流体混合的 情况下直接喂养给婴儿，用粉末状配方制品或液体产品的浓缩形式的情况就是运样。
[0017] 除非另外规定，如本文中使用，表示为"yg(mcg)/升"或者"mg/升"的所有浓度 是指关于作为喂养的基础或浓缩的人乳强化剂计算的所述婴儿配方制品内的成分浓度。
[0018] 除非另外规定，术语"强化剂固体"和"总固体"在本文可互换使用并且是指本公 开组合物的所有物质组分，水较少。
[0019] 如本文中使用的术语"低变应原性的"是指与非低变应原性的强化剂相比，浓缩液 体人乳强化剂具有减少的诱发早产儿或足月婴儿过敏反应的倾向。
[0020] 如本文中使用的术语"稳定的"意指，浓缩液体人乳强化剂在制造之后持续至少= 个月、优选至少六个月的时间期间对于分离和沉淀是耐受的。
[0021] 除非另外规定，如本文中使用的术语"脂肪"、"脂质"和"油"可用于指来源于植物 或从植物加工的脂质物质。运些术语也可W包括合成脂质物质，只要此类合成物质适于口 服施用于人。
[0022] 如本文中使用的术语"天然生育酪比率"、"a-与丫-生育酪比率"、"维生素E"、 "天然维生素E"和"天然生育酪的混合物"是指RRRa-生育酪、RRRa-生育酪乙酸醋、 RRRa-生育酪班巧酸醋和RRR丫-生育酪、RRR丫-生育酪乙酸醋、RRR丫-生育酪班巧酸醋 形式及其衍生物。
[0023] 除非另外规定，如本文中使用的术语"营养组合物"、"营养产品"和"营养配方制 品"，可W互换用于指包含蛋白质、脂肪和碳水化合物中的至少一种并适用于口服施用于人 的营养液和营养粉。营养组合物可W进一步包含维生素、矿物质和其他成分，并代表营养的 唯一的、主要的或补充的来源。营养组合物包括婴儿配方制品。
[0024] 除非另外规定，如本文中使用的术语"营养液"是指呈即饮型液体形式、浓缩形式 的营养产品，和通过在使用之前重构本文所述的营养粉所制备的营养液。
[00巧]除非另外规定，如本文中使用的术语"营养粉"是指呈可流动或可圉取形式的营养 产品，其可在食用之前用水或另一含水液体重构且包括喷雾干燥和干混/干渗的粉末。
[0026] 除非另外规定，如本文中使用，所有百分数、份数和比例均W总组合物的重量计。 除非另外规定，所有此类重量在其设及所列成分时基于活性水平且因此不包括可包括于市 售物质中的溶剂或副产物。
[0027] 如本文中使用，数值范围意图包括该范围内的每个数目和数目的子集，无论是否 明确地公开。此外，运些数值范围应视为对针对该范围内的任何数目或数目的子集的权利 要求提供支持。例如，1至10的公开应视为支持2至8、3至7、5至6、1至9、3. 6至4. 6、3. 5 至9. 9等的范围。除非另外规定或提及的上下文相反地清楚暗示，所有对本公开单数特征 或限制的提及均应包括相应复数特征或限制，反之亦然。
[0028] 除非另外规定或提及组合的上下文相反地清楚暗示，如本文中使用，方法或过程 步骤的所有组合均可W任何顺序进行。
[0029] 本公开的营养组合物的多个实施方案也可W基本上无本文所述的任何成分或特 征，条件是其余配方制品仍含有如本文所述的所有需要的成分或特征。在运种上下文中，除 非另外规定，术语"基本上无"意指选择的组合物含有小于功能量的任选成分，典型地小于1 重量％，包括小于0. 5重量％，包括小于0. 1重量％，且还包括0重量％的此类任选或选择 的基本成分。
[0030] 营养组合物可包含下列，由下列组成，或基本上由下列组成：如本文所述的产品的 要素W及本文所述或另外用于营养产品应用中的任何其他或任选的要素。
[0031] 所有参考的专利和申请都W其整体通过引用并入本文。当并入的参考文献中的术 语的定义或使用与本文提供的该术语的定义不一致或相反时，本文提供的该术语的定义适 用且参考文献中的该术语的定义不适用。
[0032]食品和营养委员会（FNB)先前发布了"DRI=DietaryReferenceIntakesfor VitaminC,VitaminE,Selenium,andCarotenoids" (Washington,D.C.!National AcademyofSciences. 2000)的版本，其中详细概述了维生素E的发生、足够摄入和生物活 性。强调的是，存在植物材料中发现的两组具有维生素E生物活性的化合物，即，生育酪和 生育=締酪。生育酪的特征在于具有长的饱和的（植基）侧链的取代的径基化的环系统 (色原烧醇环）。生育=締酪与生育酪的不同仅在于它们具有不饱和侧链。天然存在的生 育酪包括a-、0-、丫-和5-生育酪。运些各种形式在人中是不可互相转化的，因此不具 有相同的代谢行为。为了建立对于维生素E的人要求的目的，FNB将a-生育酪的维生素 E活性限制为得自a-生育酪的天然存在的形式（RRR-)和其他立种合成的2R立体异构体 形式巧SR-、RRS-和RSS-)的维生素E活性。维生素E的其他天然存在的形式（0 -、丫 -、 5 -生育酪和生育=締酪）无助于满足维生素E要求，因为，尽管被吸收，但没有被人转化为 a-生育酪，且在肝脏中被a-生育酪转移蛋白较差识别。
[0033] 基于对FNB的数据的综述，a-生育酪的2R-立体异构形式巧SR-、RRS-和RSS-) 用于估计维生素E要求。因此，下面列出的估计的平均要求（EARS)、推荐的膳食量（RDAs) 和适宜摄入量（AIs)仅适用于从食物、强化食物和多种维生素摄入a-生育酪的2R-立体 异构形式。上限扣Ls)适用于补充a-生育酪的任何形式。FNB没有发现反映婴儿中对膳 食摄入的反应的维生素E状态的功能标准。因此，维生素E的推荐摄入基于AIs,其反映主 要用人乳喂养的婴儿的计算的平均维生素E摄入。FNB判断化