专利名称：螺环衍生物和以其作为有效成分的粘附分子抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及粘附分子抑制药，特别是作为VLA-4抑制剂有用的新型螺环衍生物或其可药用盐；以其作为有效成分的粘附分子抑制药，特别是VLA-4抑制剂；以及含有其作为有效成分的炎症性疾病治疗药。
纤连蛋白上与VLA-4结合的部位是称为CS-1的纤连蛋白片断。有报道指出，在该片断中，结合时所必需的氨基酸最小单位是亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸3个氨基酸的残基。
已经报道了以亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸3个氨基酸的残基为基础的链状或环状肽性VLA-4粘附抑制化合物(WO95/15973)。
另一方面，已知与VLA-4相互作用的另一种粘附分子VCAM-1主要在血管内皮细胞上通过IL-1、TNF-α、IL-4等细胞因子刺激增加其表达量，与淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、嗜酸细胞等细胞上存在的VLA-4相互作用。VLA-4和VCAM-1参与白细胞由血管向炎症部位浸润的过程，从这种观点来看，炎症反应中VLA-4和VCAM-1的相互作用非常重要。
VCAM-1属于粘附分子中免疫球蛋白超家族，已知7-Ig-like-domain VCAM-1和6-Ig-like-domain VCAM-1。VCAM-1上与VLA-4结合的部位存在于区域1和区域4。特别是这些区域中，VCAM-1的突变结果表明CD环上的氨基酸序列即谷氨酸-异亮氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸对于与VLA-4的结合很重要(例如J.CellBiol.，124,601(1994))。另外，J.H.WANG等报道了以谷氨酸-异亮氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸为基本肽并且具有VLA-4粘附抑制活性的环状肽Cys*GlnIleAspSerProCys*(Cys*Cys*表示二硫键)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，5714(1995))。也报道了多种显示VLA-4抑制活性的低分子化合物(例如，US577053、US5821231、WO99/6436)。
使用抗VLA-4抗体的动物模型，即接触性过敏、迟发性过敏模型(小鼠、大鼠)、试验性自身免疫性脑脊髓炎模型(小鼠、大鼠)、肾病性肾炎(大鼠)、被动皮肤过敏模型(豚鼠)、免疫复合物诱发肺伤害模型(大鼠)、自然发病大肠炎模型(猴)、哮喘模型(羊)、佐剂关节炎模型等的结果表明，VLA-4在炎症反应中发挥重要的作用。
本发明的目的在于发现抑制由粘附分子，特别是粘附分子VLA-4介导的细胞浸润的物质，使单核细胞、淋巴细胞、嗜酸细胞等白细胞浸润引起的炎症性疾病的预防和治疗成为可能。
本发明人进行了悉心研究，结果发现特定的螺环衍生物或其可药用盐具有抑制由粘附分子，特别是粘附分子VLA-4介导的细胞粘附的活性，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供式I表示的螺环衍生物或其可药用盐； 〔式中，l和m分别独立地表示0～2的整数，n表示1～3的整数，A表示氧原子、碳原子或氮原子(其中，A为氧原子时，R3不存在)，B表示碳原子或氮原子，C’、D均表示氢原子，或者C’和D连成一体表示羰基，X1和Y1独立地表示氢、卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基，R1和R2分别独立地表示氢或碳原子数1～6的直链烷基，R3和R4独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，F表示-CH2-、-C(O)-，A为氮原子时，R3、A和R4连成一体表示下述基团(i)式II (式中，p表示0～4的整数，E表示碳原子或氮原子，R6和R7独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苯甲基、吲哚基或N-苯基酰胺基、或者式III表示的基团， (式中，R8表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基))(ii)式IV (式中，R9表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷基酰基、碳原子数3～8的支链烷基酰基、碳原子数5～7的环烷基酰基、碳原子数1～6的直链烷基磺酰基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯甲酰基、苯基磺酰基或苯甲基)(iii)式V (式中，R10表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基)A为碳原子时，R3、A和R4连成一体，表示金刚烷基、式VI或者式VII， (式中，X2、Y2分别与X1、Y1的定义相同。) (式中，R11与R9的定义相同。)
R5表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、烯丙基、高烯丙基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯甲基、苯乙基、苯乙烯基或萘甲基。〕另外，本发明还提供含有上述本发明的螺环衍生物或其可药用盐作为有效成分的粘附分子抑制剂。而且，本发明还提供上述本发明的螺环衍生物或其可药用盐的医药用途，特别是炎症性疾病治疗剂。而且，本发明还提供粘附分子的抑制方法，包括将上述本发明的螺环衍生物或其可药用盐的有效量给予患者。而且，本发明还提供上述本发明的螺环衍生物或其可药用盐在制备药物中的用途。而且，本发明还提供上述本发明的螺环衍生物或其可药用盐在制备粘附分子抑制剂中的用途。
按照本发明，提供一种抑制由粘附分子，特别是粘附分子VLA-4介导的细胞浸润的新型物质，从而使单核细胞、淋巴细胞、嗜酸细胞等白细胞浸润引起的炎症性疾病的预防和治疗成为可能。发明的最佳实施方式如上所述，本发明的螺环衍生物由上述式I表示。式I中，l表示0～2的整数，m表示0～2的整数，n表示1～3的整数，A表示氧原子、碳原子或氮原子(其中，A为氧原子时，R3不存在)，B表示碳原子或氮原子，C’、D均为氢原子，或者C’和D连成一体表示羰基，X1和Y1独立地表示氢、卤素、甲基、乙基、正丙基、异丙基等碳原子数1～8的烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基，R1和R2表示氢、或者甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基这些碳原子数1～6的直链烷基，R3和R4独立地表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基这些碳原子数1～6的直链烷基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基、或者苯基、2-氰基苯基、2-羟基苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-四唑基苯基、2，6-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二硝基苯基、2，6-二甲基苯基、苯甲基、2-氰基苯甲基、2-羟基苯甲基、2-氯苯甲基、2-硝基苯甲基、2-氨基苯甲基、2-溴苯甲基、2-氟苯甲基、2-四唑基苯甲基、2，6-二羟基苯甲基、2，6-二甲氧基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、2，6-二硝基苯甲基、2，6-二甲基苯甲基等被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，F表示-CH2-、-C(O)-，A为氮原子时，R3、A和R4连成一体表示下述基团(i)式II (式中，p表示0～4的整数，E表示碳原子或氮原子，R6和R7独立地表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基这些碳原子数1～6的直链烷基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基、乙酰基、乙氧基、正丙氧基等碳原子数1～6的直链烷酰基、异丙氧基、异丁氧基、异戊氧基、异己氧基等碳原子数3～8的支链烷酰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、苯基、2-氰基苯基、2-羟基苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-四唑基苯基、2，6-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二硝基苯基、2，6-二甲基苯基、苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、2-羟基苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-氨基苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-四唑基苯甲酰基、2，6-二羟基苯甲酰基、2，6-二甲氧基苯甲酰基、2，6-二氯苯甲酰基、2，6-二硝基苯甲酰基、2，6-二甲基苯甲酰基、苯甲基、2-氰基苯甲基、2-羟基苯甲基、2-氯苯甲基、2-硝基苯甲基、2-氨基苯甲基、2-溴苯甲基、2-氟苯甲基、2-四唑基苯甲基、2，6-二羟基苯甲基、2，6-二甲氧基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、2，6-二硝基苯甲基、2，6-二甲基苯甲基、苯基磺酰基、2-氰基苯基磺酰基、2-羟基苯基磺酰基、2-氯苯基磺酰基、2-硝基苯基磺酰基、2-氨基苯基磺酰基、2-溴苯基磺酰基、2-氟苯基磺酰基、2-四唑基苯基磺酰基、2，6-二羟基苯基磺酰基、2，6-二甲氧基苯基磺酰基、2，6-二氯苯基磺酰基、2，6-二硝基苯基磺酰基、2，6-二甲基苯基磺酰基、N-苯基甲酰胺基、N-(2-氰基苯基)甲酰胺基、N-(2-氰基苯基)甲酰胺基、N-(2-羟基苯基)甲酰胺基、N-(2-氯苯基)甲酰胺基、N-(2-硝基苯基)甲酰胺基、N-(2-氨基苯基)甲酰胺基、N-(2-溴苯基)甲酰胺基、N-(2-氟苯基)甲酰胺基、N-(2-四唑基苯基)甲酰胺基、N-(2，6-二羟基苯基)甲酰胺基、N-(2，6-二甲氧基苯基)甲酰胺基、N-(2，6-二氯苯基)甲酰胺基、N-(2，6-二硝基苯基)甲酰胺基、N-(2，6-二甲基苯基)甲酰胺基等被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苯甲基、吲哚基或N-苯基酰胺基、或者式III表示的基团， (式中，R8表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基这些碳原子数1～6的直链烷基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基、苯基、2-氰基苯基、2-羟基苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-四唑基苯基、2，6-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二硝基苯基、2，6-二甲基苯基、苯甲基、2-氰基苯甲基、2-羟基苯甲基、2-氯苯甲基、2-硝基苯甲基、2-氨基苯甲基、2-溴苯甲基、2-氟苯甲基、2-四唑基苯甲基、2，6-二羟基苯甲基、2，6-二甲氧基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、2，6-二硝基苯甲基、2，6-二甲基苯甲基等被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基))(ii)式IV (式中，R9表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基这些碳原子数1～6的直链烷基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、戊酰基、己酰基这些碳原子数1～6的直链烷酰基、异丙酰基、异丁酰基、新戊酰基、异戊酰基、异己酰基、异庚酰基等碳原子数3～8的支链烷酰基、环戊基羰基、环己基羰基等碳原子数5～7的环烷基酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、正丁磺酰基、正戊磺酰基、正己磺酰基这些碳原子数1～6的直链烷基磺酰基、异丙磺酰基、异丁磺酰基、叔丁磺酰基、异戊磺酰基、异己磺酰基、异庚磺酰基等碳原子数3～8的支链烷基磺酰基、苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、2-羟基苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、2-硝基苯甲酰基、2-氨基苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、2-四唑基苯甲酰基、2，6-二羟基苯甲酰基、2，6-二甲氧基苯甲酰基、2，6-二氯苯甲酰基、2，6-二硝基苯甲酰基、2，6-二甲基苯甲酰基、苯基磺酰基、2-氰基苯基磺酰基、2-羟基苯基磺酰基、2-氯苯基磺酰基、2-硝基苯基磺酰基、2-氨基苯基磺酰基、2-溴苯基磺酰基、2-氟苯基磺酰基、2-四唑基苯基磺酰基、2，6-二羟基苯基磺酰基、2，6-二甲氧基苯基磺酰基、2，6-二氯苯基磺酰基、2，6-二硝基苯基磺酰基、2，6-二甲基苯基磺酰基、苯甲基、2-氰基苯甲基、2-羟基苯甲基、2-氯苯甲基、2-硝基苯甲基、2-氨基苯甲基、2-溴苯甲基、2-氟苯甲基、2-四唑基苯甲基、2，6-二羟基苯甲基、2，6-二甲氧基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、2，6-二硝基苯甲基、2，6-二甲基苯甲基等被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯甲酰基、苯基磺酰基或苯甲基)(iii)式V (式中，R10表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基或正己基这些碳原子数1～6的直链烷基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等碳原子数6～10的烷基环烷基、苯基、2-氰基苯基、2-羟基苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-四唑基苯基、2，6-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二硝基苯基、2，6-二甲基苯基、苯甲基、2-氰基苯甲基、2-羟基苯甲基、2-氯苯甲基、2-硝基苯甲基、2-氨基苯甲基、2-溴苯甲基、2-氟苯甲基、2-四唑基苯甲基、2，6-二羟基苯甲基、2，6-二甲氧基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、2，6-二硝基苯甲基、2，6-二甲基苯甲基等被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基)A为碳原子时，R3、A和R4连成一体，表示金刚烷基、式VI或者式VII， (式中，X2、Y2分别与X1、Y1的定义相同。) (式中，R11与R9的定义相同。)R5表示氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基这些碳原子数1～6的直链烷基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、3，5-二甲基己基、3，6-二甲基己基、4，5-二甲基己基等碳原子数3～8的支链烷基、烯丙基、高烯丙基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基等碳原子数6～10的烷基环烷基、苯基、2-氰基苯基、2-羟基苯基、2-氯苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-溴苯基、2-氟苯基、2-四唑基苯基、2，6-二羟基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二硝基苯基、2，6-二甲基苯基、苯甲基、2-氰基苯甲基、2-羟基苯甲基、2-氯苯甲基、2-硝基苯甲基、2-氨基苯甲基、2-溴苯甲基、2-氟苯甲基、2-四唑基苯甲基、2，6-二羟基苯甲基、2，6-二甲氧基苯甲基、2，6-二氯苯甲基、2，6-二硝基苯甲基、2，6-二甲基苯甲基、苯乙基、2-氰基苯乙基、2-羟基苯乙基、2-氯苯乙基、2-硝基苯乙基、2-氨基苯乙基、2-溴苯乙基、2-氟苯乙基、2-四唑基苯乙基、2，6-二羟基苯乙基、2，6-二甲氧基苯乙基、2，6-二氯苯乙基、2，6-二硝基苯乙基、2，6-二甲基苯乙基、苯乙烯基、2-氰基苯乙烯基、2-羟基苯乙烯基、2-氯苯乙烯基、2-硝基苯乙烯基、2-氨基苯乙烯基、2-溴苯乙烯基、2-氟苯乙烯基、2-四唑基苯乙烯基、2，6-二羟基苯乙烯基、2，6-二甲氧基苯乙烯基、2，6-二氯苯乙烯基、2，6-二硝基苯乙烯基、2，6-二甲基苯乙烯基萘基、2-氰基萘基、2-羟基萘基、2-氯萘基、2-硝基萘基、2-氨基萘基、2-溴萘基、2-氟萘基、2-四唑基萘基、2，8-二羟基萘基、2，8-二甲氧基萘基、2，8-二氯萘基、2，8-二硝基萘基、2，8-二甲基萘基等被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯甲基、苯乙基、苯乙烯基或萘基。
另外，上述式I表示的化合物中，优选F为-C(O)-，A和B分别独立地表示碳原子或氮原子，C’、D均为氢原子，或者C’和D连成一体表示羰基，X和Y独立地表示氢、卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基，R1和R2分别独立地表示氢或碳原子数1～6的直链烷基，R3和R4独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，
A为氮原子时，R3、A和R4连成一体表示下述基团(i)上述式II(式中，p表示0～4的整数，E表示碳原子或氮原子，R6和R7独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苯甲基、吲哚基或N-苯基酰胺基、或者上述式III(式中，R8表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基))(ii)上述式IV(式中，R9表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯甲酰基、苯基磺酰基或苯甲基)(iii)上述式V(式中，R10表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基)A为碳原子时，R3、A和R4连成一体，表示金刚烷基、或上述式VI(式中，X2、Y2与上述定义相同)，R5表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、烯丙基、高烯丙基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯甲基、苯乙基、苯乙烯基或萘甲基的化合物。
作为本发明的化合物的具体实例，可以例举3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)-2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)丙酸、3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)-2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)丙酸、3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)-2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)丙酸、3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)-2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)丙酸、3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)-2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)丙酸、3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)-2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-乙基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-乙基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-乙基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-乙基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-乙基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-乙基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-丙基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-丙基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-丙基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-丙基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-丙基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-丙基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(甲基乙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(甲基乙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(甲基乙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(甲基乙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(甲基乙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(甲基乙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氟苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2-溴-6-甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2-甲基-5-硝基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲氧基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-((2，6-二甲基苯基)甲基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲基苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-((2，6-二甲基苯基)甲基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氯苯基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-((2，6-二甲基苯基)甲基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2，3-二((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2，3-二((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2，3-二((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2，3-二((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-丙基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2，3-二((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2，3-二((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基乙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)-2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)-2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基乙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)-2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)-2-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(2-甲基丙酰基氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(2-甲基丙酰基氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(2-甲基丙酰基氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(2-甲基丙酰基氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-乙基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(2-甲基丙酰基氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-丙基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(2-甲基丙酰基氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(乙酰基氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(乙酰基氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(乙酰基氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-乙基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(乙酰基氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-丙基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(乙酰基氨基)-4-苯基哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-苯基-4-(丙酰基氨基)哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-苯基-4-(丙酰基氨基)哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-苯基-4-(丙酰基氨基)哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-乙基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-苯基-4-(丙酰基氨基)哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-丙基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-苯基-4-(丙酰基氨基)哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(2-氧代(3-氢化苯并咪唑基))哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(2-氧代(3-氢化苯并咪唑基))哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(2-氧代(3-氢化苯并咪唑基))哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-丙基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(2-氧代(3-氢化苯并咪唑基))哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(2-氧代(3-氢化苯并咪唑基))哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-乙基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((4-(2-氧代(3-氢化苯并咪唑基))哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-(金刚烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-(金刚烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-(金刚烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-丙基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-(金刚烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-甲基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-(金刚烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-乙基-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-(金刚烷-2-基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氯苯基)氨基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲基苯基)氨基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氯苯基)氨基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲基苯基)氨基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二氯苯基)氨基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲基苯基)氨基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸、2-((2，6-二甲氧基苯基)氨基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸等。
以下说明式I表示的化合物(以下有时将“式I表示的化合物”简单表示为“式I”)的制备方法，但是各化合物的制备方法并不限于这些方法。另外，对于各种制备方法，反应条件可以由以下记载的条件中适当选择。
式I表示的化合物中，l＝1，m＝1，n＝1，A表示碳原子，B表示氮原子，C’和D连成一体表示羰基，F表示-C(O)-，R1、R2表示氢原子，R3、A和R4连成一体表示式VI所示基团的式VIII；R3、A和R4连成一体表示式VII所示基团的式IX；或者A表示氧原子的式X可以通过将式XI、XII、XIII在甲醇等醇性溶剂中，用氢氧化钠水溶液、氢氧化钡水溶液等碱水解制备。 (式中，X1、X2、Y1、Y2、R4、R5、R11与上述定义相同。) (式中，X1、X2、Y1、Y2、R4、R5、R11与上述定义相同。)利用氢氧化钠水溶液、氢氧化钡水溶液等碱的水解没有特别的限定，通常可以通过在0℃～室温的温度下反应1小时～24小时进行，其添加量没有特别的限定，通常相对于式XI、XII、XIII为1当量～4当量左右。
式XI、XII、XIII可以由式XIV、XV、XVI与式XVII制备。 (式中，X2、Y2、R4、R11与上述定义相同，Z1表示氯、溴或羟基。) (式中，X1、Y1、R5与上述定义相同。)式XIV中Z1为氯、溴的场合，或者式XVI的场合，可以通过使式XIV或式XVI以及式XVII在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、1，4-二氧六环等溶剂中，在三乙胺或二异丙基胺等叔胺存在下反应进行制备。式XIV、XVI和式XVII的反应没有特别的限定，通常可以通过在0℃～室温左右的温度下反应1小时～24小时左右制备。式XIV、XVI和式XVII的混合比例(摩尔比，以下只要没有特别的说明均指摩尔比)没有特别的限定，通常为1∶1～2∶1左右，另外叔胺的添加量没有特别的限定，相对于式XIV、XVI通常为1当量～4当量左右。
式XIV中Z1为羟基的场合，或者式XV的场合，在四氢呋喃、二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷等溶剂中，在三乙胺、二异丙基胺、N-甲基吗啉等叔胺存在下，通常使用二环己基碳二亚胺(DCC)、苯并三唑-1-基氧三(二环戊基氨基)鏻六氟磷化物盐(リン化物盐)(PyBOP)、苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)鏻六氟磷化物盐(BOP)、二苯基磷酰基偶氮化物(DPPA)、1-乙基-3-〔3-(二甲基氨基)丙基〕碳二亚胺(WSC)等缩合剂。这些缩合剂的添加量没有特别的限定，通常相对于式XIV、XV为1当量～3当量左右。另外，添加1-羟基苯并三唑(HOBT)等添加剂有利于反应的进行。
式XI、XII、XIII也可以通过将式XVIII在二氯甲烷或氯仿等溶剂中，在三乙胺或二异丙基胺等叔胺存在下，通常用0.5当量～2当量的双光气、三光气、1，1-羰基二咪唑等处理后，使之与式XX、XXI、XXII反应进行制备。式XVIII与式XX、XXI、XXII的混合比例没有特别的限定，通常为1∶1～2∶1左右，通常可以在0℃～室温左右的温度下反应1小时～24小时进行。叔胺的添加量没有特别的限定，通常相对于双光气、三光气、1，1-羰基二咪唑为1当量～4当量左右。另外，也可以通过在二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲氧基乙烷等溶剂中，在0℃～室温左右的温度下使式XX、XXI、XXII和式XIX反应1小时～24小时左右实现。式XX、XXI、XXII和式XIX的混合比例没有特别的限定，通常为1∶1～1∶3左右。 (式中，X1、Y1、R5与上述定义相同。) 作为其它方法，有下述方法在乙腈、二氯甲烷、二甲氧基乙烷等溶剂中，在碳酸氢钠或三苯甲基胺等碱存在下，使式XX、XXI、XXII和氯甲酸对硝基苯酯或氯甲酸苯酯反应后(步骤1)，在乙腈、二氯甲烷、二甲氧基乙烷等溶剂中，在三乙胺或二异丙基胺等叔胺存在下，与式XVIII反应(步骤2)。在该方法中，用于反应的碳酸氢钠或三苯甲基胺等碱没有特别的限定，通常相对于氯甲酸对硝基苯酯或氯甲酸苯酯为1当量～4当量左右。叔胺的添加量没有特别的限定，通常相对于式XVIII为1当量～4当量左右。
步骤1中式XX、XXI、XXII和氯甲酸对硝基苯酯或氯甲酸苯酯的反应温度没有特别的限定，通常为0℃～室温左右，关于步骤2的反应温度，在氯甲酸对硝基苯酯的场合，通常为0℃～50℃左右，在氯甲酸苯酯的场合，为室温～加热回流温度左右。
式XVII可以按照下述步骤进行制备(另外，本说明书中，在化学式中将“步骤”记作“step”)。 (式中，X1、Y1、R5与上述定义相同。)步骤1可以与式XVIII、XIX和式XX、XXI、XXII的反应同样实施。
步骤2是除去氮上的叔丁氧基羰基(简记为Boc)的步骤。通常可以通过在作为反应溶剂的氯仿或二氯甲烷等卤素系溶剂中，使用三氟乙酸、盐酸、氢溴酸等实现。另外，单独使用三氟乙酸也可以实施。反应温度没有特别的限定，通常选择0℃～室温。反应时间根据反应温度等适当选择，通常为1～24小时左右。
式XX可以通过以市售的天冬氨酸XXV作为原料按照下述步骤进行制备。 (式中，X2、Y2与上述定义相同。)步骤1可以使用式XXV和式XIV，与式XIV和XVII的反应同样实施。另外，式XIV的Z1为氯或溴基的场合，作为碱也可以使用氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液等。
步骤2可以通过在氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等碱性溶剂中，使式XXVI和溴反应实施，反应时间没有特别的限定，通常反应1小时～8小时左右。反应温度没有特别的限定，通常为室温～100℃左右，溴的添加量相对于式XXVI通常采用过剩量。另外，也可以按照J.Org.Chem.，62，6918(1997)、J.Org.Chem.，49，4272(1984)记载的方法实施。
步骤3可以通过在甲醇等溶剂中，在0℃～室温左右的温度下，使用亚硫酰氯实施。反应时间没有特别的限定，通常为1小时～8小时左右。式XXVII与亚硫酰氯的混合比没有特别的限定，通常为1∶1～1∶10左右。另外，也可以通过在甲醇等溶剂中，在0℃～室温左右的温度下，用重氮甲烷或三甲基甲硅烷基重氮甲烷处理实施，重氮甲烷和三甲基甲硅烷基重氮甲烷的用量没有特别的限定，通常为过剩量。
步骤4可以通过在氯仿、二氯甲烷等溶剂中，在0℃～室温左右的温度下，使用相对于式XXVIII过剩量的氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸钾水溶液实施。
式XXIII可以使用市售的式XXIX按照下述步骤进行制备。 步骤1可以与式XX的制备步骤中的step2同样实施。
步骤2可以与式XX的制备步骤中的step3同样实施。
步骤3可以与式XX的制备步骤中的step4同样实施。
式I表示的化合物中，l＝0，m＝1，n＝1，R1、R2均表示氢原子，A、B均表示氮原子，C’和D连成一体表示羰基，F表示-C(O)-，R3、A和R4连成一体表示式II、IV、V所示基团的式XXXII、XXXIII、XXXIV可以通过将式XXXV、XXXVI、XXXVII在甲醇等醇性溶剂中，用氢氧化钠水溶液、氢氧化钡水溶液等碱水解进行制备。 (式中，X1、Y1、R5、R6、R7、R9、R10与上述定义相同。) (式中，X1、Y1、R5、R6、R7、R9、R10与上述定义相同。)利用氢氧化钠水溶液、氢氧化钡水溶液等碱的水解没有特别的限定，通常可以通过在0℃～室温左右的温度下反应1小时～24小时左右进行，其添加量没有特别的限定，通常相对于式XXXV、XXXVI、XXXVII为1当量～4当量左右。
式XXXV、XXXVI、XXXII可以通过使用式XXXVIII、XXXIX、XXXX和式XVII按照与式XVII制备步骤中的步骤1同样的方法进行制备。 (式中，R6、R7、R9、R10与上述定义相同。)另外，式XXXV、XXXI、XXXVII可以通过使式XXXXI、XXXXII、XXXXIII和式XVIII或者式XIX反应进行制备。制备方法可以与式XVII制备步骤中的步骤1同样实施。 (式中，R6、R7、R9、R10与上述定义相同。)式I表示的化合物中，l＝0，m＝1，n＝1，A表示碳原子，B表示氮原子，C’和D连成一体表示羰基，F表示-CH2-，R1、R2表示氢原子，R3、A和R4连成一体表示式VI所示基团的式XXXXIV可以通过在四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈等溶剂中，在三乙胺或二异丙基胺等叔胺存在下，使式XVII和XXXXV反应，虽然没有特别的限定，但是通常在室温～加热回流温度下反应1小时～24小时左右，之后在与由式XI制备式VIII的条件同样的条件下水解进行制备。式XVII和式XXXXV的混合比例为1∶1～1∶2左右。叔胺的添加量没有特别的限定，通常相对于式XXXXV为1～4当量左右。 (式中，X1、X2、Y1、Y2与上述定义相同。) (式中，X2、Y2与上述定义相同，Z2表示卤素等离去基团。)本发明中使用的新型螺环衍生物具有1个或1个以上手性碳时，可以存在消旋体、非对映异构体以及各种光学异构体，本发明可以使用所有这些物质。
按照上述各种制备方法得到的反应产物可以作为游离化合物、其盐或者水合物等各种溶剂合物进行分离、精制。盐可以通过常规的造盐处理进行制备。
分离、精制可以根据需要采用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种柱色谱等常规的化学操作。
各种异构体可以利用异构体之间的物理化学差异按照常规方法分离。光学异构体可以通过一般的光学分割法，例如分别结晶法或者色谱法等进行分离。另外，光学异构体也能够以适当的光学活性化合物作为原料进行制备。
作为式I表示的化合物的可药用盐，可以例举铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)等无机碱盐，或者二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二异丙醇胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等有机碱盐，赖氨酸、精氨酸碱加成盐等。
而且，本发明也包括本发明化合物(I)及其盐的各种水合物或溶剂合物以及多晶型的物质。
作为考察本发明化合物对VLA-4的粘附抑制活性的方法，可以采用Ramos细胞或Jurkat细胞等VLA-4表达细胞以及固定在免疫板上的纤连蛋白或含有纤连蛋白片断，例如CS-1序列(Gly Pro Glu IleLeu Asp Val Pro Ser Thr)的肽(以下称为CS-1肽)的粘附测定系统。而且，作为其它方法，可以采用VLA-4蛋白质以及固定在免疫板上的纤连蛋白或纤连蛋白片断，例如CS-1肽的结合测定系统。本发明中，VLA-4与免疫球蛋白形成的嵌合蛋白(VLA-4-IgG嵌合蛋白)以及CS-1肽的结合测定系统(特愿平9-234544)适于评价化合物的抑制活性，但是并不限于此。这种VLA-4-IgG嵌合蛋白是指VLA-4的α4和免疫球蛋白形成的嵌合蛋白(以下称为VLAα4·IgG嵌合蛋白)以及VLA-4的β1和免疫球蛋白形成的嵌合蛋白(以下称为VLAβ1·IgG嵌合蛋白)聚集而成的异源二聚体复合物。另外，作为免疫球蛋白，可以利用IgG、IgM等重链或轻链，但是在本发明中使用IgG1重链。评价化合物的抑制效果时，最好将VLA-4-IgG嵌合蛋白与被测化合物预先混合使用。
本发明的化合物具有VLA-4粘附抑制作用，抑制白细胞向炎症部位蓄积，因此可以作为慢性炎症性疾病的治疗药使用。所述慢性炎症性疾病是指例如支气管哮喘、特应性皮肤病、变应性鼻炎等变应性炎症性疾病，肝炎、肾炎、慢性关节风湿、多发性硬化等自身免疫疾病，脏器移植后的排斥反应，I型糖尿病，克罗恩氏病，溃疡性大肠炎等。此外，也可以作为预防手术后再狭窄、动脉硬化等的治疗药使用。
本发明的化合物用作上述疾病的治疗药时，式I表示的化合物及其碱加成盐可以直接作为粉末剂，或者作为适当剂型的药物组合物经过口服或非口服给予哺乳动物(例如透皮给药、静脉给药、直肠给药、吸入给药等)。
作为给药的剂型，具体可以例举片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、注射剂、乳剂、悬浊剂、栓剂等。所述剂型可以按照本身公知的方法制备，含有制剂领域中通常使用的各种载体。例如固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂；液体制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、无痛化剂等。另外，根据需要也可以使用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂等添加剂。
作为赋形剂，例如乳糖、D-甘露糖、淀粉、蔗糖、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等。作为润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶态二氧化硅等。作为粘合剂，例如结晶纤维素、白糖、D-甘露醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。作为崩解剂，例如淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲醚纤维素钠、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。作为溶剂，例如注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。作为助溶剂，例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、枸橼酸钠等。作为悬浮剂，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂、或聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子等。作为等渗剂，例如葡萄糖、氯化钠、D-山梨醇、D-甘露醇等。作为缓冲剂，例如磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、枸橼酸盐等的缓冲液等。作为无痛化剂，例如苯甲醇等。作为防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢醋酸、山梨酸等。作为抗氧化剂，例如亚硫酸盐、抗坏血酸等。
式I表示的化合物或其可药用盐的有效给药量和给药次数根据给药方式、患者的年龄、体重、所要治疗的症状的性质或严重程度而不同，通常成人每天1～1000mg，优选1～300mg，1次或分数次给药。
另外，上述各种剂型只要不会由于与式I表示的化合物或其盐配合产生不良的相互作用，也可以含有用于其它治疗的有效成分。例如甾类药物、非甾体抗炎剂、脂氧合酶抑制剂、白三烯拮抗剂、支气管扩张剂、血栓烷合成抑制剂、血栓烷拮抗剂、组胺拮抗剂、组胺游离抑制剂、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、5-羟色胺拮抗剂、腺苷受体拮抗剂、肾上腺素β受体激动剂、免疫抑制剂、免疫调节剂等。
以下结合实施例具体说明本发明的效果。但是本发明并不受下述在氩气环境中，将3-氨基-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸甲酯672mg溶解于乙腈15ml和二氯甲烷15ml中，在冰冷条件下，加入饱和碳酸氢钠414mg、氯甲酸对硝基苯酯746mg，在室温下搅拌2.5小时。在反应混合物中加入2，4，8-三氮杂-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸烷-1-酮1.385g和三乙胺2.1ml，在室温下搅拌24小时。将反应混合浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用0.1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。用柱色谱(二氯甲烷/甲醇＝80∶1)精制残渣，得到2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯1.275g(收率73％)。LR-MS(m/z)565(M+)NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.43(9H，s)，1.62-1.75(2H，m)，2.47-2.62(2H，m)，3.53-3.80(3H，m)，3.74(3H，s)，3.81-3.98(2H，m)，4.32-4.42(1H，m)，4.55(2H，s)，4.60(2H，s)，5.42(1H，brs)，5.93(1H，brs)，6.63-6.71(2H，m)，6.78-6.84(1H，m)，7.20-7.40(7H，m)
将2-((4-(2-氧代(3-氢化苯并咪唑基))哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯5 3.2mg溶解于甲醇1ml中，加入1N氢氧化钠水溶液1ml，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，浓缩。将残渣用氯仿/正己烷再沉淀，得到36.6mg的2-((4-(2-氧代(3-氢化苯并咪唑基))哌啶基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-2-(2-甲基丙基)-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸(收率7 0％)。LR-MS(m/z)659(M+-H)IR(KBr)3372，2959，2871，1696，1634，1536，1483，1376，1266，1197，1163，1090，1011，968，752cm-1NMR(300MHz，CD3OD，δppm)0.95(6H，d，J＝6.6)，1.59-1.69(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.99-2.17(1H，m)，2.22-2.40(2H，m)，2.50-2.63(2H，m)，2.90-3.03(2H，m)，3.24(2H，d，J＝7.7)，3.58-3.70(4H，m)，3.90-4.02(2H，m)，4.18-4.31(2H，m)，4.32-4.39(1H，m)，4.40-4.53(1H，m)，4.76(2H，s)，6.80-6.87(3H，m)，6.92-7.10(4H，m)，7.24-7.33(2H，m)[α]20D-10.0°(c＝0.10，MeOH)HR-MSC34H45N8O6计算值661.3462测定值661.3450
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基-2-苯甲基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯100mg溶解于二氯甲烷2ml中，加入三氟醋酸1ml，在室温下搅拌2小时。浓缩反应溶液后，将残渣溶解于二氯甲烷4ml中，加入三乙胺150μl、2，6-二氯苯异氰酸酯43mg，在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到2-((2，6-二氯苯基)氨基)羰基氨基)-3-((2，4，8-三氮杂-1-氧代-4-苯基螺〔4.5〕癸-8-基)羰基氨基)丙酸甲酯90.7mg(收率77％)。LR-MS(m/z)562(M+)IR(KBr)3371，2925，2852，1708，1624，1539，1457，1438，1372，1254，1078，782，750cm-1NMR(300MHz，CDCl3，δppm)1.68-1.81(2H.m)，2.43-2.57(2H，m)，3.58-3.87(6H，m)，3.75(3H，s)，4.52-4.60(1H，m)，4.75(2H，s)，5.26(1H，brs)，6.13(1H，brs)，6.25(1H，brs)，6.33(1H，brs)，6.72-6.78(2H，m)，6.85-6.90(1H.m)，7.10-7.20(2H，m)，7.21-7.39(3H，m)[α]20D-5.5°(c＝0.10，CHCl3)
接着，用PBS(-)将孔内洗涤2次后，按300μl/孔加入80℃下加热处理10分钟后的含有1％BSA的PBS溶液，在4℃下静置3小时，然后抽滤除去孔内的溶液。
使各化合物与VLA-4-IgG嵌合蛋白(100μl)在室温下预先反应20分钟后，在孔内与CS-1肽在30℃下反应3小时。然后，抽滤除去非结合VLA-4-IgG嵌合蛋白，再用含有0.1％BSA的TBS缓冲液(150mM NaCl、25mM Tris-HCl、1mM MnCl2、pH7.4)洗涤2次除去。向结合VLA-4-IgG嵌合蛋白中加入生物素标识抗人IgG抗体(Vector)作为1次抗体，接着加入抗生物素蛋白标识山萮菜(クサビ)过氧化物酶(Sigma)作为2次抗体，使之反应。加入邻苯二胺作为基质，使之显色，在490nm处测定吸光度。由该吸光度求出被测化合物的结合抑制活性。代表性化合物的抑制活性如表1所示。
表1
工业实用性本发明的新型螺环衍生物具有抑制由粘附分子，特别是粘附分子VLA-4介导的细胞粘附的活性。本发明的螺环衍生物抑制由粘附分子介导的细胞粘附的效果优良，因此作为各种炎症性疾病的治疗药有用。
权利要求
1.式I表示的螺环衍生物或其可药用盐， 式中，1和m分别独立地表示0～2的整数，n表示1～3的整数，A表示氧原子、碳原子或氮原子(其中，A为氧原子时，R3不存在)，B表示碳原子或氮原子，C’、D均表示氢原子，或者C’和D连成一体表示羰基，X1和Y1独立地表示氢、卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基，R1和R2分别独立地表示氢或碳原子数1～6的直链烷基，R3和R4独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，F表示-CH2-、-C(O)-，A为氮原子时，R3、A和R4连成一体表示下述基团(i)式II 式中，p表示0～4的整数，E表示碳原子或氮原子，R6和R7独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苯甲基、吲哚基或N-苯基酰胺基、或者式III表示的基团， 式中，R8表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，(ii)式IV 式中，R9表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷基酰基、碳原子数3～8的支链烷基酰基、碳原子数5～7的环烷基酰基、碳原子数1～6的直链烷基磺酰基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯甲酰基、苯基磺酰基或苯甲基，(iii)式V 式中，R10表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，A为碳原子时，R3、A和R4连成一体，表示金刚烷基、式VI或者式VII， 式中，X2、Y2分别与X1、Y1的定义相同， 式中，R11与R9的定义相同，R5表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、烯丙基、高烯丙基、碳原子数6～1 0的烷基环烷基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯甲基、苯乙基、苯乙烯基或萘甲基。
2.如权利要求1所述的螺环衍生物或其可药用盐，上述式I中，F为-C(O)-，A和B分别独立地表示碳原子或氮原子，C’、D均为氢原子，或者C’和D连成一体表示羰基，X和Y独立地表示氢、卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基，R1和R2分别独立地表示氢或碳原子数1～6的直链烷基，R3和R4独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，A为氮原子时，R3、A和R4连成一体表示下述基团(i)上述式II，式中，p表示0～4的整数，E表示碳原子或氮原子，R6和R7独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苯甲基、吲哚基或N-苯基酰胺基、或者上述式III，式中，R8表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，(ii)上述式IV，式中，R9表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、碳原子数5～7的环烷基酰基、碳原子数1～6的直链烷基磺酰基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯甲酰基、苯基磺酰基或苯甲基，(iii)上述式V，式中，R10表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，A为碳原子时，R3、A和R4连成一体，表示金刚烷基或上述式VI(式中，X2、Y2与上述定义相同)，R5表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、烯丙基、高烯丙基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯甲基、苯乙基、苯乙烯基或萘甲基的化合物。
3.如权利要求1或2所述的螺环衍生物或其可药用盐，A为氮原子，R3、A和R4连成一体表示下述基团(i)上述式II，式中，R6和R7独立地表示氢、碳原子数1～3的直链烷基、碳原子数3～6的支链烷基、碳原子数1～3的直链烷酰基、碳原子数3～6的支链烷酰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯甲酰基、苯甲基、吲哚基或N-苯基酰胺基；或者上述式III，式中，R8表示氢、碳原子数1～3的直链烷基、碳原子数3～6的支链烷基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，(ii)上述式IV，式中，R9表示碳原子数1～3的直链烷基、碳原子数3～6的支链烷基、碳原子数1～3的直链烷酰基、碳原子数3～6的支链烷酰基、碳原子数5～7的环烷基酰基、碳原子数1～3的直链烷基磺酰基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯甲酰基或苯甲基，或者(iii)上述式V，式中，R10表示氢、碳原子数1～3的直链烷基、碳原子数3～6的支链烷基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，除上述定义以外，与权利要求1或2相同。
4.如权利要求1或2所述的螺环衍生物或其可药用盐，A为氮原子，R3、A和R4连成一体表示下述基团(i)上述式II，式中，R6和R7独立地表示氢、碳原子数1～3的直链烷酰基、碳原子数3～6的支链烷酰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯甲酰基、苯甲基、吲哚基或N-苯基酰胺基、或者上述式III，式中，R8表示氢、碳原子数1～3的直链烷基、碳原子数3～6的支链烷基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯甲基，(ii)上述式IV，式中，R9表示碳原子数1～3的直链烷酰基、碳原子数3～6的支链烷酰基、碳原子数5～7的环烷基酰基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯甲酰基或苯甲基，或者(iii)上述式V，式中，R10表示氢、碳原子数1～3的直链烷基、碳原子数3～6的支链烷基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素、甲基、甲氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，除上述定义以外，与权利要求1或2相同。
5.一种药物，含有权利要求1～4中任意一项所述的螺环衍生物或其可药用盐作为有效成分。
6.一种粘附分子抑制剂，含有权利要求1～4中任意一项所述的螺环衍生物或其可药用盐作为有效成分。
7.如权利要求6所述的粘附分子抑制剂，上述粘附分子为整合蛋白家族。
8.如权利要求7所述的粘附分子抑制剂，上述整合蛋白家族为VLA-4。
9.如权利要求6至8中任意一项所述的粘附分子抑制剂，对象疾病为炎症性疾病。
10.如权利要求9所述的粘附分子抑制剂，炎症性疾病为变应性疾病。
11.一种粘附分子的抑制方法，包括将权利要求1至4中任意一项所述的螺环衍生物或其可药用盐的有效量给予患者。
12.如权利要求11所述的方法，上述粘附分子为整合蛋白家族。
13.如权利要求12所述的方法，上述整合蛋白家族为VLA-4。
14.如权利要求11至13中任意一项所述的方法，对象疾病为炎症性疾病。
15.如权利要求14所述的方法，炎症性疾病为变应性疾病。
16.权利要求1至4中任意一项所述的螺环衍生物或其可药用盐在制备药物中的用途。
17.权利要求1至4中任意一项所述的螺环衍生物或其可药用盐在制备粘附分子抑制剂中的用途。
18.如权利要求17所述的用途，上述粘附分子为整合蛋白家族。
19.如权利要求18所述的用途，上述整合蛋白家族为VLA-4。
20.如权利要求16至19中任意一项所述的用途，对象疾病为炎症性疾病。
21.如权利要求20所述的用途，炎症性疾病为变应性疾病。
全文摘要
公开了一种新型的螺环衍生物及其医药用途，特别是作为对于炎症性疾病的治疗有用的粘附分子抑制剂的用途。本发明的螺环衍生物具有例如右式(31)所示的化学结构。
文档编号A61P29/00GK1466586SQ01816227
公开日2004年1月7日 申请日期2001年9月25日 优先权日2000年9月25日
发明者高桥俊也, 石垣刚, 舟桥美由纪, 谷口晃司, 金子正之, 戒能美枝, 目黑裕之, 之, 司, 枝, 由纪 申请人:东丽株式会社